李　菁，李榮東，劉　磊

(1 湖南醫(yī)藥學(xué)院，湖南　懷化　418000；2 湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，湖南　長(zhǎng)沙　410208)

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左旋泮托拉唑鈉、鎂的合成*

李菁1，李榮東2，劉磊2

(1 湖南醫(yī)藥學(xué)院，湖南懷化418000；2 湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，湖南長(zhǎng)沙410208)

探討了左旋泮托拉唑鈉、鎂的合成。以麥芽酚(2-甲基-3-羥基-4-吡喃酮)為起始原料，經(jīng)過(guò)甲基化、氨化、氯化、氧化、甲氧基化、重排、水解、氯化反應(yīng)合成得到2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽；以撲熱息痛(對(duì)乙酰氨基酚)為原料經(jīng)過(guò)醚化、硝化、還原、環(huán)合反應(yīng)合成5-二氟甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑；二者縮合制得5-二氟甲氧基-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫}-1H-苯并咪唑；以D-(-)-酒石酸二乙酯為手性試劑，過(guò)氧化異丙苯為氧化劑，不對(duì)稱(chēng)氧化制得S-(-)-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫?；?1H-苯并咪唑；然后與氫氧化鈉、氯化鎂成鹽制得左旋泮托拉唑鈉和左旋泮托拉唑鎂。通過(guò)該法得到了目標(biāo)產(chǎn)物左旋泮托拉唑鈉和左旋泮托拉唑鎂，且該合成方法操作簡(jiǎn)便。

質(zhì)子泵抑制劑；左旋泮托拉唑；不對(duì)稱(chēng)氧化；合成；異構(gòu)體

左旋泮托拉唑化學(xué)名為：S-(-)-5-二氟甲氧基-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑。為泮托拉唑的單一異構(gòu)體，其代謝過(guò)程具有立體選擇性，與外消旋體及右旋泮托拉唑相比，具有療效好、不良反應(yīng)少、使用劑量小、生物利用度高、半衰期長(zhǎng)及血漿蛋白結(jié)合率高的特點(diǎn)。臨床用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎等與胃酸分泌失調(diào)有關(guān)的疾病[1-3]。

本研究采用以麥芽酚為起始原料合成2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽；然后以撲熱息痛為原料合成5-二氟甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑；2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽與5-二氟甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑反應(yīng)，生成5-二氟甲氧基-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫}-1H-苯并咪唑；D-(-)-酒石酸二乙酯為手性試劑，過(guò)氧化異丙苯氧化，得到5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基-1H-苯并咪唑；然后與氫氧化鈉、氯化鎂成鹽制得左旋泮托拉唑鈉和左旋泮托拉唑鎂[4-5]。該合成方法操作簡(jiǎn)便，工藝優(yōu)化，產(chǎn)品質(zhì)量可以控制,適合工業(yè)化大生產(chǎn)的要求。合成路線(xiàn)圖如下：

1　實(shí)　驗(yàn)

1.1試劑與設(shè)備

麥芽酚(99%)，江蘇泰興一名精細(xì)化工廠；對(duì)乙酰氨基酚(99%)，江蘇泰興一名精細(xì)化工廠；L-(+)-酒石酸二乙酯(AR)，上海翰鴻化工科技公司；過(guò)氧化氫異丙苯(AR)，汕頭市西隴化工廠；其余試劑規(guī)格均為AR。

RE-2000B型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，鞏義市予華儀器有限公司；YRT-3熔點(diǎn)儀，天津大學(xué)精密儀器廠；高效液相色譜儀，日本島津科技公司；質(zhì)譜儀，美國(guó)布魯克道爾頓有限公司；AR-X超導(dǎo)核磁共振儀，瑞士布魯克公司。

1.2實(shí)驗(yàn)操作

1.2.13-甲氧基-2-甲基-4-吡喃酮(2)的制備

取1000 mL三頸瓶，將200 g麥芽酚與500 mL氫氧化鈉溶液加入其中，攪拌。滴加154 mL硫酸二甲酯?；亓? h，冷卻至室溫，用200 mL×3氯仿萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，加氨水840 mL室溫下攪拌2 h，濃縮至干，得到3-甲氧基-2-甲基-4-吡喃酮130 g。收率:58.4%。mp：158～162℃。

1.2.24氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶(3)的制備

將3-甲氧基-2-甲基-4-吡喃酮100 g加入1000 mL三氯氧磷于2000 mL反應(yīng)瓶中，攪拌升溫至70℃，反應(yīng)8 h，冷卻至室溫，加水300 mL，用2 mol/mL氫氧化鈉溶液調(diào)pH值為13，300 mL二氯甲烷提取3次，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，得紅棕色液體58 g，即為4氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶。收率：51.2%。

