周青峰，羅慧，朱雪瓊

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院　婦產(chǎn)科，浙江　溫州　325027）

?

?綜 述?

Yes相關(guān)蛋白在婦科惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

周青峰，羅慧，朱雪瓊

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江溫州325027）

Yes相關(guān)蛋白（YAP）是轉(zhuǎn)錄活化劑，可調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞分化、促進(jìn)器官發(fā)育等。近年來(lái)研究表明，YAP在多種惡性腫瘤中特異性表達(dá)并參與調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的多種生物學(xué)活性。本文就YAP在婦科惡性腫瘤進(jìn)展中的表達(dá)，早期診斷、治療和預(yù)后評(píng)價(jià)中的作用進(jìn)行綜述。

Yes相關(guān)蛋白；宮頸腫瘤；卵巢腫瘤；子宮內(nèi)膜腫瘤；綜述文獻(xiàn)

Yes相關(guān)蛋白（Yes-associated protein，YAP）定位于染色體11q22，由氨基酸序列組成，該序列包含有TEA域轉(zhuǎn)錄因子（TEA domain transcription factors，TEAD），即WW域和C-末端反式激活域［1］。YAP是一種轉(zhuǎn)錄活化劑，為Hippo信號(hào)通路的主要組成部分，NDR激酶家族Lats1/2作為YAP的上游因子，可通過(guò)HXRXXS序列，包括YAP的絲氨酸127（Ser127）促使YAP發(fā)生磷酸化作用，從而抑制YAP的轉(zhuǎn)錄激活功能。上游因子的失活可使YAP在細(xì)胞核累積，促使其結(jié)合到TEAD，從而調(diào)節(jié)目標(biāo)基因的表達(dá)［2］。YAP在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、存活和分化，器官的發(fā)育、再生和干細(xì)胞生物學(xué)功能等方面起了關(guān)鍵性的作用。

研究表明，YAP在多種惡性腫瘤中表達(dá)異常，如結(jié)腸癌、肝癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、口腔鱗癌、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、食管鱗癌等［3-5］，它的表達(dá)水平與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、侵襲及臨床預(yù)后有著密切的聯(lián)系。但關(guān)于YAP在婦科腫瘤中的研究并不多。本文對(duì)YAP在婦科惡性腫瘤中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1　YAP在宮頸癌中的表達(dá)

1.1YAP在宮頸癌癌變中的表達(dá)變化 Liu等［6］采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)22例正常宮頸組織和120例宮頸鱗癌組織中YAP的表達(dá)，結(jié)果顯示YAP在正常宮頸上皮細(xì)胞不表達(dá)，在宮頸鱗癌組織中有30.8%的陽(yáng)性表達(dá)，主要表達(dá)在細(xì)胞質(zhì)。Xiao等［7］對(duì)宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）及宮頸癌組織進(jìn)行回顧性研究，經(jīng)免疫組織化學(xué)法檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)YAP在慢性宮頸炎、CIN I、CIN I I、CIN I和宮頸鱗癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)率分別為10.0%（1/10）、22.4%（11/49）、83.6%（46/55）、85.3%（29/34）和93.8%（30/32），隨著CIN的進(jìn)展，YAP表達(dá)逐漸增強(qiáng)。在慢性宮頸炎中YAP呈微弱表達(dá)，在CIN I級(jí)組織中呈強(qiáng)表達(dá)，主要集中在細(xì)胞質(zhì)，但在宮頸鱗癌組織中表達(dá)最強(qiáng)，主要集中在細(xì)胞核。

采用聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)70例（包括10例慢性宮頸炎、13例CIN I、19例CIN I I、14例CIN I和14例宮頸鱗癌）組織中人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染情況，結(jié)果顯示57例組織HPV表達(dá)陽(yáng)性，YAP在HPV陽(yáng)性表達(dá)組織的陽(yáng)性表達(dá)率為54.4%，明顯高于HPV陰性組織的表達(dá)率（為23.1%），相關(guān)分析提示YAP陽(yáng)性表達(dá)與HPV感染有關(guān)，兩者結(jié)合可用來(lái)鑒別宮頸良性病變和癌前病變［7］。

