翟 鳳， 吳美玉， 程繼亮， 黃金枝， 李校堃,*， 姜 潮,*

(1.吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)中藥材學(xué)院，吉林長春 130118； 2.溫州醫(yī)科大學(xué),浙江溫州 325035)

FGF18在脊椎動(dòng)物胚胎發(fā)育中的表達(dá)和調(diào)控作用

翟 鳳1， 吳美玉2， 程繼亮2， 黃金枝1， 李校堃1,2*， 姜 潮1,2*

(1.吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)中藥材學(xué)院，吉林長春 130118； 2.溫州醫(yī)科大學(xué),浙江溫州 325035)

摘要成纖維細(xì)胞生長因子18(FGF18)是成纖維細(xì)胞生長因子家族的成員之一，參與調(diào)控一系列重要的生長發(fā)育過程，包括腦的發(fā)育、肢體和軀干的形成、骨骼生長發(fā)育和胚胎發(fā)育等。就FGF18在脊椎動(dòng)物胚胎發(fā)育時(shí)期的神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、骨骼、肢體及不對(duì)稱發(fā)育等組織、器官中的表達(dá)和調(diào)控作用進(jìn)行了綜述，以期為藥物開發(fā)提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞成纖維細(xì)胞生長因子18(FGF18); 脊椎動(dòng)物; 胚胎發(fā)育

發(fā)育的本質(zhì)是由初始非常簡單的細(xì)胞團(tuán)形成有組織的結(jié)構(gòu)的過程。胚胎發(fā)育過程包括圖式形成、形態(tài)發(fā)生、器官發(fā)生。近代發(fā)育生物學(xué)的研究闡明了細(xì)胞外信號(hào)分子，如在各個(gè)發(fā)育設(shè)置中起作用的成纖維細(xì)胞生長因子、骨形態(tài)發(fā)生蛋白。發(fā)育過程中，細(xì)胞與細(xì)胞間的通訊至關(guān)重要，而細(xì)胞間的通訊全靠這些細(xì)胞外信號(hào)分子。這些分子存在于形成特定結(jié)構(gòu)的組織中心，并能相互作用，影響組織結(jié)構(gòu)的形成。

在脊椎動(dòng)物中，有超過19種FGF的表達(dá)[1]。胚胎發(fā)育的許多方面都有FGFs的參與，如中腦-后腦交界處的發(fā)育[2]、神經(jīng)視網(wǎng)膜的形成[3]、肢體發(fā)育[4]、肺分支的形態(tài)發(fā)生[5]、毛發(fā)[6-7]、內(nèi)分泌腺[8]。1998年，Ohbayashi等[9]首次從老鼠胚胎中分離得到的成纖維細(xì)胞生長因子18(FGF18)不僅結(jié)構(gòu)上與FGF8相似，且胚胎的表達(dá)模式也相似。

成纖維生長因子18又被稱為肝素親和生長因子，是一類通過與細(xì)胞膜特異性受體結(jié)合發(fā)揮作用的多肽分子。FGF18蛋白由207個(gè)氨基酸殘基組成的多肽分子，初始的27個(gè)疏水氨基酸末端組成信號(hào)肽結(jié)構(gòu)，與FGF4～8、FGF15和FGF17同屬于分泌性蛋白。胚胎發(fā)育過程中，原條形成前，F(xiàn)GF18并不表達(dá)。原條延伸到胚胎中心時(shí)，F(xiàn)GF18在原條的前半部分表達(dá)。在原條的3個(gè)胚層(外胚層、中胚層、內(nèi)胚層)中均有FGF18的表達(dá)。新形成的體節(jié)和體節(jié)中胚層的最前部區(qū)域中，F(xiàn)GF18的轉(zhuǎn)錄水平最高[10]。筆者就FGF18在脊椎動(dòng)物胚胎發(fā)育時(shí)期的神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、骨骼、肢體及不對(duì)稱發(fā)育等組織、器官中的表達(dá)和調(diào)控作用進(jìn)行了綜述，以期為藥物開發(fā)提供理論依據(jù)。

