何媛芳，彭小冬，張競(jìng)文，吳庫(kù)生*( 汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院預(yù)防醫(yī)學(xué)教研室，廣東　 汕頭　 515041 )

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多氯聯(lián)苯暴露與乳腺癌發(fā)病關(guān)系的研究進(jìn)展

何媛芳，彭小冬，張競(jìng)文，吳庫(kù)生*
( 汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院預(yù)防醫(yī)學(xué)教研室，廣東 汕頭 515041 )

【摘要】乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。體外實(shí)驗(yàn)表明多氯聯(lián)苯(PCBs)能激活雌激素相關(guān)的信號(hào)通路誘導(dǎo)靶基因表達(dá)，促進(jìn)乳腺細(xì)胞增殖并抑制其凋亡，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。然而就PCBs暴露是否增加乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的流行病學(xué)研究結(jié)果存在不一致。本文就PCBs使用概況，PCBs暴露與乳腺癌可能存在的聯(lián)系，相關(guān)人群流行病學(xué)研究以及PCBs暴露促進(jìn)乳腺癌發(fā)生的可能機(jī)制作一綜述。

【關(guān)鍵詞】多氯聯(lián)苯；暴露；乳腺癌；流行病學(xué)；發(fā)病機(jī)制

作者信息： 何媛芳，E-mail：yfhe123@yeah.net。*通信作者，吳庫(kù)生，E-mail：kswu@stu.edu.cn

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。根據(jù)2012年世界衛(wèi)生組織(WHO)報(bào)道，2012年全球約有170萬(wàn)乳腺癌新發(fā)病例，占女性新發(fā)惡性腫瘤的20%，與2008年相比，發(fā)生率增加20%，死亡率增加14%[1]。在我國(guó)乳腺癌占女性惡性腫瘤的7%～10%，僅次于子宮頸癌，但近年來(lái)逐年上升，有超過(guò)子宮頸癌的趨勢(shì)，部分大城市報(bào)告其占女性惡性腫瘤的首位[2]。但目前乳腺癌的病因尚不清楚，其可疑發(fā)病相關(guān)危險(xiǎn)因素主要?dú)w于4個(gè)方面即遺傳因素、生殖因素、生活方式和環(huán)境因素[3]。乳腺癌發(fā)生的73% 歸于環(huán)境因素，其中一個(gè)重要原因是環(huán)境內(nèi)分泌干擾物[2]。多氯聯(lián)苯(polychlorinated biphenyls，PCBs)屬于環(huán)境內(nèi)分泌干擾物中的可疑致癌物，早在20世紀(jì)末Wolff等[4]開(kāi)展的巢式病例對(duì)照研究表明，乳腺癌病例組婦女血中含有更高的PCBs水平，提示PCBs等有機(jī)氯化合物可能是乳腺癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素。隨后大量研究就PCBs暴露與乳腺癌發(fā)生的關(guān)系進(jìn)行深度探討，歐美各項(xiàng)研究結(jié)果具有爭(zhēng)議。而國(guó)內(nèi)關(guān)于PCBs暴露與乳腺癌發(fā)生的研究尚處于起步階段，研究PCBs暴露與乳腺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系顯得尤為迫切。因此，本文就PCBs使用概況、PCBs暴露與乳腺癌可能存在的聯(lián)系、相關(guān)人群流行病學(xué)研究以及PCBs暴露促進(jìn)乳腺癌發(fā)生的可能機(jī)制作一綜述。

1 PCBs使用概況

PCBs是工業(yè)合成化學(xué)品，屬鹵代芳烴。由于氯原子取代數(shù)目和位置的不同，使多氯聯(lián)苯共有10種同族物，可生成209種同系物。PCBs具有不易導(dǎo)電、熱導(dǎo)性佳、揮發(fā)性低、耐強(qiáng)堿強(qiáng)酸、不易被氧化還原或水解等特性，被廣泛用在工業(yè)領(lǐng)域中。然而，穩(wěn)定的理化性質(zhì)使其具有持久性，在環(huán)境中很難被降解。由于高脂溶性及在生物體內(nèi)半衰期長(zhǎng)達(dá)幾十年，故PCBs能在生物脂肪組織中蓄積，并在食物鏈中逐級(jí)傳遞，是持久性污染物的典型代表。