1.2YAP與宮頸癌臨床病理系數(shù)的相關(guān)性 YAP在宮頸鱗癌細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)陽(yáng)性率為30.8%，其在宮頸腺癌細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核均存在陽(yáng)性表達(dá)，陽(yáng)性率分別為45.2%和26.2%［6］。Xiao等［7］發(fā)現(xiàn)YAP在宮頸鱗癌不同分化的組織（4例宮頸角化型、21例大細(xì)胞非角化型和7例小細(xì)胞非角化型）中的陽(yáng)性表達(dá)率分別為100.0%、95.2%和85.7%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明YAP在宮頸鱗癌的表達(dá)與組織分化無(wú)關(guān)。Liu等［6］發(fā)現(xiàn)YAP在宮頸鱗癌細(xì)胞質(zhì)的表達(dá)雖然與患者年齡、FIGO分期、腫瘤組織大小、基質(zhì)浸潤(rùn)深度、淋巴血管間隙浸潤(rùn)和癌旁浸潤(rùn)無(wú)關(guān)，但與組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)呈高度正相關(guān)。YAP在宮頸腺癌細(xì)胞質(zhì)的高表達(dá)與組織學(xué)分級(jí)呈高度正相關(guān)，其在細(xì)胞核的表達(dá)與FIGO分期和淋巴血管間隙浸潤(rùn)有關(guān)。1.3 YAP與宮頸癌預(yù)后的相關(guān)性 Liu等［6］發(fā)現(xiàn)在120例宮頸鱗癌中，患者5年總生存率和無(wú)病生存率分別為79.2%和79.1%，經(jīng)Kaplan-Meier方法和秩和檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞質(zhì)中YAP高表達(dá)的患者總生存率和無(wú)病生存率分別為73.0%和68.5%，明顯低于YAP低表達(dá)的總生存率（為84.3%）和無(wú)病生存率（為83.7%），而單變量分析結(jié)果提示患者總生存率和無(wú)病生存率與YAP在細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)無(wú)關(guān)，提示YAP在宮頸鱗癌細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)高低與患者預(yù)后無(wú)關(guān)。在42例宮頸腺癌中，患者5年總生存率和無(wú)病生存率分別為65.4%和65.0%，單變量分析結(jié)果提示宮頸腺癌患者5年總生存率和無(wú)病生存率與細(xì)胞質(zhì)中YAP的表達(dá)無(wú)關(guān)，而與其在細(xì)胞核中的表達(dá)相關(guān)。細(xì)胞核中YAP高表達(dá)的患者5年總生存率和無(wú)病生存率均為36.4%，低于YAP低表達(dá)的總生存率（為77.9%）和無(wú)病生存率（為77.5%），認(rèn)為YAP在宮頸腺癌細(xì)胞核中高表達(dá)提示了患者的不良預(yù)后。

2　YAP在卵巢癌中的表達(dá)

2.1YAP在卵巢癌中的表達(dá)變化 Steinhardt等［8］采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)YAP在正常卵巢上皮細(xì)胞表面的細(xì)胞質(zhì)和基質(zhì)細(xì)胞呈微量表達(dá)，在卵巢癌細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核呈強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)。在正常卵巢組織中，YAP在細(xì)胞核表達(dá)占25.0%（3/12），在細(xì)胞質(zhì)表達(dá)的占50.0%（6/12），但在卵巢漿液性囊腺癌組織中，YAP在細(xì)胞核的表達(dá)占98.0%（41/42），在細(xì)胞質(zhì)的表達(dá)所占比例與其在細(xì)胞核的表達(dá)相同，提示YAP的表達(dá)可能與卵巢漿液性囊腺癌的發(fā)生存在相關(guān)性。He等［9］通過(guò)檢測(cè)42例正常卵巢組織和342例卵巢癌組織，發(fā)現(xiàn)YAP在正常卵巢組織幾乎無(wú)表達(dá)或呈低表達(dá)，但在卵巢癌組織的表達(dá)顯著提高，且主要表達(dá)在細(xì)胞核。Zhang等［10］同樣采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)YAP在284例卵巢癌組織的表達(dá)，結(jié)果顯示YAP在卵巢癌細(xì)胞核中高表達(dá)，占14.0%。金志紅等［11］也發(fā)現(xiàn)YAP表達(dá)于細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)。YAP在卵巢癌組織陽(yáng)性表達(dá)率為61.8%（42/68），明顯高于良性卵巢腫瘤組織（10.5%，4/38）。王君等［12］的研究結(jié)果顯示，YAP在20例正常卵巢組織、20例良性上皮卵巢腫瘤和53例惡性上皮性卵巢腫瘤的陽(yáng)性表達(dá)率分別為50.0%、65.0%、90.6%，隨著惡性程度增加，表達(dá)也增加。Fu等［5］發(fā)現(xiàn)在卵巢顆粒細(xì)胞癌組織中YAP信號(hào)強(qiáng)度及其陽(yáng)性表達(dá)率均顯著高于正常卵巢組織，且主要表達(dá)在細(xì)胞核，提示YAP可能與卵巢顆粒細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展也相關(guān)。

