權(quán) 悅馬 瑩周 峰王戰(zhàn)勇*張 晶( . 遼 寧石油化工大學(xué)化學(xué)化工與環(huán)境學(xué)部遼寧 撫順 300；. 大 連海洋大學(xué)應(yīng)用技術(shù)學(xué)院遼寧 大連 6300 )

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多糖偶聯(lián)細胞毒性藥物治療惡性腫瘤的研究進展

權(quán) 悅1，馬 瑩2，周 峰1，王戰(zhàn)勇1，*，張 晶1
( 1. 遼 寧石油化工大學(xué)化學(xué)化工與環(huán)境學(xué)部，遼寧 撫順 113001；2. 大 連海洋大學(xué)應(yīng)用技術(shù)學(xué)院，遼寧 大連 116300 )

【摘要】細胞毒性藥物在惡性腫瘤治療中最重大的問題是其導(dǎo)致的全身毒性作用，這是由于此類藥物缺乏靶向作用于局部腫瘤的能力。常規(guī)細胞毒性藥物往往還具有較短的半衰期和不良的藥物代謝動力學(xué)，也是影響腫瘤化療效果的重要原因。目前，利用生物多糖與低分子質(zhì)量藥物偶聯(lián)已被用來解決上述問題。因此，本文綜述了近年來多糖作為載體偶聯(lián)細胞毒性藥物用于惡性腫瘤治療的研究進展。

【關(guān)鍵詞】多糖；偶聯(lián)；細胞毒性藥物；抗癌藥物

作者信息： 權(quán) 悅，E-mail：noopy4125@gmail.com。*通信作者，王戰(zhàn)勇，E-mail：wangzy125@gmail.com

惡性腫瘤是一類由控制細胞生長增殖機制失常而引起的疾病，是當(dāng)今世界危害人類健康的三大疾病之首。雖然細胞毒性藥物是目前廣泛使用的惡性腫瘤治療藥物[1]，但細胞毒性藥物使用中最大的問題是其缺乏靶向局部腫瘤的能力而導(dǎo)致的全身毒性作用[2]。靶向給藥系統(tǒng)即利用具有一定腫瘤靶向性的導(dǎo)向分子(載體)攜帶治療腫瘤的藥物通過局部或全身血液循環(huán)而使藥物選擇性地濃集定位于靶器官，在腫瘤局部選擇性殺傷腫瘤細胞，充分發(fā)揮治療作用[3]。細胞毒性藥物在血液循環(huán)中往往具有較短的半衰期，而它們不良的藥物代謝動力學(xué)行為也是其用于惡性腫瘤化療的缺點[4]。低分子質(zhì)量藥物與大分子載體的偶聯(lián)可用來解決上述問題，這種方法的主要優(yōu)點是：可增加低水溶性或水不溶性藥物的溶解度以及增強生物分布和治療功效[5]；通過增強滲透和保留效應(yīng)使藥物蓄積在腫瘤組織中和減少全身性的副作用[6]；改善藥物代謝動力學(xué)和延長血漿半衰期[7]；將物質(zhì)運送到靶器官或組織以及在細胞內(nèi)運輸[8]。

目前各種生物大分子包括蛋白質(zhì)、抗體、多糖、凝集素和人工合成聚合物，均已被用于結(jié)合細胞毒性藥物進行腫瘤治療。其中以多糖為基礎(chǔ)的偶聯(lián)系統(tǒng)已受到越來越多的關(guān)注，這是由于多糖來源廣泛，同時還具有卓越的理化性質(zhì)和生物學(xué)特性。多糖包含多個反應(yīng)官能團(包括氨基、羥基和羧基等)，很容易直接與藥物偶聯(lián)。另外多糖在體內(nèi)易于消化和降解也是其主要優(yōu)點之一。

