楊悅，徐春紅 ，張彥麗

(1.牡丹江師范學(xué)院生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，黑龍江牡丹江157012；2.牡丹江友搏藥業(yè)股份有限公司，黑龍江牡丹江157013)

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復(fù)方草決明泡騰片制備工藝研究

楊悅1,2，徐春紅2，張彥麗1*

(1.牡丹江師范學(xué)院生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，黑龍江牡丹江157012；2.牡丹江友搏藥業(yè)股份有限公司，黑龍江牡丹江157013)

摘要：研究復(fù)方草決明泡騰片的制備工藝。以中藥材干浸膏粉為原料，通過(guò)單因素試驗(yàn)與正交試驗(yàn)相結(jié)合優(yōu)選原輔料的最佳配比，采用聚乙二醇包裹法制粒，并從崩解度、黏沖程度、口感等綜合指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)。確定最佳處方工藝條件為：干浸膏粉17%，乳糖25.5%，碳酸氫鈉28%，檸檬酸22%，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮2%，聚乙二醇6000 5%，少量聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液。所得泡騰片口感好，崩解時(shí)限符合規(guī)定，工藝穩(wěn)定，可行。

關(guān)鍵詞：復(fù)方草決明泡騰片；制備工藝；最佳配比

決明子是國(guó)家衛(wèi)生部公布的87種藥食同源物品之一，在具有清肝明目、潤(rùn)腸通便、祛風(fēng)散熱等功能，在臨床上廣泛用于降血脂的成方制劑中，如血脂寧丸(藥典收載品種)、決明降脂片(部頒標(biāo)準(zhǔn)收載品種)、山莊降脂片(部頒標(biāo)準(zhǔn)收載品種)、決明平脂膠囊(部頒標(biāo)準(zhǔn)收載品種)、血脂散、降脂保肝膠囊、降脂寧顆粒、脂欣康顆粒等[1-2]。但目前尚未發(fā)現(xiàn)以決明子復(fù)方制劑制備泡騰片用于降血脂的研究，泡騰片具有崩解快速、服用方便、起效迅速、生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)，特別適用于兒童、老年人以及吞服藥丸困難的患者。復(fù)方降脂片是國(guó)家批準(zhǔn)的用于治療郁熱濁阻所致的高脂血癥的中藥復(fù)方片劑。故本研究以決明子為主要藥材在復(fù)方降脂片的處方中選取部分藥材與決明子以適當(dāng)比例配伍組成新的復(fù)方制劑，研究其成型工藝制成安全、有效，生物利用度高，便于攜帶及服用的泡騰片。

本復(fù)方制劑由決明子、山楂、蒲公英和五味子四味中藥材按一定比例入藥，采用適宜的提取方法得到各中藥材浸膏將其混合，輔以聚乙二醇、碳酸氫鈉、檸檬酸、乳糖、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等輔料，采用適宜方法制粒，最終獲得復(fù)方草決明泡騰片。本研究得到的泡騰片兼具片劑和液體制劑的特點(diǎn)，克服了普通片劑對(duì)特殊吞咽困難人群的限制，為中醫(yī)藥降脂藥物資源及劑型的開(kāi)發(fā)提供研究基礎(chǔ)。

1材料與儀器設(shè)備

1.1材料和試劑

決明子、山楂、蒲公英和五味子飲片 (均購(gòu)自安徽孟氏中藥飲片有限公司)；其他原輔料均為藥用級(jí)，符合中國(guó)藥典2015版標(biāo)準(zhǔn)。

1.2實(shí)驗(yàn)儀器

DHG-9145A電熱鼓風(fēng)干燥箱(上海一恒科學(xué)儀器有限公司)；HWS28型電熱恒溫水浴鍋(上海一恒科學(xué)儀器有限公司)；SHZ-ⅢD型循環(huán)水真空泵(上海亞榮生化儀器廠)；RE-2000旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海亞榮生化儀器廠)；FW135中草藥粉碎機(jī)(天津市泰斯特儀器有限公司)；TDP系列單沖壓片機(jī)(上海天凡藥機(jī)制造廠)；MS204S分析天平(梅特勒托利多)。

2實(shí)驗(yàn)方法

2.1原藥材飲片的提取

稱取決明子176g、五味子30g、蒲公英170g、山楂飲片120g。藥材飲片決明子、五味子浸膏采用醇提工藝獲得，山楂、蒲公英浸膏采用水提工藝獲得。決明子提取工藝：70%乙醇回流提取2次，每次1.5h，溶劑用量為8倍量。五味子提取工藝：80%乙醇溶液提取2次，每次1.5h，溶劑用量為7倍量。山楂提取工藝：加水煎煮2次，第一次2h，加9倍量水，第二次1.5h，加6倍量的水。蒲公英提取工藝：同山楂。將乙醇回流后的決明子藥渣與山楂一同進(jìn)行水煎共提，乙醇回流后的五味子藥渣與蒲公英一同進(jìn)行水煎共提。