Cai等［13］采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)YAP在正常卵巢組織和卵巢癌組織均存在陽(yáng)性表達(dá)，且不同組織表達(dá)水平有差異；磷酸化YAP雖然在正常卵巢組織、卵巢良性腫瘤組織和卵巢癌組織均存在表達(dá)，但在卵巢癌組織的表達(dá)最低。Hall等［14］發(fā)現(xiàn)YAP和磷酸化YAP在7例正常卵巢上皮細(xì)胞中有5例低表達(dá)，YAP表達(dá)主要位于細(xì)胞核，而磷酸化YAP主要位于細(xì)胞質(zhì)。Xia等［15］研究10例正常卵巢組織和106例卵巢癌組織中YAP和磷酸化YAP的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)YAP主要在卵巢癌細(xì)胞核中高表達(dá)，占22.64%（24/ 106），但在正常卵巢組織中不表達(dá)，磷酸化YAP在卵巢癌組織陽(yáng)性表達(dá)率為11.88%，其中YAP和磷酸化YAP同時(shí)在13例卵巢癌組織強(qiáng)表達(dá)，提示YAP與卵巢癌的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。

2.2YAP與卵巢癌臨床病理系數(shù)的相關(guān)性 王君等［12］發(fā)現(xiàn)YAP在上皮性卵巢癌陽(yáng)性表達(dá)與患者年齡、臨床分期及淋巴轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)，其在組織學(xué)分級(jí)G3中的陽(yáng)性表達(dá)率（為97.1%）明顯高于G1-G2級(jí)（為77.8%），提示YAP在上皮性卵巢癌陽(yáng)性表達(dá)與組織學(xué)分級(jí)相關(guān)。金志紅等［11］的研究結(jié)果顯示YAP在高分期和低分化的卵巢癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)率更高，而與其他病理參數(shù)無(wú)關(guān)，提示YAP的高表達(dá)與卵巢腫瘤的惡性程度正相關(guān)。He等［9］發(fā)現(xiàn)YAP的表達(dá)與腫瘤分級(jí)和病理類(lèi)型（卵巢漿液性癌、黏液性癌、透明細(xì)胞癌和子宮內(nèi)膜樣癌）無(wú)關(guān)，與Zhang等［10］研究結(jié)果一致，但與區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移高度相關(guān)［9］。但是Xia等［15］卻發(fā)現(xiàn)在卵巢癌4種主要病理類(lèi)型中，YAP主要在卵巢漿液性囊腺癌和子宮內(nèi)膜樣癌中呈強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)。

