盛雪鶴，史天陸

(1.皖南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院藥劑科，安徽 蕪湖　241000；2.安徽省立醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥　230001)

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臨床藥師參與放化療術后繼發(fā)真菌感染的實踐體會

盛雪鶴1，史天陸2

(1.皖南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院藥劑科，安徽 蕪湖241000；2.安徽省立醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥230001)

摘要：目的探索臨床藥師在抗真菌藥物治療中的作用，保障患者合理用藥。方法對1例左肺鱗癌放化療術后繼發(fā)肺部真菌感染的病例進行分析，通過臨床藥師參與抗感染藥物治療方案的制定，分析評價治療方案，提出藥學建議，發(fā)揮藥學服務，評價臨床藥師在臨床抗感染治療中的作用。結果臨床藥師建議被采納，患者病情及不良反應得到好轉。結論臨床藥師參與臨床藥物治療的制定和藥學監(jiān)護，能有效提高臨床用藥的合理性。

關鍵詞：伏立康唑；基因多態(tài)性；真菌感染；視物障礙；肝功能損害

肺真菌病是由真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支氣管的真菌性炎癥或相關病變。其發(fā)病的高危因素多，診斷也較困難，如何選擇正確的抗真菌藥物至關重要[1]。隨著抗真菌藥物臨床應用增多，其不良反應亦日益多見[2-3]。臨床藥師在關注藥物治療效果外，還應充分了解藥品可能出現(xiàn)的不良反應，正確判斷疾病治療過程中出現(xiàn)的變化，及時為臨床調整藥物治療方案提供相關建議。本文以1例左肺鱗癌(T4N2M0)放化療術后繼發(fā)肺部真菌感染的病例為例，就如何發(fā)揮臨床藥師在抗真菌藥物治療中的作用做如下分析。

1病例資料

患者，男性，70歲，系“反復咳嗽1年，加重3個月余”入院，患者2014年4月因咳嗽于醫(yī)院就診行支氣管鏡見左主支氣管新生物，病理確診為鱗癌，臨床分期為T4N2M0，先后行“吉西他濱1.6D1、D8+洛鉑50 mg D1”方案化療4次、放療1次，經治療患者臨床癥狀改善。患者3個月前受涼后出現(xiàn)咳嗽，痰量較少，為白色泡沫樣痰，無痰中帶血，無發(fā)熱、寒戰(zhàn)，予以抗感染對癥支持治療未見明顯好轉。4月15日支氣管鏡活檢物病理：鏡檢1枚壞死組織周圍見真菌菌絲及孢子，考慮合并或繼發(fā)真菌感染可能，門診予以伊曲康唑抗真菌治療后咳嗽未見明顯好轉，為求進一步診治住院治療。

入院時查體：T：36.5℃，P：78次/分，R：19次/分，BP：130/80 mmHg。神清，呼吸平穩(wěn)，球結膜無水腫，口唇無紫紺，左肺呼吸音減低，可聞及吸氣相干啰音，右肺呼吸音正常。WELLS評分2分，其他無異常。入院診斷：左肺支氣管肺鱗癌(T4N2M0)，放化療術后肺部真菌感染。

2主要治療經過

入院后根據(jù)病史及入院前輔助檢查，考慮肺部真菌感染，予注射用伏立康唑(負荷量：0.3 g，維持量：0.2 g)iv.gtt Q12h抗真菌治療。入院第2天查血常規(guī)+網(wǎng)織紅WBC 5.91×109·L-1，NEUT 72.8%。生化ALT 8 IU·L-1，AST 13 IU·L-1，ALP 57 IU·L-1，GGT 15 IU·L-1， BUN 4.70 mmol·L-1，CREA 63 μmol·L-1。C-反應蛋白(CRP)13.40 mg·L-1。2015年4月21日血沉ESR 23.0 mm·h-1。1，3-β-葡聚糖檢測(比色法) <10.00 ng·L-1。降鈣素原檢測 PCT <0.10 ug·L-1。入院第3天，患者出現(xiàn)雙眼視物色覺異常(白色病房墻面視為黃色)，無復視、視物模糊，考慮抗真菌藥物伏立康唑引起，于第2天請眼科、藥劑科會診協(xié)助診治?？紤]伏立康唑的代謝與CYP2C19相關，故藥師建議對患者進行CYP2C19基因型檢測，隨后檢測結果：CYP2C19基因型為*1/*2，酶活性中等，對藥物代謝速度中等，建議將伏立康唑減量至0.1 g Q12h，臨床采納臨床藥師意見。