2.2浸提液的濃縮與干燥

將2.1提取得到的浸提液于70℃，真空度為-0.08～-0.1MPa下減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.25(20℃)的稠膏，之后80℃烘干，得干膏，粉碎，過(guò)100目篩，得提取物細(xì)粉，備用。

2.3泡騰片的制備工藝流程

采用聚乙二醇包裹法制粒工藝流程如下[3-4]：將堿源碳酸氫鈉以熔融的 PEG6000包封，攪拌均勻，冷卻粉碎，過(guò)80目篩，備用。另將決明子、山楂、蒲公英和五味子干浸膏粉加入適量檸檬酸和乳糖混合均勻過(guò)80目篩，按比例均勻加入包裹物顆粒，用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)乙醇溶液制粒，混合制粒壓片干燥即得。

2.4泡騰片配方篩選和工藝優(yōu)化

2.4.1稀釋劑添加量的篩選。通過(guò)研究有關(guān)文獻(xiàn)得知[3-4]，中藥浸膏粉制備固體制劑，大多成型困難，且易于吸濕結(jié)塊，因此需混合輔料加以改善。常用的稀釋劑有蔗糖、糊精和淀粉，相比而言，蔗糖粘性較強(qiáng)可作粘合劑，但是患有冠心病、糖尿病、肥胖癥、高血壓齲齒等患者不宜長(zhǎng)期服用，糊精粘性較蔗糖粘性弱，且和淀粉的沖溶性較差。乳糖易溶于水，是優(yōu)良的稀釋劑，比蔗糖性質(zhì)更為良好且無(wú)吸濕性，此外乳糖兼有矯味的功能，故本研究選擇乳糖為稀釋劑。考察稀釋劑乳糖以不同比例與浸膏粉混合后的吸濕性及流動(dòng)性。按表1稱取規(guī)定量的浸膏粉與乳糖混合研勻，通過(guò)測(cè)定休止角與吸濕百分率，確定乳糖的適宜用量。

表1　稀釋劑與浸膏粉不同配伍處方　%

2.4.2泡騰崩解劑配比的篩選。泡騰崩解劑的比例可以影響泡騰片的酸堿度。本試驗(yàn)以 NaHCO3和檸檬酸作為泡騰崩解劑，分別選擇 NaHCO3和檸檬酸的質(zhì)量比為1∶0.5、1∶0.6、1∶0.7、1∶0.8、1∶0.9、1∶1、1∶1.1、1∶1.2、1∶1.3 進(jìn)行單因素試驗(yàn)，并測(cè)定產(chǎn)生的CO2量，反應(yīng)完全后溶液的pH值，確定NaHCO3和檸檬酸的適宜配比。

2.4.3泡騰片處方篩選的正交試驗(yàn)。通過(guò)以上試驗(yàn)，進(jìn)一步優(yōu)化泡騰片配方，以藥材干浸膏粉添加量%(A)、泡騰崩解劑用量%(B)、崩解劑交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)添加量%(C)、PEG6000添加量%(D)為考察因素，做L9(34)正交實(shí)驗(yàn)，篩選最佳處方工藝，乳糖添加量按浸膏粉比例確定。以泡騰片的崩解時(shí)限、酸甜度口感及壓片黏沖程度為綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)量。考察因素及水平見(jiàn)表2。

表2　正交試驗(yàn)因素和水平　%

2.5制劑的質(zhì)量考察

2.5.1休止角測(cè)量。采用固定圓錐底法測(cè)定休止角，將兩只玻璃漏斗上下交錯(cuò)重疊固定于水平放置的直徑為7cm的培養(yǎng)皿上方，下漏斗出口與底盤距離約為5cm，將藥物顆粒沿上部漏斗慢慢加入，使樣品經(jīng)過(guò)兩只漏斗的緩沖逐漸堆積在底盤培養(yǎng)皿上，形成錐體，直至得到最高的錐體為止。測(cè)定錐體的高H，每種樣品各測(cè)定3次，取平均值，按下式計(jì)算休止角：α=arctg(H/R)其中，α為休止角，R為底盤半徑。

2.5.2吸濕百分率測(cè)定。將底部盛有飽和KC1溶液的干燥器放置1d使其內(nèi)部RH(相對(duì)濕度)恒定在84%。在已干燥恒重的稱量瓶底部平鋪放置0.5g左右的顆粒，精密稱重后置于RH=84%的干燥器中(打開(kāi)稱量瓶蓋)，不同時(shí)間稱重并計(jì)算吸濕百分率。

2.5.3pH值測(cè)定。取200mL的燒杯，倒入100mL純化水(溫度為25℃±5℃)，取1片本泡騰片放入其中，用標(biāo)準(zhǔn)溶液校正儀器，電位法測(cè)定溶液的pH值。

2.5.4CO2氣容量測(cè)定。參考鄭玉芝[5]的測(cè)定方法。

2.5.5崩解時(shí)限考察。取泡騰片6片，置250mL燒杯(內(nèi)有200mL溫度為25℃±5℃的水)中，即有許多氣泡放出，當(dāng)片劑或碎片周圍的氣體停止逸出時(shí)，片劑應(yīng)溶解或分散在水中，無(wú)聚集的顆粒剩留。各片均應(yīng)在5min內(nèi)崩解。把試驗(yàn)中崩解時(shí)間最短的定為滿分100分,崩解時(shí)間每增加2s減1分。該評(píng)分占總分值40%。