2.3YAP對(duì)卵巢癌細(xì)胞生物學(xué)行為的影響

2.3.1YAP對(duì)卵巢癌細(xì)胞增殖的影響：將慢病毒介導(dǎo)的YAP shRNA下調(diào)卵巢癌EFO-21細(xì)胞中YAP的表達(dá)后，有學(xué)者［11］發(fā)現(xiàn)細(xì)胞增殖水平為55.83±3.56，明顯低于對(duì)照組的121.00±3.19，表明YAP表達(dá)降低后會(huì)導(dǎo)致卵巢癌細(xì)胞增殖的顯著減少，提示卵巢癌細(xì)胞中YAP通過(guò)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖來(lái)發(fā)揮促癌基因功能。Zhang等［10］檢測(cè)YAP在8種漿液性上皮性卵巢癌細(xì)胞系的活性，篩選得到了低活性的OVCA432、OVCAR5和SKOV3細(xì)胞和高活性的OVCAR8細(xì)胞，接著將空載體、帶有野生型YAP、WW域突變的YAP和活化的YAP（YAP-S127A）載體分別轉(zhuǎn)染到3種低活性細(xì)胞中，結(jié)果顯示轉(zhuǎn)染空載體的OVCA432細(xì)胞生長(zhǎng)較差，野生型YAP僅少量促進(jìn)細(xì)胞在瓊脂上的生長(zhǎng)，WW域突變的YAP對(duì)細(xì)胞無(wú)作用，而YAP-S127A增加了3種細(xì)胞克隆形成能力，分別為OVCA432細(xì)胞35倍、OVCAR5細(xì)胞2.4倍和SKOV3細(xì)胞1.6倍，接著將攜帶YAP-shRNA-2和YAP-shRNA-3的載體分別轉(zhuǎn)染OVCAR8細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)YAP水平分別減少了35.0%和62.0%，轉(zhuǎn)染YAP-shRNA-2后細(xì)胞克隆數(shù)與對(duì)照組無(wú)顯著區(qū)別，而轉(zhuǎn)染YAP-shRNA-3后細(xì)胞克隆數(shù)與對(duì)照組相比減少了18.0%，提示YAP與上皮性卵巢癌細(xì)胞錨定非依賴(lài)方式生長(zhǎng)是相關(guān)的。Xia等［15］研究卵巢癌不同細(xì)胞系中YAP表達(dá)及其作用，發(fā)現(xiàn)YAP在OVCAR8細(xì)胞高表達(dá)，在A(yíng)2780細(xì)胞低表達(dá)。構(gòu)建高表達(dá)有活性YAP 的A2780細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞增殖活性增高，克隆形成數(shù)增多。但構(gòu)建表達(dá)無(wú)活性YAP的OVCAR8細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞活性降低，克隆形成數(shù)減少。進(jìn)一步進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)，將構(gòu)建好的A2780細(xì)胞皮下注射到4周大小的裸鼠，3個(gè)星期后觀(guān)察到腫瘤明顯增大，提示YAP可促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞增殖。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，YAP可使卵巢癌細(xì)胞克服接觸抑制而表現(xiàn)出增殖優(yōu)勢(shì)。Fu等［5］敲除YAP后，發(fā)現(xiàn)不僅抑制了卵巢顆粒細(xì)胞中癌細(xì)胞的增殖，還可以通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞的肌動(dòng)蛋白使細(xì)胞形狀變?yōu)殄N形。

2.3.2YAP對(duì)卵巢癌細(xì)胞凋亡的影響：金志紅等［11］將慢病毒介導(dǎo)的YAP shRNA下調(diào)卵巢癌EFO-21細(xì)胞中YAP的表達(dá)，采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)感染YAP shRNA后細(xì)胞凋亡率為（32.75±4.76）%，高于對(duì)照組的（8.75±0.15）%，表明敲除YAP的表達(dá)導(dǎo)致卵巢癌細(xì)胞凋亡比率顯著增加，提示卵巢癌中YAP可抑制腫瘤細(xì)胞凋亡。Wang等［16］將帶有YAP2的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染到卵巢癌A2780細(xì)胞，經(jīng)流式細(xì)胞儀檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞經(jīng)順鉑作用24 h后，細(xì)胞死亡率降低，提示YAP2可促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的存活。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，脫磷酸YAP可提高其促細(xì)胞生存能力。將腺病毒攜帶的YAP2 shRNA轉(zhuǎn)染到A2780細(xì)胞，結(jié)果顯示YAP2表達(dá)下降后，DNA損傷誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡增加。