入院第9天，復查血常規(guī)+網(wǎng)織紅WBC 5.39×109·L-1，NEUT% 74.2%。肝腎功能ALT 61 IU·L-1，AST 58 IU·L-1，ALP 110 IU·L-1，GGT 245 IU·L-1，患者肝功能指標輕度升高，加用甘草酸二銨腸溶膠囊150 mg po Tid保肝治療。2015-05-02復查血常規(guī)+網(wǎng)織紅WBC 4.87×109·L-1，NEUT% 67.4%。肝功能ALT 24 IU·L-1，AST 20 IU·L-1，ALP 89 IU·L-1，GGT 148 IU·L-1，TBIL 6.7 μmol·L-1，DBIL 2.6 μmol·L-1，IBIL 4.1 μmol·L-1。入院第12天，訴咳嗽、視覺障礙均較前好轉。入院第18天，血常規(guī)：WBC 7.79×109·L-1，NEUT 84.2%。上午行電子支氣管鏡，夜間出現(xiàn)發(fā)熱，19時體溫:39.3℃，脈搏:88次/分，呼吸:22次/分。但無明顯膿痰、腹瀉、皮疹等不適，予解熱對癥處理。入院第19天患者體溫仍有38℃，建議住院觀察，患者要求出院，勸說無效準予帶藥出院。

3分析

3.1抗真菌治療方案分析

3.1.1初始治療方案 患者系“反復咳嗽1年，加重3個月余”入院，2014年4月因咳嗽于我院就診，病理確診為鱗癌，行化療4次、放療1次?；颊?個月前受涼后出現(xiàn)咳嗽，痰量較少，為白色泡沫樣痰，予以抗感染對癥支持治療未見明顯好轉，4月15日支氣管鏡檢查：鏡檢1枚壞死組織周圍見真菌菌絲及孢子，考慮合并或繼發(fā)真菌感染可能。伊曲康唑抗真菌治療后咳嗽未見明顯好轉。根據(jù)《肺真菌病診斷和治療專家共識》[4]，患者具備：(1)微生物檢查：支氣管鏡活檢物病理顯示壞死組織周圍見真菌菌絲及孢子，但無培養(yǎng)。(2)次要臨床肺部體征：咳嗽，白色泡沫樣痰、肺部啰音。(3)免疫功能低下：有放化療史。根據(jù)發(fā)生肺部真菌感染時宿主的免疫狀態(tài)，為繼發(fā)性肺真菌感染，其病原菌主要是念珠菌、曲霉、隱球菌及接合菌和肺孢子菌等[1]。

注射用伏立康唑作為一種廣譜的三唑類抗真菌藥，主要用于療侵襲性曲霉病、非中性粒細胞減少患者的念珠菌血癥、對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染(包括克柔念珠菌)、由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染及免疫缺陷患者中進行性的、可能威脅生命的感染的患者的治療，是治療肺曲霉菌病的首選藥物，其用法用量為，靜脈滴注負荷劑量每12 h給藥1次，每次6 mg·kg-1，維持劑量每日給藥2次，每次4 mg·kg-1?；颊唛T診口服伊曲康唑效果不佳，入院采用靜脈滴注用藥途徑合理。另患者體重50 kg，病例中給予負荷量300 mg Q12h，維持量200 mg Q12h，使用合理。

3.1.2治療方案的調整患者使用注射用伏立康唑第3天，出現(xiàn)雙眼視物色覺異常(白色病房墻面視為黃色)，無復視、視物模糊，考慮伏立康唑引起。臨床藥師認為，患者既往無肝病史，入院時查肝功能正常，亦未暴露于細胞色素P450抑制劑中，因此建議行藥物代謝酶基因檢測。伏立康唑主要在肝臟通過CYP2C19進行代謝，CYP2C19酶活性存在顯著的個體差異和種族差異，表現(xiàn)為遺傳多態(tài)性。目前已發(fā)現(xiàn)，在CYP2C19的25個突變等位基因中，至少有10個造成了酶活性的改變。這些基因突變，導致酶變異及活性改變，從而使伏立康唑在體內的代謝及血藥濃度產生個體差異[5]。攜帶CYP2C19基因快代謝型的患者，若使用經由CYP2C19代謝的藥物，則血藥濃度低，常規(guī)劑量可能療效不佳；慢代謝者常規(guī)劑量可能出現(xiàn)毒副反應。