1 偶聯(lián)反應(yīng)的設(shè)計原則

1.1 載體的選擇

目前已有許多多糖被用作藥物載體，其中透明質(zhì)酸(haluronic acid，HA)、葡聚糖和環(huán)糊精衍生物是較為成功的例子[9]。HA被用作各種抗癌藥物的運送載體能夠明顯延長藥物在用藥部位的存留時間，減少給藥次數(shù)，提高生物利用度，降低不良反應(yīng)[10]。大多數(shù)偶聯(lián)藥物進一步應(yīng)用最主要的障礙之一就是聚合物的固有毒性或免疫原性，并且偶聯(lián)物可能會改變載體原有的安全性和和生物相容性。例如，氧化葡聚糖在第1階段臨床試驗就顯示出一定程度的毒性[11]。

1.2 生物降解性

理想的藥物載體是其在偶聯(lián)藥物作用完成后能有效的降解。如果一個親水性聚合物具有較低的分子質(zhì)量，那么它可被腎臟清除，但對那些具有較高分子質(zhì)量的聚合物就需要增強其生物降解性，進一步通過酶法或化學(xué)生物降解產(chǎn)生低分子質(zhì)量組分，再由腎臟清除[12]。例如，殼聚糖可由溶菌酶降解，降解程度取決于聚合物的分子質(zhì)量和脫乙?；潭鹊萚13]。透明質(zhì)酸也可由相應(yīng)的降解酶降解為單糖，而透明質(zhì)酸結(jié)構(gòu)中的羧基酯化反應(yīng)會降低此類載體的降解性[14]。

1.3 分子質(zhì)量

實際上，不同的多糖載體的藥物代謝動力學(xué)行為通常由它們的分子質(zhì)量和電荷決定。一般規(guī)定，較大分子質(zhì)量的多糖將有較少的間隙，并會在血漿中停留更長的時間，最終將導(dǎo)致其在腫瘤組織中蓄積。更長的血漿半衰期是由于增強腫瘤中大分子的滲透性和保留性，通常被稱為被動靶向，而且還因為腫瘤的淋巴排毒不暢和其較高的滲透性。分子質(zhì)量在許多多糖-藥物偶聯(lián)物的細胞毒性作用不一致，而且依賴于多糖的類型、分子質(zhì)量的范圍和所需的要求[15]。喜樹堿(camptothecin，CPT)偶聯(lián)不同分子質(zhì)量的HA(100~8000 Da)的研究發(fā)現(xiàn)HA的分子質(zhì)量會影響到CPT的溶解性和穩(wěn)定性，但對抗腫瘤活性影響不大[16]。臨床調(diào)查顯示抗癌藥物中最成功的聚合物前體藥物的相對分子質(zhì)量在25~5×104之間[17]。

1.4 連接體的化學(xué)作用

在偶聯(lián)藥物設(shè)計中，連接體主要有兩類用途。其一是用于抗癌藥物或是不具有合適官能團或特殊鍵的類型(酰胺或酯等)的偶聯(lián)反應(yīng)聚合物。這種情況下連接體一般有短而簡單的化學(xué)結(jié)構(gòu)[7，18]。其二是連接體起到刺激作用，通過刺激響應(yīng)機制控制藥物釋放[19]。以柔比星為例，HA通過丁二酸連接柔比星形成酰胺類藥物，選擇性攝取后體內(nèi)實驗無明顯效果[20]，而HA通過己二酸二酰肼(adipic acid hydrazide， ADH)連接柔比星形成亞胺(腙)藥物后，比游離柔比星毒性降低，相對于傳統(tǒng)柔比星靜脈注射治療有更高的抗癌功效[21]。

2 多糖類藥物偶聯(lián)物

聚合高分子藥物偶聯(lián)物的概念最早是由Ringsdorf[22]提出的。他提出疏水性藥物小分子傳遞到它們的活性位點，而這些藥物傳遞系統(tǒng)基本上由一種水溶性聚合物(例如多糖)，通過化學(xué)鍵直接或間接偶聯(lián)到藥物上。

2.1 透明質(zhì)酸

HA是一種陰離子生物聚合物，由D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡萄糖胺聚合組成。D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡萄糖胺之間由β-1，3-配糖鍵相連，雙糖單位之間由β-1，4-配糖鍵相連。由于其理想的物理化學(xué)特性、生物相容性、生物可降解性和非免疫原性，已被廣泛地用于藥物載體。在醫(yī)藥領(lǐng)域，高分子質(zhì)量的HA由于其物理特性往往用作眼科手術(shù)和膝關(guān)節(jié)癥的潤滑劑，而低分子質(zhì)量的HA卻在腫瘤治療中發(fā)揮著重要的作用[23]。