2.3.3YAP對(duì)卵巢癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的影響：Fu等［5］分別構(gòu)建了卵巢顆粒細(xì)胞癌KGN-YAP細(xì)胞和KGN-YAPS127A細(xì)胞，經(jīng)Transwell小室檢測(cè)，結(jié)果顯示KGN-YAP組細(xì)胞的遷移率明顯高于對(duì)照組，但低于KGN-YAPS127A組，提示YAP可促進(jìn)卵巢顆粒細(xì)胞癌細(xì)胞的遷移。Xia等［15］研究發(fā)現(xiàn)YAP在卵巢癌OVCAR8細(xì)胞高表達(dá)，在A(yíng)2780細(xì)胞低表達(dá)，使A2780細(xì)胞高表達(dá)有活性的YAP后，經(jīng)劃痕試驗(yàn)和Transwell試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞遷移速度變快。而OVCAR8細(xì)胞表達(dá)無(wú)活性YAP后，細(xì)胞遷移速度變慢，表明YAP可促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞遷移。在體內(nèi)試驗(yàn)中，構(gòu)建穩(wěn)定表達(dá)無(wú)活性YAP和熒光素酶的卵巢癌高轉(zhuǎn)移細(xì)胞系HO8910-PM細(xì)胞后，通過(guò)尾靜脈注射裸鼠，2周后在動(dòng)物成像系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，移植瘤大小小于注入HO8910細(xì)胞的對(duì)照組，經(jīng)免疫組織化學(xué)法檢測(cè)到移植瘤中存在CA125和YAP的表達(dá)。接種后期，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組2只裸鼠肝臟出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，而對(duì)照組10只裸鼠肝臟全部出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，且實(shí)驗(yàn)組裸鼠轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)遠(yuǎn)少于對(duì)照組，提示抑制YAP的活性后可以延緩卵巢癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。Zhang等［10］采用Transwell小室檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)卵巢癌OVCA432細(xì)胞轉(zhuǎn)染YAP-S127A后，遷移力是對(duì)照組的4.3倍，侵襲力為對(duì)照組的2倍。但卵巢癌OVCAR8細(xì)胞轉(zhuǎn)染YAP-shRNA后，細(xì)胞遷移力和侵襲力均明顯下降，該作用與YAP調(diào)節(jié)上皮黏附蛋白的表達(dá)相關(guān)。

2.4YAP與卵巢癌化療的相關(guān)性 Xia等［15］研究YAP表達(dá)與卵巢癌細(xì)胞順鉑和紫杉醇敏感性的相關(guān)性，采用四甲基偶氮唑鹽（methyl thiazolyl tetrazolium，MTT）法檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高表達(dá)YAP的細(xì)胞對(duì)順鉑和紫杉醇均表現(xiàn)為藥物抵抗作用，相反的，表達(dá)無(wú)活性YAP的細(xì)胞則對(duì)藥物敏感性增加。同時(shí)在體內(nèi)試驗(yàn)中，在裸鼠皮下注射穩(wěn)定表達(dá)無(wú)活性YAP的A2780CP細(xì)胞1周后，將順鉑注入裸鼠尾部靜脈，每隔3 d注射1次，在第5周觀(guān)察到裸鼠身上移植瘤的大小明顯小于對(duì)照組，且細(xì)胞增殖因子Ki67的表達(dá)也低于對(duì)照組，結(jié)果表明YAP的活性與化療藥物耐藥相關(guān)。Zhang等［10］同樣采用MTT法檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)6.6 μmol/L、13.2 μmol/L順鉑和5.0 nmol/L紫杉醇分別作用轉(zhuǎn)染了YAP-S127A的OVCA432細(xì)胞48 h后，3組細(xì)胞存活率均升高，經(jīng)Western blot法檢測(cè)，結(jié)果顯示凋亡相關(guān)因子聚腺苷二磷酸核糖聚合酶表達(dá)減少。此外，將攜帶有YAP-shRNA-2和YAP-shRNA-3的質(zhì)粒分別轉(zhuǎn)染到OVCAR8細(xì)胞，經(jīng)MTT法檢測(cè)，順鉑（6.6、13.2 μmol/L）和紫杉醇（2.5、5.0 nmol/L）分別作用細(xì)胞48 h后，細(xì)胞生存力均下降，提示YAP使卵巢癌OVCA432和OVCAR8細(xì)胞對(duì)順鉑和紫杉醇產(chǎn)生化療抵抗，通過(guò)減少YAP的表達(dá)可增加卵巢癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。