PCBs的工業(yè)化生產(chǎn)始于1929年，其污染遍布全球。Holmes 等[5]報(bào)道北美阿拉斯加(位于北極圈)原住居民(1999-2002 年)的血清中可檢測(cè)出PCBs，其中乳腺癌婦女血清脂質(zhì)中PCB138、PCB153、PCB180的平均含量分別為386、541和325 ng/g。Arrebola等[6]于2012年在非洲突尼斯收集的血清標(biāo)本中也能檢測(cè)出PCBs，但水平有所降低，乳腺癌婦女血清脂質(zhì)中PCB138、PCB153、PCB180的平均含量分別為37.74、131.54和41.35 ng/g。我國(guó)政府雖己于1983年開(kāi)始限制和禁止使用PCBs，但由于其具有持久性、生物蓄積性、遠(yuǎn)距離遷移性等，在環(huán)境介質(zhì)、人類食物和人體生物樣品中都有殘留，PCBs已廣泛分布在環(huán)境中并不斷在生物體內(nèi)蓄積。

2 PCBs暴露與乳腺癌的聯(lián)系

PCBs是持久性有機(jī)氯污染物(persistent organochlorines，POCs)中的一種內(nèi)分泌干擾物質(zhì)(endocrine disrupting chemicals，EDCs)，會(huì)儲(chǔ)存于人體脂肪組織中，干擾體內(nèi)正常激素的合成、釋放、運(yùn)輸、代謝和結(jié)合等過(guò)程，影響內(nèi)分泌系統(tǒng)的正常功能。由于209種同系物結(jié)構(gòu)的差異致使其性質(zhì)不完全相同，使PCBs 在人體內(nèi)的毒性錯(cuò)綜復(fù)雜。Wolff等[7]按照PCBs毒性差異將其分為3組即I組為類雌激素組、Ⅱ組為具有免疫毒性類二噁英的抗雌激素組、Ⅲ組為CYP1A和CYP2B誘導(dǎo)物組。在化學(xué)結(jié)構(gòu)上，若在同邊鄰位上有兩個(gè)氯原子取代，則化學(xué)鍵相互作用力使兩個(gè)苯環(huán)不再位于同一平面上，稱為非共面PCBs。其表現(xiàn)出類雌激素的性質(zhì)，如增加子宮質(zhì)量，引起大鼠性早熟和促進(jìn)MCF-7 乳腺癌細(xì)胞增殖[8-9]；而無(wú)氯或僅單氯位于鄰位上者，能維持平面結(jié)構(gòu)，稱為共面PCBs，其表現(xiàn)出類似二噁英的性質(zhì)，具有抗雌激素性質(zhì)。共面PCBs可與芳烴受體結(jié)合且對(duì)其的親和力大于對(duì)雌激素受體(estrogen receptor，ER)，誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450酶系(CYP1B1/CYP1A1)，加快雌激素的降解[10-11]。

乳腺癌源于乳腺組織中惡性腫瘤細(xì)胞的形成，而雌激素調(diào)控乳腺組織細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化，與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展有著密切聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)月經(jīng)初潮晚縮短了雌激素的暴露時(shí)間，被認(rèn)為是三陰性乳腺癌的保護(hù)因素[12]，而且男性乳腺癌患者體內(nèi)雌激素水平高于正常男性，可見(jiàn)雌激素可能是乳腺癌發(fā)病的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素[5]。