1.2.34-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物(4)的制備

將4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶65 g、800 mL冰乙酸、185 mL 30%過(guò)氧化氫加入到反應(yīng)瓶中，攪拌升溫至90℃反應(yīng)18 h，冷卻至室溫，2 mol/mL氫氧化鈉溶液調(diào)pH至11，用300 mL二氯甲烷萃取3次，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，得到黃色固體57.4 g，即為4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物。收率:80.17%。mp：99～103℃。

1.2.43,4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物(5)的制備

將69.2 g 30%的甲醇鈉溶液與17.3 g，4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物，氯化亞銅0.21 g混合攪拌升溫至60℃，反應(yīng)5 h，冷卻至室溫，加100 mL水，用100 mL二氯甲烷提取3次，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，的淡黃色固體12 g，即為3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物。mp：110～114℃，收率：71.21%。

1.2.52-羥甲基-3,4-二甲氧基吡啶(6)的制備

將3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物50.7 g，溶于乙酸酐中攪拌升溫至100℃，反應(yīng)5 h，加入880 mL 2 mol/mL氫氧化鈉溶液，繼續(xù)反應(yīng)2 h，冷卻至室溫，用400 mL二氯甲烷萃取3次，無(wú)水硫酸鈉干燥，的黃色固體34.5 g，即為2-羥甲基-3,4-二甲氧基吡啶。mp:80～85℃，收率:68.05%。

1.2.62-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽(7)的制備

將35.5 g 2-羥甲基-3,4-二甲氧基吡啶溶于400 mL二氯甲烷中，冷卻至5℃以下，滴加66 mL二氯亞砜，滴完后反應(yīng)4 h，濃縮至干，得白色固體37 g即為2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽。mp：150～158℃，收率：78.64%。

1.2.7對(duì)-二氟甲氧基乙酰苯胺(8)的制備

將無(wú)水碳酸鉀41.4 g，對(duì)乙酰氨基酚76 g加入至400 mL甲苯中攪拌升溫至80℃，通入二氟一氯甲烷氣體8 h，濾出固體，甲苯層濃縮至干，得對(duì)-二氟甲氧基乙酰苯胺50 g。mp：108～112℃，收率：50%。

1.2.8對(duì)-二氟甲氧基-2-硝基苯胺(9)的制備

將對(duì)-二氟甲氧基乙酰苯胺40.2 g加入到200 mL二氯甲烷中，控制溫度在20℃以下，滴加發(fā)煙硝酸20.8 mL反應(yīng)1 h，加入2 mol/mL氫氧化鉀溶液調(diào)pH值為10，分出二氯甲烷層，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮。加入20 g氫氧化鉀和100 mL水，加熱回流，冷卻過(guò)濾，得褐色固體30 g，即為對(duì)-二氟甲氧基-2-硝基苯胺。mp:68～70℃，收率:73.53%。

1.2.9對(duì)-二氟甲氧基鄰苯二胺(10)的制備

將對(duì)-二氟甲氧基-2-硝基苯胺20.4 g，三氧化鐵2 g加入到600 mL乙酸中，攪拌下滴加水合肼25.6 mL，升溫回流8 h，過(guò)濾，濃縮至干，得油狀物16.5 g，即為對(duì)-二氟甲氧基鄰苯二胺。收率：94.83%。

1.2.105-二氟甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑(11)的制備

將氫氧化鉀11.2 g，水40 mL，對(duì)-二氟甲氧基鄰苯二胺17.4 g二硫化碳9.75 mL加入到乙醇中，攪拌回流30 min，用30%乙酸調(diào)pH為4，冷卻，過(guò)濾，的類(lèi)白色固體17.3 g，即為5-二氟甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑。mp：250～252℃，收率81.49%。

1.2.115-二氟甲氧基-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫}-1H-苯并咪唑(12)的合成

將21.6 g 5-二氟甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑，26.9 g的2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽，加入到150 mL 95%乙醇中和400 mL 1 mol/mL氫氧化鈉溶液組成的混合溶劑中，攪拌升溫4 h，冷卻至室溫，加水500 mL，用二氯甲烷400 mL提取三次，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得白色固體34.3 g，即為5-二氟甲氧基-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫}-1H-苯并咪唑。收率：93.5%。

1.2.12左旋泮托拉唑(1)的合成

將5-二氟甲氧基-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫}-1H-苯并咪唑22 g，500 mL甲苯，0.4 mL水，置于1000 mL反應(yīng)瓶中，攪拌2 h，冷卻至室溫，向其中加入4.4 mL N,N-二異丙基乙基胺和10.43 mL過(guò)氧化氫異丙苯，在10～15℃反應(yīng)10 h，向反應(yīng)瓶中加入100 mL甲苯，用12%氨水600 mL提取三遍，混合氨水提取液。用冰醋酸調(diào)節(jié)pH值為9，用二氯甲烷800 mL提取三遍，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮的的白色固體，為S-(-)-5-二氟甲氧基-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑，乙睛精制，得左旋泮托拉唑16.7 g。mp：138～140℃，收率：72.7%。