1FGF18在脊椎動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育時(shí)的表達(dá)和作用

FGF18參與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)生與發(fā)育過程。腦組織一直被認(rèn)為是神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控中心，而FGF18在中/后腦邊界、前神經(jīng)板、端腦前連合、下丘腦漏斗部、三叉神經(jīng)節(jié)和軀干的背根神經(jīng)節(jié)處均有表達(dá)，具有促進(jìn)中腦發(fā)育、營養(yǎng)神經(jīng)元的作用。

老鼠早期胚胎發(fā)育過程中，神經(jīng)管和后腸中無FGF18的表達(dá)，但在端腦前連合和下丘腦漏斗部中有表達(dá)，在三叉神經(jīng)節(jié)和軀干的背根神經(jīng)節(jié)中也檢測到FGF18的RNA[11]。Liu等[12]研究表明，在老鼠胚胎中，F(xiàn)GF8是第一個(gè)在中/后腦邊界表達(dá)的生長因子，它反過來直接或間接地誘發(fā)FGF18在周圍細(xì)胞表達(dá)[13]，Chi等[14]對(duì)老鼠FGF8突變的研究發(fā)現(xiàn)，如果FGF8基因突變，F(xiàn)GF18的表達(dá)水平會(huì)隨之下降，即FGF8突變，相當(dāng)于FGF8和FGF18同時(shí)突變。FGF17和FGF18直接表達(dá)在中腦，誘導(dǎo)中腦的膨大。在中腦細(xì)胞的增殖試驗(yàn)中，F(xiàn)GF18與FGFR2c和FGFR3c具有相似的結(jié)合親和力[15]。

雞胚內(nèi)前神經(jīng)板區(qū)域，F(xiàn)GF18早于FGF8開始表達(dá)，但隨著FGF8表達(dá)的增加而逐漸減弱。原基分布圖中，F(xiàn)GF18在前神經(jīng)板處的表達(dá)區(qū)域?qū)?yīng)一部分前腦和眼部[16]。

不同F(xiàn)GF結(jié)構(gòu)不同，不同成員之間的結(jié)構(gòu)也有差異，他們雖能支持神經(jīng)元的生長，但缺乏神經(jīng)系統(tǒng)特異性。FGF對(duì)中樞及外周多種神經(jīng)元都有營養(yǎng)作用，不僅能促進(jìn)神經(jīng)元的存活和突起生長，同時(shí)對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞也有較強(qiáng)的促分裂作用，表現(xiàn)出神經(jīng)系統(tǒng)的多功能性。FGF由神經(jīng)元自身合成，通過自營養(yǎng)方式發(fā)揮作用[17]。

2FGF18在脊椎動(dòng)物呼吸系統(tǒng)發(fā)育時(shí)的表達(dá)和作用

呼吸系統(tǒng)由呼吸道和肺兩大部分組成。呼吸道是傳送氣體的管道，肺是進(jìn)行氣體交換的器官。呼吸系統(tǒng)的主要功能是執(zhí)行人體與外界的氣體交換，即不斷地吸入外界的新鮮空氣，呼出體內(nèi)的二氧化碳，以保證人體新陳代謝的順利進(jìn)行。FGF18對(duì)胚胎時(shí)期呼吸系統(tǒng)中的呼吸道和肺的形成均有重要作用。大多數(shù)先天性異常氣道是由呼吸道軟骨缺陷引起的，F(xiàn)GF18是向發(fā)育中的軟骨細(xì)胞提供增殖和定向信號(hào)，表明該細(xì)胞因子在呼吸道軟骨的正常發(fā)育中起關(guān)鍵作用[18]。

FGF18在小鼠胚胎肺中大量表達(dá)。Usui等[19]通過對(duì)FGF18基因敲除(FGF18-/-)的老鼠肺的研究，闡明FGF18對(duì)胚胎肺發(fā)育的作用。FGF18-/-老鼠的肺尺寸比正常老鼠肺稍小，但并非FGF18-/-老鼠近遠(yuǎn)端氣道分支受損造成的。生長18.5d的FGF18-/-老鼠的肺有以下特征：肺泡腔減少，間質(zhì)性間質(zhì)隔室，許多嵌入式毛細(xì)血管，細(xì)胞增殖減少，但肺上皮細(xì)胞標(biāo)記基因的表達(dá)未受到影響。肺發(fā)育過程中，F(xiàn)GF18過表達(dá)將導(dǎo)致肺泡的體積增大和外圍肺小管數(shù)量減少。FGF18在胚胎肺的發(fā)育后期肺部肺泡發(fā)育中發(fā)揮重要作用，而并非在形態(tài)肺分支形態(tài)發(fā)生期。