2.5YAP與卵巢癌預(yù)后的相關(guān)性 有學(xué)者［9］運(yùn)用Kaplan-Meier法評(píng)估，發(fā)現(xiàn)YAP的高表達(dá)與卵巢癌患者不良預(yù)后有關(guān)。Zhang等［10］則根據(jù)免疫組織化學(xué)染色結(jié)果將YAP在卵巢癌細(xì)胞核的表達(dá)分為高表達(dá)組和低表達(dá)組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)YAP細(xì)胞核高表達(dá)組卵巢癌患者無(wú)進(jìn)展生存率下降。Xia等［15］的研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，卵巢癌患者不良預(yù)后與YAP的高表達(dá)有關(guān)，但與YAP在細(xì)胞的定位無(wú)關(guān)，高表達(dá)YAP的卵巢癌患者存活率遠(yuǎn)遠(yuǎn)下降。Hall等［14］通過(guò)Kaplan-Meier法來(lái)研究YAP的表達(dá)與卵巢癌患者預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雖然細(xì)胞質(zhì)表達(dá)的YAP與細(xì)胞核表達(dá)的磷酸化YAP與患者不良預(yù)后無(wú)關(guān)，但是細(xì)胞核YAP高表達(dá)以及細(xì)胞質(zhì)磷酸化YAP的低表達(dá)均與患者的不良預(yù)后有關(guān)，同時(shí)結(jié)合二者的表達(dá)后發(fā)現(xiàn)其與患者的不良預(yù)后高度相關(guān)。

3　YAP在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)

3.1YAP在不同類(lèi)型子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá) Tsujiura等［17］采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)YAP在子宮內(nèi)膜癌的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)YAP在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中均呈陽(yáng)性表達(dá)，在1型子宮內(nèi)膜癌中，細(xì)胞核YAP高表達(dá)占55.0%（66/120），細(xì)胞質(zhì)YAP高表達(dá)的占68.3% （82/120）；在2型子宮內(nèi)膜癌中，細(xì)胞核YAP高表達(dá)的占90.0%（27/30），細(xì)胞質(zhì)YAP高表達(dá)的占63.3% （19/30），提示YAP在子宮內(nèi)膜癌中高表達(dá)。

3.2YAP與子宮內(nèi)膜癌臨床病理系數(shù)的相關(guān)性Tsujiura等［17］研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞質(zhì)YAP的表達(dá)與1型和2型子宮內(nèi)膜癌臨床病理系數(shù)均不相關(guān)。而細(xì)胞核YAP的表達(dá)雖然與2型子宮內(nèi)膜癌臨床病理系數(shù)無(wú)關(guān)，但是細(xì)胞核YAP的高表達(dá)與1型子宮內(nèi)膜癌低分化、高病理分期、淋巴血管間隙浸潤(rùn)、患者術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移高度相關(guān)。

3.3YAP對(duì)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞生物學(xué)行為的影響Tsujiura等［17］將YAP特定的siRNA（siYAP）轉(zhuǎn)染子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞增殖明顯下降，同時(shí)發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞在G0/G1相大量積聚，在S相和G2/M相大量減少，細(xì)胞克隆形成數(shù)明顯降低，而且細(xì)胞的侵襲和遷移顯著下降，隨后發(fā)現(xiàn)，YAP質(zhì)粒轉(zhuǎn)染細(xì)胞可促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖。

3.4YAP與子宮內(nèi)膜癌放療的相關(guān)性 Tsujiura等［17］采用克隆生存試驗(yàn)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染敲除了YAP的子宮內(nèi)膜癌HEC-1-B細(xì)胞，其克隆存活明顯降低，但對(duì)放療的敏感性增加。同樣殺死90.0%的細(xì)胞，siYAP轉(zhuǎn)染細(xì)胞組需要3.48 Gy，空白載體對(duì)照組需要4.72 Gy，因此siYAP轉(zhuǎn)染細(xì)胞的放療敏感性增加了1.36倍，提示敲除YAP的表達(dá)可提高子宮內(nèi)膜癌HEC-1-B細(xì)胞的放療敏感性。

3.5YAP與子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的相關(guān)性 Tsujiura等［17］經(jīng)Kaplan-Meier曲線(xiàn)發(fā)現(xiàn)，YAP在細(xì)胞核或者細(xì)胞質(zhì)的表達(dá)與2型子宮內(nèi)膜癌患者總存活率不相關(guān)，細(xì)胞質(zhì)YAP的表達(dá)與1型子宮內(nèi)膜癌患者的總存活率也無(wú)關(guān)，但隨著YAP在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞核免疫活性的增加，患者的總存活率明顯下降，提示細(xì)胞核YAP的表達(dá)與1型子宮內(nèi)膜癌患者的不良預(yù)后明顯相關(guān)。

隨著國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)YAP在婦科惡性腫瘤的深入研究及其作用機(jī)制的闡明，不僅對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展有了更深層次的了解，同時(shí)也在婦科惡性腫瘤的早期診斷、鑒別診斷、治療療效及預(yù)后評(píng)價(jià)等方面提供一定的幫助。

［1］MOROISHI T， PARK H W， QIN B， et al. A YAP/TAZ-induced feedback mechanism regulates Hippo pathway homeostasis［J］. Genes Dev， 2015， 29（12）： 1271-1284.