HA用于偶聯(lián)載體的最顯著的優(yōu)勢是其潛在的主動靶向作用，無需任何額外的靶向配體。HA對細胞特異性表面標志如分化蛋白(the cluster of differentiation protein，CD44)和受體介導(dǎo)的透明質(zhì)酸運動(receptor for hyaluronan mediated motility，RHAMM)有很強的親和力。CD44是作為HA特定膜受體的一種細胞表面蛋白，而且往往在許多癌細胞和癌干細胞中過度表達。因此，與細胞毒性藥物偶聯(lián)后，以HA為基礎(chǔ)的偶聯(lián)系統(tǒng)可通過受體介導(dǎo)的胞吞作用非特異性攝取到靶細胞。由于CD44在腫瘤干細胞中表達的證據(jù)越來越多，所以對化療藥物與CD44靶向的選擇性潛力受到更多的關(guān)注[24]。Ouasti等[25]的研究表明腫瘤細胞表面CD44受體的量隨著與HA作用時間的延長而降低。如與HA作用10 min后，CD44受體降低到原來的57%，繼續(xù)作用4 h后，降低到2%左右。而去除HA后，CD44受體又重新回到生理水平。

HA主鏈上的羥基和羧基可為藥物偶聯(lián)提供適當(dāng)?shù)奈稽c。由于主鏈的空間位阻和羧基的低反應(yīng)性，藥物和HA的直接偶聯(lián)是無效的，但可使用衍生ADH提供反應(yīng)性官能團(NH2-NH2)，使其他分子附著到HA主鏈[26]。此外，HA-ADH衍生物允許羧酸替換的程度(degree of substitution，DS)會影響HA的主動靶向性能。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)DS量超過25%以上可能會降低HA靶向CD44的能力[27]。研究已經(jīng)表明紫杉醇(paclitaxel，PTX)的高負載會屏蔽HA的CD44識別成分，引起偶聯(lián)物的聚集，限制偶聯(lián)物的毒性。Galer等[28]合成的HA-PTX偶聯(lián)物對頭頸部鱗狀細胞癌細胞株OSC-19和HN5具有生長抑制作用，并且通過CD44受體介導(dǎo)增加了腫瘤細胞的攝取。體內(nèi)異種移植裸鼠藥效學(xué)實驗發(fā)現(xiàn)，HA-PTX提高了小鼠的存活率，顯著降低了腫瘤組織中微血管的密度，有效地抑制了腫瘤的生長。同時HA-PTX在治療卵巢癌細胞株移植小鼠的腹內(nèi)腫瘤密度、消除腹水和延長存活時間等方面比PTX游離藥更有效[29]。

由于在多數(shù)有機溶劑中HA的溶解性差，并且多數(shù)抗癌藥物是疏水性的，所以HA的親水性限制了其與細胞毒性藥物的偶聯(lián)反應(yīng)。為解決這一問題，使用各種增溶的方法獲得HA的均勻混合物或在一個共同溶劑中獲得其疏水性反應(yīng)物。為了使其在極性有機溶劑或水的混合物和極性溶劑(例如DMSO/H2O或DMF/H O)[30]中溶解，二甲氧基聚乙二醇的納米絡(luò)合物和長脂肪

2鏈陽離子鹽的離子對絡(luò)合物均已被使用[31]。

2.2 葡聚糖

葡聚糖作為一種生物多糖，一般存在于某些微生物生長過程中分泌的黏液中。葡聚糖具有較高的分子質(zhì)量，主要由D－葡萄吡喃糖以α，1→6鍵連接，支鏈點是1→2、1→3、1→4連接的。葡聚糖是另一種在抗癌藥物偶聯(lián)中廣泛應(yīng)用的高分子。多聚葡萄糖因其理化性質(zhì)和低成本以及臨床使用的歷史，使其成為藥物遞送系統(tǒng)中有吸引力的載體物質(zhì)。