3FGF18在脊椎動(dòng)物骨骼發(fā)育時(shí)的表達(dá)和作用

FGF18 在骨骼發(fā)育過程中起著重要的傳遞作用。體外和體內(nèi)研究表明，F(xiàn)GF18 為骨骼發(fā)育的必要條件。FGF18 明顯表達(dá)在長骨發(fā)育過程軟骨細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)細(xì)胞和顱骨發(fā)育中的成骨細(xì)胞[20]。在骨骼形成過程中，F(xiàn)GF18通過活化FGFR2c或FGFR3c促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和分化，但在軟骨形成過程中，F(xiàn)GF18通過FGFR3c促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖、抑制軟骨細(xì)胞的分化[21]。

在對(duì) FGF18 基因敲除(FGF18-/-)小鼠胚胎的研究中，F(xiàn)GF18 基因敲除小鼠在胚胎發(fā)育期間能存活，但早在新生兒期(出生后30min內(nèi))，它們都死于青紫。所有 FGF18-/-小鼠骨骼發(fā)育異常，包括彎曲半徑、脛骨和一些小鼠表現(xiàn)為發(fā)育不完全的腓骨。FGF18-/ -小鼠胚胎比野生型小10%～15%。FGF18-/ -小鼠的肋骨畸形導(dǎo)致胸腔體積減少，極易引發(fā)呼吸衰竭，這可能是FGF18 基因敲除小鼠過早死亡的原因[22]。研究表明FGF18 缺陷小鼠的顱縫延遲閉合，長骨骨化畸形[20-21]，進(jìn)一步證實(shí)了 FGF18 成骨作用。在FGF18-/ -小鼠中，其胚胎成骨細(xì)胞的間充質(zhì)細(xì)胞增殖呈下降趨勢(shì)，但軟骨細(xì)胞數(shù)目增加[21]。因此，在胚胎發(fā)育過程中，F(xiàn)GF18 最有可能促進(jìn)骨形成和抑制軟骨形成[21-22]。在軟骨形成的早期階段，F(xiàn)GF18 可增強(qiáng)BMP的功能，并通過抑制noggin表達(dá)促進(jìn)軟骨形成[23]。在胚胎發(fā)育期的骨膜中，F(xiàn)GF18可以通過增強(qiáng)軟骨細(xì)胞的分化來促進(jìn)軟骨修復(fù)[24]。

4FGF18在脊椎動(dòng)物肢體發(fā)育時(shí)的表達(dá)和作用

在脊椎動(dòng)物肢體發(fā)育中，有多種FGFs表達(dá)，如FGF8、FGF10、FGF13、FGF18等。在雞和老鼠胚胎的體節(jié)發(fā)生中，F(xiàn)GF18的表達(dá)模式由于物種不同而有所差異。雞的體節(jié)發(fā)育早期階段，F(xiàn)gF18表達(dá)是限制在中線和原條區(qū)域，在近軸中胚層無表達(dá)；隨著發(fā)育的推進(jìn)，F(xiàn)GF18在肢體節(jié)段性和體節(jié)前中胚層也被檢測到，但表達(dá)水平被新形成的體節(jié)下調(diào)。9.25d齡的老鼠胚胎中，F(xiàn)GF18在各體節(jié)的尾部表達(dá)，除延髓體節(jié)前中胚層，F(xiàn)GF18轉(zhuǎn)錄物也出現(xiàn)對(duì)肌肉或肌腱的發(fā)育起作用的區(qū)域。

FGF18蛋白使用不當(dāng)將導(dǎo)致肢體元素的減少和缺陷的形成[25]。Munos-Sanjuan等[26]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)表達(dá)FGF13和FGF18的細(xì)胞移植到肢芽的近端前部區(qū)域，骨縮短。因此，肢體骨骼元件的形成，有可能FGF18和FGF13之間分子相互作用導(dǎo)致的。