1.2.13左旋泮托拉唑鈉的合成

將38.3 g左旋泮托拉唑加入到由6 g氫氧化鈉與100 mL丙酮配置的混懸液中，攪拌升溫至50℃，反應(yīng)3 h，冷卻過(guò)濾，40℃真空干燥，得白色左旋泮托拉唑鈉32.5 g。收率80%。MS(m/z)：406.1(M+Na)，789.3(2M+Na)。

1.2.14左旋泮托拉唑鎂的合成

將0.24 g氯化鎂加入到25 mL甲醇中，攪拌回流40 min，冷卻到室溫，加入9.7 g左旋泮托拉唑攪拌1 h，過(guò)濾掉不溶物，緩慢加入103 mL水，攪拌3 h，冷卻至5℃，抽濾，用60 mL 水洗滌三次，40℃真空干燥，得白色泮托拉唑鎂9.3 g。收率：89.42%。MS(m/z)：384.0(M+1)，395.2(M+1/2Mg)，789.1(2M+Na)。

2　結(jié)果與討論

以麥芽酚(2-甲基-3-羥基-4-吡喃酮)為起始原料，以D-(-)-酒石酸二乙酯為手性試劑，過(guò)氧化異丙苯為氧化劑，采用不對(duì)稱(chēng)氧化合成，制得S-(-)-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫?；?1H-苯并咪唑；然后與氫氧化鈉、氯化鎂成鹽制得左旋泮托拉唑鈉和左旋泮托拉唑鎂。該合成方法各步中間體無(wú)需精制，直接用于下一步反應(yīng)，條件溫和，易于操作，原材料國(guó)產(chǎn)化、適合工業(yè)化大生產(chǎn)的要求。

[1]賈健輝,王敏偉,盧方正,等.左旋泮托拉唑鎂對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性胃潰瘍的影響[J].沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2004,21(3):218-221.

[2]徐欣萍,楊昭徐.4種質(zhì)子泵抑制劑治療胃食管反流病的臨床觀察[J].中國(guó)新藥雜志,2008,17(1):73-74.

[3]楊國(guó)榮,李健和,曹俊華,等.泮托拉唑鈉腸溶膠囊在健康人體的藥代動(dòng)力學(xué)和生物等效性[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2010,7(12):61-64.

[4]S·范烏格.旋光提純對(duì)映體含量的苯并咪唑衍生物的方法[P].中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利,CN96196465,1996-06-26.

[5]張春葉,王東凱,孔俐文,等.HPLC法測(cè)定左旋泮托拉唑鈉腸溶微丸的含量和有關(guān)物質(zhì)[J].沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2008,25(7):576-580.

Synthesis of(S)-(-)pantoprazole Sodium and Magnesium*

LI Jing1,LI Rong-dong2,LIU Lei2

(1 Hunan University of Medicine,Hunan Huaihua 418000;2 Hunan University of Chinese Medicine,Hunan Changsha 410208,China)

To explore the synthesis of S-pantoprazole sodium and magnesium,maltol(3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone)was used as row material,through a process of methylation,ammonization,chlorination,oxidation,methoxylation,rearrangement reaction,hydrolyzation,the hydrochloride form of the 2-chloromethyl-3,4-dimethoxypyridine was obtained.Panadol(acetaminophen)was also used as row material to obtain 5-difluoromethoxy-2-mercapto-1H-benzimidazole by the steps of herification,nitration,deoxidization,ring-closure reaction.The pantoprazole was synthesized from those two compounds by condensation.S-(-)-5-difluoromethoxy-2-{[(3,4-dimethoxy-2-pyridinylmethyl)]sulphinyl}-1H-benzimidazole was synthesized from(-)-diethyl D-tartrate as the chiral reagent and cumene hydroperoxide as the oxidizing agent by asymmetric oxidation.It was salified with sodium hydroxide and magnesium chloride.S-pantoprazole sodium and S-pantoprazole magnesium were made.Result showed that(S)-(-)pantoprazole sodium and magnesium can be prepared by this simple method．

proton pump inhibitor; S-pantoprazole; asymmetric oxidation; synthesis; isomer

湖南省懷化市科學(xué)技術(shù)局項(xiàng)目(2014年市級(jí)第一批6號(hào))；湖南醫(yī)藥學(xué)院科研項(xiàng)目(2013KY02)。

李菁(1969-)，女，副教授，主要從事藥學(xué)教學(xué)與研究。

TQ463+.5

B

1001-9677(2016)06-0058-03