患者基因檢測結果為CYP2C19基因型為*1/*2，酶活性中等，對藥物代謝速度中等。中代謝型血藥濃度比快代謝型高1～3倍，抗菌療效好，但出現(xiàn)不良反應的風險較高。伏立康唑藥品說明書指出，大約30%的患者曾出現(xiàn)視覺障礙。而相關文獻亦指出，伏立康唑引起的視覺障礙發(fā)生率約30%[6]。結合患者目前出現(xiàn)的視覺障礙，臨床藥師建議將伏立康唑減量至0.1 g Q12h，從而達到個體化治療，減少藥物不良反應的發(fā)生?；颊哒{整抗真菌治療方案6 d后，咳嗽咳痰癥狀好轉，視物障礙基本消失。

3.2伏立康唑所致視物障礙及肝功能損害的分析與處理

3.2.1伏立康唑常見不良反應及其與藥物代謝酶基因型相關性分析伏立康唑作為一種三唑類的抗真菌藥，具有抗菌譜廣、生物利用度高且可通過血腦屏障等特點，該藥治療時耐受性良好，最常見的不良反應包括神經功能障礙、視覺障礙、肝功能異常、腎功能障礙等[7-8]。伏立康唑通過肝臟細胞色素P450同工酶，CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4代謝，其藥代動力學參數(shù)個體間差異較大，代謝具有飽和性，表現(xiàn)為非線性藥代動力學過程[9-10]。而CYP2C19基因多態(tài)性對伏立康唑藥代動力學參數(shù)的影響十分顯著。雜合子快代謝者與慢代謝者與野生型純合子快代謝患者相比，代謝伏立康唑的酶能力減弱，導致清除率下降，半衰期和達峰時間延長，平均駐留時間延長，藥—時曲線下面積增大，出現(xiàn)視覺異常、肝功能異常等伏立康唑的不良反應的幾率也變大[5]。

3.2.2患者出現(xiàn)視覺障礙的原因分析與處理視覺障礙為伏立康唑的特殊不良反應，發(fā)生率與不同人群的代謝功能差異有關，靜脈給藥更易引起。視覺障礙多發(fā)生在用藥第1周，其發(fā)生的機制尚不明確，但具有可逆性，并未破壞視網(wǎng)膜和視覺皮層，即使不采取治療措施或減少劑量，多數(shù)患者視覺障礙癥狀在1～3 d內均可自行恢復正常，少數(shù)患者停藥后癥狀消失[11]?；颊哂盟幍?天即出現(xiàn)視物障礙(白色病房墻面視為黃色)，用藥第6天未見好轉，根據(jù)患者的基因檢測結果，給予減量處理，將伏立康唑由0.2 g Q12h減量至0.1 g Q12h，后癥狀逐漸緩解，至入院第13天時，已基本痊愈。

3.2.3患者出現(xiàn)肝功能損傷的原因分析與處理伏立康唑生物利用度很高，80%由肝臟代謝，主要經由P450細胞色素同工酶清除，僅有1%以原形從尿中排泄，這可能是導致肝功能損傷的主要原因?；颊呷朐旱?天時，患者肝功能指標輕度升高，考慮伏立康唑引起的肝功能異常可能，予甘草酸二銨腸溶膠囊150 mg po tid，4 d后復查肝功能指標下降。文獻報道[12-13]，伏立康唑有效治療濃度范圍為1.0～5.5 mg·L-1，其 Cmax及 AUC 與肝功能指標上升密切相關。當血藥濃度大于5.5 mg·L-1時，肝功能損傷的發(fā)生率明顯增加。因此臨床藥師建議可行伏立康唑的血藥濃度監(jiān)測，保證治療效果并避免肝損害等嚴重毒副作用發(fā)生。

4討論

真菌感染的病死率較高，而侵襲性(或播散性)肺真菌病病情最嚴重，病死率最高，伏立康唑在國內外真菌感染治療中具有極其重要的地位，視物障礙及肝功能損害等不良反應也較常見，臨床上應予以足夠的重視，否則會加重患者的負擔，導致嚴重的不良反應。

臨床藥師在參與臨床藥物治療當中，應熟練的掌握相關疾病的診療規(guī)范指南，及時更新藥物專業(yè)知識，將藥學理論知識運用于藥物治療中，優(yōu)化患者藥物治療方案現(xiàn)和盡量減少相關藥物不良反應的發(fā)生，并在出現(xiàn)藥物不良反應后第一時間做出正確的處理。同時，加強與臨床醫(yī)務人員和患者的溝通，以患者為中心，將先進的藥物代謝酶基因檢測等技術推廣至臨床，發(fā)現(xiàn)并解決臨床用藥相關問題，不斷提高合理用藥水平。

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(收稿日期：2015-10-21，修回日期：2015-12-16)

通信作者：史天陸，男，副主任藥師，碩士生導師，研究方向：臨床藥學、藥物利用評價， E-mail：tianlu828@163.com

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.03.058