FGF18是四肢發(fā)育過程所必需的信號(hào)分子，是肢體內(nèi)軟骨內(nèi)骨形成的反向調(diào)節(jié)物。FGF18可能通過FGFR3信號(hào)抑制肢體的生長，人骨發(fā)育不良和發(fā)育異常是由FGFR3的顯性活化突變引起的[27]。研究表明，Sprouty過表達(dá)導(dǎo)致雞胚中軟骨生成，且FGFR3突變會(huì)使Sprouty過表達(dá)，因此，高水平的Sprouty蛋白將抑制正常的軟骨內(nèi)骨化所需要的FGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑或其他RTK途徑[28]，F(xiàn)GF18可能通過誘導(dǎo)sprouty表達(dá)減少肢體骨骼成分。

FGF18對(duì)肌肉和肌腱的生成也具有調(diào)控作用。對(duì)體節(jié)中誘導(dǎo)生肌發(fā)生的信號(hào)研究發(fā)現(xiàn)，軸上肌中的Myf5和MyoD是由Wnt和Shh信號(hào)誘導(dǎo)[29]，軸下肌則是通過Wnt和BMP信號(hào)誘導(dǎo)[30]。Mok等[31]研究雞胚肢體的肌生成發(fā)現(xiàn)，在遠(yuǎn)側(cè)肢芽表達(dá)的FGF18通過ERKMAP激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)生肌標(biāo)記Myf5和MyoD的表達(dá)。

5FGF18在脊椎動(dòng)物毛發(fā)發(fā)育時(shí)的表達(dá)和作用

毛發(fā)生長周期分為3個(gè)時(shí)期，分別為生長期(生長或發(fā)育階段)、退行期(回歸或凋亡階段)和靜止期(休息或靜止階段)[32]。FGF18在靜止期高表達(dá)，可以控制靜止期的長度，阻止毛發(fā)生長周期由靜止期向生長期轉(zhuǎn)變。

叉頭轉(zhuǎn)錄因子Foxp1是保持毛發(fā)生長周期中靜止期的重要因子。皮膚上皮細(xì)胞中Foxp1喪失將促進(jìn)細(xì)胞的活化，導(dǎo)致毛發(fā)周期的靜止期嚴(yán)重縮短。相反，角質(zhì)細(xì)胞中Foxp1的過度表達(dá)可阻止細(xì)胞增殖，使細(xì)胞周期阻滯。成纖維細(xì)胞生長因子18(FGF18)為Foxp1的關(guān)鍵下游靶基因，外源性的FGF18可以防止Foxp1缺失小鼠的毛囊干細(xì)胞過早地被激活[33]。FGF18在隆突細(xì)胞表達(dá)，內(nèi)層中尤其豐富，除去或消融表達(dá)FGF18的內(nèi)隆突細(xì)胞導(dǎo)致毛發(fā)生長周期進(jìn)入生長期，但該影響會(huì)被外源性FGF18阻止[34]。

6FGF18在脊椎動(dòng)物胰腺發(fā)育時(shí)的表達(dá)和作用

Dichmann等[8]對(duì)老鼠胚胎胰腺中表達(dá)的FGF進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)有FGF18的表達(dá)。FGF18沒有直接由合成細(xì)胞分泌的信號(hào)肽，然而，將細(xì)胞瞬時(shí)轉(zhuǎn)染分泌的FGF18靜脈注射成年小鼠體內(nèi)，胰腺導(dǎo)管和外分泌腺上皮的增殖增加[35]。FGF18在胰腺發(fā)育過程中均有表達(dá)，但表達(dá)水平未改變，可能是參與維持胰腺上皮的增殖。

7FGF18在脊椎動(dòng)物不對(duì)稱發(fā)育時(shí)的表達(dá)和作用

脊椎動(dòng)物單從體表特征來看，一般呈兩側(cè)對(duì)稱，但大多數(shù)內(nèi)臟器官和系統(tǒng)在體內(nèi)多為不對(duì)稱分布，且此種分布方式對(duì)于器官或系統(tǒng)功能的行使是必須的。左右不對(duì)稱發(fā)育起始于胚胎時(shí)期，打破了機(jī)體兩側(cè)對(duì)稱的發(fā)育模式。