目前有多種抗癌藥物，如多柔比星、喜樹堿、絲裂霉素C和氨甲蝶呤已被偶聯(lián)到葡聚糖形成了細胞毒性藥物偶聯(lián)物。Young等[32]以聚(DL-丙交酯-co-乙醇酸交酯)與葡聚糖形成嵌段共聚物作為抗腫瘤載體，選取阿霉素為抗腫瘤藥物，藥物的抗增殖研究發(fā)現(xiàn)，聚合物膠束可以被腫瘤細胞攝取，而游離的阿霉素?zé)o法穿過細胞膜，因此聚合物膠束的腫瘤細胞毒性大于游離的阿霉素[33]。至少有3種葡聚糖衍生物用于藥物輸送，包括羧甲基葡聚糖、氧化葡聚糖和氨基葡聚糖。在許多體外和體內(nèi)研究中這些偶聯(lián)物通常有延長的效果，降低了毒性和免疫原性[30]。

雖然過去大多數(shù)葡聚糖在臨床前階段的研究無明顯進展，而氧化葡聚糖-阿霉素偶聯(lián)物(AD-70)已經(jīng)進入第1階段臨床試驗。但是由于人類通過肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞攝取葡聚糖，該種修飾會造成毒性的非生物降解聚合物[10]。葡聚糖-藥物偶聯(lián)物(DE-310)，其使用的羧甲基(carboxymethyl，CM)葡聚糖聚合物表現(xiàn)出劑量限制性毒性，包括血小板減少和白細胞減少，并且在第1階段的臨床試驗有可逆的肝毒性[34]。

2.3 殼聚糖

殼聚糖(chitosan)又稱脫乙酰甲殼素，是由自然界廣泛存在的幾丁質(zhì)(chitin)經(jīng)過脫乙酰作用得到的，化學(xué)名稱為聚葡萄糖胺(1-4)-2-氨基-B-D葡萄糖。這種天然高分子的優(yōu)良性能被各行各業(yè)廣泛關(guān)注，針對患者，殼聚糖降血脂、降血糖的作用已有研究報告。由于其理想的生物相容性和生物降解性已經(jīng)廣泛的應(yīng)用于藥物載體[35]，其中殼聚糖在提高抗癌藥物的遞送效率上發(fā)揮著重要的作用[36]。殼聚糖的氨基部分使它可以化學(xué)偶聯(lián)各種生物分子。在實際應(yīng)用中，考慮到殼聚糖的化學(xué)結(jié)構(gòu)，除了未修飾的殼聚糖，一些殼聚糖衍生物如乙二醇殼聚糖，N-琥珀酰殼聚糖和羧甲基殼聚糖[37]也被使用。由于殼聚糖及其衍生物的黏膜粘附性和它們在口服藥物傳遞系統(tǒng)的使用[38]，殼聚糖及其衍生物已被廣泛地用于難溶性細胞毒性藥物口服給藥(例如紫杉醇和多西他賽)[39]。殼聚糖偶聯(lián)物的體外和體內(nèi)的抗腫瘤效果和生物利用度均超過相同劑量靜脈注射的常規(guī)的藥物，同時具有更長的血液循環(huán)時間和更少的亞急性毒性[40]。偶聯(lián)的低分子質(zhì)量殼聚糖最顯著的優(yōu)點是它能夠繞過胃腸道內(nèi)P-糖蛋白介導(dǎo)的障礙，并避免小腸和肝臟細胞色素P450-依賴的代謝能力[41]。還有研究顯示放射性偶聯(lián)物低分子量殼聚糖-紫杉醇(low molecular weight chitosan-paclitaxel，LMWC-PTX)可能主要是從回腸吸收，并以完整的形式達到全身血液循環(huán)中[42]。殼聚糖載阿霉素和偶聯(lián)物的抗腫瘤性能具有廣譜抗癌活性，對各種實體瘤均有良好的治療作用，常用于治療乳腺癌、胃癌、肺癌等，是臨床常用的抗腫瘤藥物之一[43]。