2.5.6酸甜度口感評(píng)分?？诟性u(píng)分方法：將壓制成的泡騰片投入250mL蒸餾水中，采用“雙盲法”進(jìn)行口感評(píng)分，評(píng)分人數(shù)為10人，取平均值，滿分100分。所得分值占綜合評(píng)分的30%。

2.5.7壓片黏沖程度評(píng)分。粘沖情況：該項(xiàng)指標(biāo)是感官感覺(jué)打分，由不粘沖至粘沖按等級(jí)排列，不黏沖為100分，黏沖程度每增加10%減10分，所得分值占綜合評(píng)分的30%。

3結(jié)果及分析

3.1泡騰片原藥材含量分析

復(fù)方降脂片成品以處方量496 g制得1000片，每片含藥材原粉約為0.5g，口服制劑每次為4~6片。本處方提取粉碎后得到干浸膏粉為62.5g，擬定泡騰片每片含藥材原粉約為2 g，擬定壓片240片，每片重約為重1.5g。相當(dāng)于浸膏粉添加量為16%~18%。

3.2稀釋劑添加量確定

通過(guò)測(cè)定休止角與吸濕百分率，篩選的填充劑乳糖用量，結(jié)果如表3所示：休止角越小，表示粉體摩擦力越小，流動(dòng)性越好，通常情況下粉末的休止角小于等于30度時(shí)，其流動(dòng)性好，小于等于40度可以滿足生產(chǎn)過(guò)程中流動(dòng)性需求，如表3所示處方2至處方5的流動(dòng)性均能滿足需要。隨著乳糖含量增加，吸濕性隨之下降，當(dāng)乳糖與浸膏粉比例大于1∶1時(shí)，吸濕率明顯下降，因乳糖價(jià)格較昂貴，為降低生產(chǎn)成本選擇處方4為最優(yōu)處方，乳糖添加量應(yīng)為干浸膏粉的1.5倍左右。

表3　休止角與吸濕百分率測(cè)定結(jié)果

3.3泡騰崩解劑配比的選擇結(jié)果

表4　不同比例泡騰劑的pH值與產(chǎn)氣量

結(jié)果見(jiàn)表4，可以看出碳酸氫鈉與檸檬酸比值為1∶0.8時(shí)的pH為5.70，CO2的生成量為0.101MPa/g，此時(shí)產(chǎn)氣量最大，故選擇兩者配比為1∶0.8。

3.4處方正交試驗(yàn)優(yōu)化結(jié)果

以固定碳酸氫鈉與檸檬酸的質(zhì)量比值1∶0.8，按表2進(jìn)行正交試驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)表5。結(jié)果表明，各因素對(duì)泡騰片綜合評(píng)分影響的主次關(guān)系為B>A>C>D，最優(yōu)處方工藝為A2B2C1D2。通過(guò)處方篩選，得到復(fù)方?jīng)Q明子泡騰片的處方組成比例為：干浸膏粉17%，乳糖25.5%，碳酸氫鈉28%，檸檬酸22%，PVPP 2%，PEG6000 5%，少量聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液。

表5　正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果

3.5驗(yàn)證試驗(yàn)

按最佳配方工藝條件試制復(fù)方草決明泡騰片3批，片劑壓片無(wú)黏沖，外觀光潔、色澤均勻、崩解時(shí)間較短，綜合評(píng)分分別為96、95、96，試驗(yàn)結(jié)果證明該處方工藝條件穩(wěn)定可行。

4討論

經(jīng)查閱有關(guān)文獻(xiàn)可知[6-7]，影響泡騰片成型與穩(wěn)定的因素主要有，稀釋劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、泡騰劑等。故本研究對(duì)這些因素的選擇和用量進(jìn)行了研究，最終確定最佳處方工藝條件為：干浸膏粉17%，乳糖25.5%，碳酸氫鈉28%，檸檬酸22%，PVPP 2%，PEG6000 5%，少量聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液。

本研究的復(fù)方制劑中泡騰劑含量較高，易吸濕，故選擇以聚乙二醇包裹法制粒避免與酸源直接接觸而發(fā)生反應(yīng)，且PEG6000為水溶性潤(rùn)滑劑，潤(rùn)滑性及抗黏性較好，在水中溶解后對(duì)溶液澄明度無(wú)影響，經(jīng)研究證明此制粒方法適宜，組方合理，方便可行。

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中圖分類號(hào):TQ460.6

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

作者簡(jiǎn)介：楊悅(1987-)，女，助理工程師，在讀碩士研究生，從事植物逆境生物學(xué)/藥用植物研究，E-mail：yangyue8764@163.com；*通訊作者：張彥麗(1978-)，女，副教授，博士，從事植物學(xué)與逆境生物學(xué)的教學(xué)與研究，E-mail:：swxzyl@126.com。

收稿日期：2015-11-22

DOI.:10.13268/j.cnki.fbsic.2016.01.007