PCBs進(jìn)入人體會(huì)和下丘腦、垂體、子宮等組織中雌激素受體結(jié)合，模仿或干擾內(nèi)源性雌激素的調(diào)控過(guò)程[13]。而乳腺癌的發(fā)病機(jī)制主要與體內(nèi)雌激素代謝有關(guān)，其發(fā)生與內(nèi)分泌激素紊亂有重要的聯(lián)系。人群流行病學(xué)研究提示PCBs暴露與乳腺癌發(fā)病可能存在聯(lián)系[14]。體外試驗(yàn)也提示PCBs能促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖，模擬內(nèi)源性雌激素激活雌激素介導(dǎo)的信號(hào)通路[15-16]。Freeman等[17]用等量濃度的17β雌二醇和PCB54處理人類MCF-7 和T47D乳腺癌細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PCB54與17β雌二醇誘導(dǎo)的雌激素轉(zhuǎn)錄模式具有高度的一致性。

3 PCBs暴露與乳腺癌發(fā)病的人群流行病學(xué)研究

鑒于PCBs暴露可能與乳腺癌發(fā)生存在關(guān)系，國(guó)內(nèi)外開(kāi)展了大量的流行病學(xué)研究，但結(jié)果并不一致。在國(guó)外，歐美等國(guó)家率先開(kāi)展了廣泛的研究，前瞻性流行病學(xué)研究以巢式病例對(duì)照研究為主，其中很多研究結(jié)果尚不支持PCBs暴露增高乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Nielsen等[18]的研究隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)7年，但并未發(fā)現(xiàn)體內(nèi)PCBs暴露水平與乳腺癌發(fā)病存在聯(lián)系。而Rubin等[19]經(jīng)過(guò)10年的隨訪，發(fā)現(xiàn)血清PCBs暴露水平與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)?；仡櫺粤餍胁W(xué)研究結(jié)果也存在爭(zhēng)議，研究者們[5-6，20-23]相繼開(kāi)展了PCBs暴露與乳腺癌患病關(guān)系的探索，結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)PCBs暴露與乳腺癌患病存在具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的聯(lián)系。但墨西哥Vega等[14]的一個(gè)70∶70 的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)PCBs暴露水平與乳腺癌患病呈正相關(guān)(OR= 1.09，95% CI：1.01~1.14)。然而日本Itoh等[24]研究結(jié)果表明PCBs與乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)(403∶403病例對(duì)照研究)，PCBs最高暴露水平與最低水平的比值比OR為0.33 (95% CI： 0.14~0.7；P=0.008)，提示PCBs暴露是乳腺癌發(fā)生的保護(hù)因素。但在國(guó)內(nèi)，探索PCBs是否增加乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)的研究開(kāi)展時(shí)間相對(duì)國(guó)外要晚，反映的是近年人體內(nèi)PCBs的暴露水平，且結(jié)果一致認(rèn)為PCBs暴露能增高乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，如葉懷莊等[25]發(fā)表的一項(xiàng)研究結(jié)果表明：PCB118、PCB138、PCB153、PCB180 和總PCBs暴露水平與乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。張宏等[26]在寧夏女性人群中開(kāi)展了92∶92的病例對(duì)照研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)病例組血清中PCB52含量中位值達(dá)4.59 ng/mL，遠(yuǎn)高于對(duì)照組，OR大于2，提示PCB52可能增加?jì)D女患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。