雞胚中，當(dāng)原條的前端形成原結(jié)，又稱亨森氏結(jié)(Hensen′sknot)時(shí)，F(xiàn)GF18主要表達(dá)在亨森氏結(jié)的右側(cè)。當(dāng)脊索開始從節(jié)點(diǎn)延伸，F(xiàn)GF18在右側(cè)的不對(duì)稱表達(dá)更為明顯，但此種不對(duì)稱表達(dá)非常短暫。當(dāng)FGF8在節(jié)點(diǎn)右側(cè)的不對(duì)稱表達(dá)開始出現(xiàn)時(shí)，F(xiàn)GF18的不對(duì)稱表達(dá)開始模糊不明顯。FGF18早于FGF8表達(dá)，然后誘導(dǎo)節(jié)點(diǎn)的FGF8表達(dá)。FGF8在矯正腦、心臟、內(nèi)臟和咽喉骨架的左右不對(duì)稱發(fā)育過程中是必需的，當(dāng)FGF8缺失時(shí)，中胚層側(cè)板的nodal信號(hào)完全打亂，導(dǎo)致腦和臟器的左右定位異常[36]。

8小結(jié)

在胚胎發(fā)育早期，F(xiàn)GF18在人類胚胎中表達(dá)相比于小鼠胚胎有很大限制。人胚胎30d時(shí)，F(xiàn)GF18僅在頭部間充質(zhì)表達(dá)，而10d老鼠胚胎即可在腦、神經(jīng)節(jié)、間充質(zhì)、耳囊和肌腱中檢測到[37]。在妊娠期八周的人胚胎里，F(xiàn)GF18表達(dá)在頭側(cè)和下頜凝聚間充質(zhì)、meckel's軟骨和椎骨原基周圍的軟骨膜、中腎管和心室心肌，而在小鼠或大鼠的胚胎研究中，頭側(cè)和下頜凝聚間充質(zhì)，中腎管和心臟尚未見報(bào)道[38]。因此，雖然FGF18在老鼠和雞胚胎中的表達(dá)和調(diào)控作用的研究已經(jīng)取得較大進(jìn)展，但由于人類胚胎與他們存在差異，關(guān)于老鼠和雞胚胎的研究成果只能作為研究人類胚胎的基礎(chǔ)和借鑒。

關(guān)于FGF18的生物學(xué)活性及其對(duì)胚胎和產(chǎn)后動(dòng)物的作用機(jī)制均有報(bào)道，但仍處于起始階段，進(jìn)一步明確該基因的調(diào)控機(jī)制非常必要。對(duì)于FGF18發(fā)揮作用的機(jī)制需要更多的研究者投身到該領(lǐng)域，為藥物開發(fā)提供透徹深入的理論依據(jù)，最終將FGF18成功地應(yīng)用于人類疾病的治療。

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ExpressionandRegulatoryRoleofFibroblastGrowthFactor18onEmbryonicDevelopmentinVertebrates

ZHAIFeng1,WUMei-yu2,LIXiao-kun1,2*,JIANGChao1,2*etal

(1.CollegeofTraditionalChineseMedicine,JilinAgriculturalUniversity,Changchun,Jilin130118; 2.WenzhouMedicalUniversity,Wenzhou,Zhejiang325035)

AbstractFibroblast growth factor 18 (FGF18) is a member of the fibroblast growth factor family, involved in regulating a series of important process, including brain development, limbs and torso formation, skeletal growth and embryonic development etc. In this research, we reviewed the expression and regulatory role of fibroblast growth factor 18(FGF18) in neural system,respiratory system,skeleton,limb and directional asymmetry development,which provided theoretical references for its drug development.

Key wordsFibroblast growth factor 18(FGF18); Vertebrates; Embryonic development

基金項(xiàng)目國家高新技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(2011AA100606)。

作者簡介翟鳳(1991- )，女，江西宜春人，碩古研究生，研究方向：天然產(chǎn)物化學(xué)。*通訊作者，李校堃，教授，博士，博士生導(dǎo)師，從事生物制藥學(xué)研究；*通訊作者，姜潮，教授，博士，博士生導(dǎo)師，從事生物制藥學(xué)研究。

收稿日期2016-03-28

中圖分類號(hào)Q 954.4

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A

文章編號(hào)0517-6611(2016)12-130-03