［2］MILLER E， YANG J， DERAN M， et al. Identification of serum-derived sphingosine-1-phosphate as a small molecule regulator of YAP［J］. Chem Biol， 2012， 19（8）： 955-962.

［3］KONSAVAGE W M Jr， KYLER S L， RENNOLL S A， et al. Wnt/β-catenin signaling regulates Yes-associated protein （YAP） gene expression in colorectal carcinoma cells［J］. J Biol Chem， 2012， 287（15）： 11730-11739.

［4］WANG J， MA L， WENG W， et al. Mutual interaction between YAP and CREB promotes tumorigenesis in liver cancer［J］. Hepatology， 2013， 58（3）： 1011-1120.

［5］FU D， LYU X， HUA G， et al. YAP regulates cell proliferation， migration， and steroidogenesis in adult granulosa cell tumors［J］. Endocr Relat Cancer， 2014， 21（2）： 297-310.

［6］LIU T， LIU Y， GAO H， et al. Clinical signifi cance of Yes-associated protein overexpression in cervical carcinoma［J］. Int J Gynecol Cancer， 2013， 23（4）： 735-742.

［7］XIAO H， WU L， ZHENG H， et al. Expression of Yes-associated protein in cervical squamous epithelium lesions［J］. Int J Gynecol Cancer， 2014， 24（9）： 1575-1582.

［8］STEINHARDT A A， GAYYED M F， KLEIN A P， et al. Expression of Yes-associated protein in common solid tumors ［J］. Hum Pathol， 2008， 39（11）： 1582-1589.

［9］HE C， LYU X， HUA G， et al. YAP forms autocrine loops with the ERBB pathway to regulate ovarian cancer initiationand progression［J］. Oncogene， 2015， 34（50）： 6040-6054.

［10］ZHANG X， GEORGE J， DEB S， et al. The Hippo pathway transcriptional co-activator， YAP， is an ovarian cancer oncogene［J］. Oncogene， 2011， 30（25）： 2810-2822.

［11］金志紅, 任彩萍, 史彩霞, 等. 卵巢癌組織Hippo-Yes相關(guān)蛋白表達(dá)與臨床病理參數(shù)及增殖凋亡相關(guān)性研究[J]. 中華腫瘤防治雜志, 2015, 22(2): 125-128.

［12］王君, 曲群. YAP和CREB蛋白在上皮性卵巢癌中的表達(dá)及臨床意義[J]. 中外醫(yī)療, 2014, 35: 33-37.

［13］CAI H， XU Y. The role of LPA and YAP signaling in longterm migration of human ovarian cancer cells［J］. Cell Commun Siqnal， 2013， 11（1）： 31.

［14］HALL C A， WANG R， MIAO J， et al. Hippo Pathway effector yap is an ovarian cancer oncogene［J］. Cancer Res， 2010， 70（21）： 8517-8525.

［15］XIA Y， CHANG T， WANG Y， et al. YAP promotes ovarian cancer cell tumorigenesis and is indicative of a poor prognosis for ovarian cancer patients［J］. PLoS One， 2014， 9（3）：e91770.

［16］WANG P， BAI Y， SONG B， et al. PP1A-mediated dephosphorylation positively regulates YAP2 activity［J］. PLoS One， 2011， 6（9）： e24288.

［17］TSUJIURA M， MAZACK V， SUDOL M， et al. Yes-associated protein （YAP） modulates oncogenic features and radiation sensitivity in endometrial cancer［J］. PLoS One， 2014，9（6）： e100974.

（本文編輯：吳昔昔）

R737.3

C DOI: 10.3969/j.issn.2095-9400.2016.07.016

2015-09-24

浙江省衛(wèi)生高層次創(chuàng)新人才資助項(xiàng)目（201021）。

周青峰（1990-），女，浙江溫州人，碩士生。

朱雪瓊，教授，主任醫(yī)師，Email：zjwzzxq@163. com。