從目前國(guó)內(nèi)外人群流行病學(xué)研究可以看出，PCBs暴露增加乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的這一假說(shuō)倍受爭(zhēng)議。甚至日本Itoh等[24]的報(bào)道持反對(duì)的意見(jiàn)，認(rèn)為PCBs是乳腺癌發(fā)病的保護(hù)因子。從Wolff 等[7]對(duì)PCBs的分組來(lái)看，PCBs同系物毒性作用的差異會(huì)影響評(píng)價(jià)總PCBs與乳腺癌患病的聯(lián)系。張競(jìng)文等[27]對(duì)PCBs與乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系的Meta分析跨越8個(gè)國(guó)家12 866例研究對(duì)象(6 088例病例，6 778例對(duì)照)，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有Ⅱ組和Ⅲ組內(nèi)(Wolff分組[7])同系物能增加乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，而Ⅰ組內(nèi)同系物和總PCBs并未發(fā)現(xiàn)與乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)存在有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的聯(lián)系。另一方面，我國(guó)作為發(fā)展中國(guó)家，農(nóng)藥殺蟲劑的使用量大污染嚴(yán)重，卻是世界上乳腺癌低發(fā)地區(qū)。毒理學(xué)近年提出的雌激素毒性作用具有非單-劑量-效應(yīng)(呈倒U型劑量效應(yīng)曲線)這一假說(shuō)可以幫助解釋這一現(xiàn)象[28-29]。且PCBs的內(nèi)分泌干擾作用存在非單一劑量-效應(yīng)關(guān)系在很多研究中得到證明。Muto等[30]報(bào)道二甲基苯蒽誘導(dǎo)大鼠乳腺癌模型中，注射250 ng/kg劑量的PCB126可明顯促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生，而注射高劑量(7.5 μg/kg)的處理則明顯抑制乳腺癌的發(fā)生。進(jìn)一步的研究在分子水平上也證明PCB126對(duì)乳腺癌發(fā)生具有非單一劑量-效應(yīng)關(guān)系[31]。盡管在眾多流行病學(xué)研究中模棱兩可的結(jié)論占絕大多數(shù)。然而，體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)表明PCBs對(duì)正常乳腺細(xì)胞具有DNA損傷和細(xì)胞毒性作用，且能與雌激素受體結(jié)合誘導(dǎo)雌激素的轉(zhuǎn)錄調(diào)控[15-16，32-38]。而且有研究發(fā)現(xiàn)PCBs能激活Rho相關(guān)激酶ROCK信號(hào)通路而促進(jìn)大鼠體內(nèi)乳腺癌細(xì)胞向其他組織轉(zhuǎn)移[39]，這些均提示人體PCBs暴露與乳腺癌患病存在密切的聯(lián)系。

4 PCBs暴露促進(jìn)乳腺癌發(fā)生的可能機(jī)制

乳腺是多種內(nèi)分泌激素的靶器官，如雌激素、孕激素、泌乳素等。目前認(rèn)為乳腺癌的發(fā)病機(jī)制主要與體內(nèi)雌激素代謝有關(guān)。而PCBs與內(nèi)源性雌激素在結(jié)構(gòu)和功能上相似，進(jìn)入機(jī)體后，具有干擾體內(nèi)正常內(nèi)分泌物質(zhì)的合成、釋放、運(yùn)輸、結(jié)合、代謝等過(guò)程，激活或抑制內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能，從而破壞雌激素維持機(jī)體的穩(wěn)定性和調(diào)控作用。這類化學(xué)物能與雌激素受體結(jié)合，能促進(jìn)靶細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而干擾正常雌激素的各種生理生化過(guò)程。目前研究較多的PCBs引起乳腺癌的機(jī)制主要有3方面。

4.1 擬或抗雌激素作用影響乳腺細(xì)胞的增殖和凋亡

PCBs可直接與雌激素受體結(jié)合，形成復(fù)合物再結(jié)合到DNA結(jié)合區(qū)的DNA反應(yīng)元件上，發(fā)揮類似雌激素作用，誘導(dǎo)或抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，從而調(diào)控細(xì)胞的增殖與凋亡。Aube等[32]研究發(fā)現(xiàn)低濃度含PCBs的有機(jī)氯化合物能促進(jìn)MCF-7細(xì)胞增殖而在高濃度的情況下則相反。此外，Ptak等[33]發(fā)現(xiàn)PCB3能提高CYP1A1活性和CYP1A1蛋白表達(dá)水平，且其代謝物3，4-OHPCB3能影響半胱天冬酶介導(dǎo)的細(xì)胞死亡通路，其與PCB3和雌激素共同作用可抑制半胱天冬酶9相關(guān)的細(xì)胞凋亡。Ptak等[16]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)PCB118、PCB138、PCB153和PCB180均能促進(jìn)MCF-7細(xì)胞增殖，而PCB138和PCB153在雌激素17βE2存在與否情況下均能促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞凋亡。細(xì)胞凋亡的抑制可導(dǎo)致細(xì)胞數(shù)增加，在腫瘤的發(fā)生過(guò)程中，細(xì)胞凋亡有著極其重要的作用，細(xì)胞凋亡功能的抑制將導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