2.4 肝素

肝素是一種抗凝劑，是由兩種多糖交替連接而成的多聚體，在體內(nèi)外都有抗凝血作用。肝素在臨床作為抗凝血劑的應(yīng)用和它作為載體提高細胞毒性藥物療效的研究具有較長的歷史[44]。低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)是肝素鈉經(jīng)化學(xué)解聚而得的硫酸氨基葡聚糖的鈉鹽，能與抗凝血酶III(AT-III)結(jié)合，形成的復(fù)合物可選擇性抗凝血因子Xa(FXa)，但抗凝血酶(FIIa)作用較弱，故其抗血栓作用強，出血傾向小，使用安全，已成為治療深靜脈血栓(DVT)的首選用藥[45]。肝素本身具有抑制癌細胞的黏附，激活免疫系統(tǒng)的攻擊者NK細胞和干擾生長因子(bFGF和VEGF等)的活性，并通過這樣防止腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移。在這種情況下，低分子質(zhì)量肝素比普通肝素更有效。因此，肝素已被廣泛地用作抗癌藥物遞送系統(tǒng)的一部分[46]。肝素作為大分子抗癌藥物偶聯(lián)物模型的藥物載體最近受到越來越多的關(guān)注[47]。作為藥物載體的肝素，其抗凝血活性的屬性減少了臨床應(yīng)用中出血并發(fā)癥的風(fēng)險，但一些藥物偶聯(lián)肝素會導(dǎo)致其性能的降低。在與PTX偶聯(lián)的應(yīng)用研究中就顯示了抗凝血活性降低，溶血現(xiàn)象不明顯，而相比游離的PTX，不同的肝素-PTX偶聯(lián)物表現(xiàn)出更多的細胞毒性[45]。偶聯(lián)物為PTX提供更好的溶解性，相對于游離藥物PTX和全反式維甲酸(alltrans retinoic acid，ATRT)溶液表現(xiàn)更長的全身循環(huán)時間[18]。

2.5 環(huán)糊精類聚合物

雖然有關(guān)利用環(huán)糊精聚合物的研究有限，但它可能是在設(shè)計和優(yōu)化研究方面最成功的多糖。備受關(guān)注的環(huán)糊精和CPT結(jié)合物CRLX101，是CPT共價偶聯(lián)到直鏈，β-環(huán)糊精-聚乙二醇共聚物的30~40 nm粒子形成的納米粒子聚合物[48]?，F(xiàn)階段已經(jīng)進行了臨床Ⅱ期實驗，在對晚期實體腫瘤者的治療中，CRLX101顯示出良好的安全有效性[12]。在動物試驗中表現(xiàn)了其細胞毒性功效和適當(dāng)?shù)亩拘?。CRLX101在人體內(nèi)具有大約40 h的半衰期[49]。除此之外，F(xiàn)resta等[50]對PTX與β-環(huán)糊精偶聯(lián)物進行了試驗分析，結(jié)果表明偶聯(lián)物有效地增強了PTX的水溶性及其生物活性，偶聯(lián)物比PTX的抗腫瘤活性有所提高[51]。

3 總 結(jié)

目前，關(guān)于多糖抗癌藥物偶聯(lián)物的研究一直致力于設(shè)計合成和表征，偶聯(lián)藥物仍然存在許多問題。但生物相容性多糖類前體藥物已被接受為合適的細胞毒性藥物載體。與相應(yīng)的游離藥物相比，雖然多糖藥物偶聯(lián)物顯示出較低的體外細胞毒性，但在體內(nèi)應(yīng)用的分布依然會影響治療的有效性和安全性。因此下一步需要解決的問題就是如何降低多糖偶聯(lián)藥物在體內(nèi)的細胞毒性。通過使用可靠的體外細胞培養(yǎng)模型來模擬其抗癌效能，是加速篩選找到體內(nèi)使用多糖偶聯(lián)藥物的最佳選擇。隨著技術(shù)的進一步發(fā)展，相信多糖偶聯(lián)藥物將成為惡性腫瘤靶向治療的最有前景的發(fā)展方向。

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基金項目：遼寧省高等學(xué)校杰出青年學(xué)者成長計劃項目(LJQ2014040)

收稿日期：2015-09-16；

修訂日期：2015-12-07

中圖分類號：O629.12

文獻標志碼：A

文章編號：1004-616X(2016)01-0077-04

doi:1 0.3969/j.issn.1004-616x.2016.01.017