4.2 影響內(nèi)源性雌激素的合成、代謝和運(yùn)輸

生物體內(nèi)雌二醇(E2)的濃度主要由生物平衡反饋控制，對(duì)E2具有代謝作用的酶有P450芳香化酶、葡萄糖醛酸化酶、甲基化酶和磺基轉(zhuǎn)移酶等[34]。研究表明在H295R細(xì)胞模型中，PCB118、 PCB126和PC153能提高17βE2的分泌。其中PCB126能上調(diào)CYP19 mRNA水平，而CYP19 mRNA與17β-HSD1主要介導(dǎo)雌激素的合成，從而提高17βE2的分泌[35]。此種干擾作用將延長(zhǎng)E2在生物體內(nèi)的半衰期，而過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的E2暴露容易導(dǎo)致雌激素敏感組織腫瘤的發(fā)生。也有研究發(fā)現(xiàn)CYP1A1對(duì)體內(nèi)雌激素的代謝發(fā)揮著重要作用，而PCBs能誘導(dǎo)CYP1A1的活性，同時(shí)變異型CYP1A1能代謝PCBs產(chǎn)生致癌的中間體，長(zhǎng)期PCBs與CYP1A1基因多態(tài)性的相互作用可能會(huì)導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)生[36-37]。

4.3 對(duì)細(xì)胞核、染色體及DNA 的影響

PCBs對(duì)乳腺細(xì)胞發(fā)揮毒性作用是多方面的：①PCBs可以模仿內(nèi)源性雌激素與細(xì)胞內(nèi)ER結(jié)合，通過(guò)激活ER影響靶基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)PCB118可以直接激活ERα與雌激素感應(yīng)區(qū)pS2基因啟動(dòng)子的結(jié)合，而激活ER響應(yīng)的基因表達(dá)從而擾亂內(nèi)源性雌激素的平衡和調(diào)控作用[15]；②PCB誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激在乳腺細(xì)胞癌變過(guò)程中，發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)PCB52和PCB77能誘導(dǎo)MDA和MCF-7細(xì)胞產(chǎn)生活性氧，導(dǎo)致氧化應(yīng)激，隨后引起DNA損傷和依賴半胱天冬酶的細(xì)胞凋亡[36]；③類二噁英的PCBs通過(guò)激活芳香烴受體信號(hào)通路而改變基因表達(dá)，產(chǎn)生氧化應(yīng)激事件和引起腫瘤發(fā)生[11]；④一些非共面PCBs能誘導(dǎo)細(xì)胞色素P4502B亞家族的超表達(dá)，而導(dǎo)致細(xì)胞的癌變[38]。

5 小 結(jié)

綜上所述，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)室研究提示PCBs是乳腺癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素，但人群流行病學(xué)研究結(jié)果不一致，可能會(huì)受到樣本量、人種、分析的PCB同系物種類和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法等差異的干擾。PCBs作用于人體是一個(gè)復(fù)雜的慢性毒性作用過(guò)程，而PCBs暴露在這整個(gè)過(guò)程中處于動(dòng)態(tài)變化之中，人群流行病學(xué)研究中檢測(cè)出的PCBs含量并不能代表暴露時(shí)或?qū)嶋H發(fā)揮毒性作用的含量和種類?？傊?，PCBs是否增加乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)，還需進(jìn)一步的研究。

目前大部分研究是在美國(guó)和歐洲展開(kāi)，而中國(guó)乃至亞洲以及其他發(fā)展中國(guó)家的研究甚少。因此大量的流行病學(xué)研究工作亟待在中國(guó)開(kāi)展，為進(jìn)一步論證PCBs暴露與乳腺癌發(fā)病的關(guān)系提供線索，以期為乳腺癌發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步闡述和人群乳腺癌預(yù)防干預(yù)策略的制定提供科學(xué)依據(jù)。

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基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81470152)

收稿日期：2015-09-29；

修訂日期：2015-12-09

中圖分類號(hào)：R994.6

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1004-616X(2016)01-0069-04

doi:1 0.3969/j.issn.1004-616x.2016.01.015