福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科，福建省眼科研究所黃恩納 徐國興

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糖尿病黃斑水腫新型藥物研究進(jìn)展*

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科，福建省眼科研究所
黃恩納 徐國興

[摘要]糖尿病性黃斑水腫（Diabetic macular edema，DME）繼發(fā)于糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR），在發(fā)達(dá)國家中是造成視力損害的主要原因之一。DME的發(fā)病機制尚不十分明確，但近年來有證據(jù)表明，多種因素在DME的發(fā)展中起作用。針對各種致病因素，新研發(fā)的藥物主要圍繞抗血管活性因子、抗炎癥反應(yīng)、基因治療等進(jìn)行，新的治療理念將為DME的治療翻開新篇章。本文對在I / II期DME藥物臨床實驗中的藥物作綜述。

[關(guān)鍵詞]糖尿病性黃斑水腫 抗血管活性因子藥物 抗炎藥物 基因治療

0 引言

糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是指糖尿病患者持續(xù)高血糖致微血管病變，毛細(xì)血管的周細(xì)胞壞死，內(nèi)皮細(xì)胞變薄，內(nèi)屏障功能受損，血管內(nèi)的液體成分滲出，造成視網(wǎng)膜病變和功能障礙[1]。糖尿病性黃斑水腫（Diabetic macular edema，DME）繼發(fā)于糖尿病視網(wǎng)膜病變，早期治療糖尿病視網(wǎng)膜病變研究組(ETDRS)將其定義為位于黃斑中心一個視盤直徑范圍內(nèi)的視網(wǎng)膜增厚[2]。在發(fā)達(dá)國家中，DR是四大致盲原因之一，而DME是導(dǎo)致糖尿病患者視力損害的常見原因。在我國，隨著經(jīng)濟實力的提高及人們壽命的增長，患糖尿病的人群日益增加，一項于我國上海地區(qū)進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，2型DR 患者的黃斑水腫發(fā)病率約37.1%[3]。

DME的發(fā)病機制尚不十分明確，但有證據(jù)表明，多種途徑在DME的發(fā)展中均起到重要作用。同時血壓、血糖、病程、血脂等均為DME的危險因素[4]。在控制全身情況的基礎(chǔ)上，目前常用治療方法主要為激光療法、藥物治療、玻璃體切割手術(shù)三種，2014年通過FAB認(rèn)證的Iluvien（緩釋醋酸氟輕松的玻璃體內(nèi)植入體）和Ozurdex（地塞米松眼玻璃體植入劑）也引人關(guān)注?，F(xiàn)有的治療手段各有利弊，可以相互彌補，故而逐漸形成了全身綜合治療加聯(lián)合治療的DME治療新理念。隨著免疫組化、細(xì)胞因子檢測和分子設(shè)計技術(shù)的不斷發(fā)展，越來越多可能涉及糖尿病性視網(wǎng)膜血管疾病的途徑逐漸被揭開，現(xiàn)普遍認(rèn)為與持續(xù)高血糖狀態(tài)下視網(wǎng)膜產(chǎn)生因子，在各種炎癥因子及糖基化終產(chǎn)物的長期、慢性相互作用導(dǎo)致血視網(wǎng)膜屏障破壞和血管通透性的改變，血—視網(wǎng)膜屏障（blood-retinal barrier，BRB）破壞導(dǎo)致的黃斑區(qū)內(nèi)層視網(wǎng)膜液體積聚有關(guān)[5]。有證據(jù)表明，玻璃體內(nèi)的VEGF、ICAM-1、 IL-6、MCP-1和PEDF水平與視網(wǎng)膜血管滲透性和DME的嚴(yán)重性相關(guān)，而VEGF和ICAM-1的具有比其他因素較強的影響[6]。另外，炎性因子還可以誘導(dǎo)血管通透性增加，破壞血—房水屏障[7]。事實上，血管通透性改變和炎癥作用是一個相互促進(jìn)的過程。故而現(xiàn)階段新研發(fā)藥物主要圍繞抗血管活性因子、抗炎癥反應(yīng)及基因治療等方面展開。本文將對現(xiàn)有方法的聯(lián)合治療結(jié)果及在I / II期臨床實驗中具有較高安全性和可耐受性的藥物作一綜述。

1 抗血管活性因子類藥物

1.1 錨蛋白重復(fù)序列蛋白：MPO112

VEGF會誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接蛋白o(hù)ccludin和ZO —1的磷酸化產(chǎn)生構(gòu)象變化，增加血管內(nèi)皮的通透性，導(dǎo)致BRB破壞[8]。錨蛋白重復(fù)序列蛋白(Designed ankyrin repeat protein, DARPins)是特異性、高親和力結(jié)合靶蛋白的一類新的蛋白質(zhì)，設(shè)計得出的MP0112蛋白能夠特異性結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），從而保護(hù)血管內(nèi)皮功能。Campochiaro PA 等[9]在單眼內(nèi)玻璃體腔注射不同濃度的MPO112，以另一只眼為對照組，發(fā)現(xiàn)單眼眼內(nèi)注射0.4mg的MPO112即可于8～12周內(nèi)在房水中維持半最大抑制濃度以上水平，并中和VEGF，且較對照眼，大部分病人SD-OCT中測量的黃斑中心區(qū)厚度(central subfield thickness ，CST)下降，最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）相對基線有所提高。但該實驗有眼部感染(61%)的報道，因此，團隊重新提取剔除了其中的促炎癥雜質(zhì)，重新投入了新一階段的臨床試驗。目前看來，該藥具有較好的有效性及耐受性，提純后的新藥可能帶來更高的安全性，有望成為anti-VEGF的替代藥物。

1.2 西羅莫司

西羅莫司(sirolimus)又名雷帕霉素(rapamycin)，是從放線菌培養(yǎng)液中分離出來的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，具有抗炎、抗腫瘤、免疫抑制作用、抗血管平滑肌作用、神經(jīng)保護(hù)和抗衰老作用[10]，多被用于抑制器官移植排斥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，該藥也具有下調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子1a及血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)的作用，故而可抑制與視網(wǎng)膜通透性相關(guān)的炎癥因子（如IL-8、環(huán)氧合酶1和環(huán)氧合酶2等）的分泌[11]，這體現(xiàn)了其在糖尿病性黃斑水腫中的應(yīng)用前景。在一個5位DME病人的小樣本臨床1期實驗中，反復(fù)結(jié)膜下注射西羅莫司并未出現(xiàn)與藥物相關(guān)的毒副作用[12]，展現(xiàn)了良好的安全性。在另一組50眼隨機劑量遞增的結(jié)膜下或玻璃體腔注射試驗中，最低劑量組展現(xiàn)了良好的耐受性[13]。兩組實驗均支持推進(jìn)西羅莫司進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗，但其有效性仍有待進(jìn)一步的臨床試驗驗證。

1.3 角鯊胺

角鯊胺（Squalamine）是一種小型兩性分子，它可以抑制多種生長因子，包括血管內(nèi)皮生長因子，血小板衍生的生長因子（Platelet derived growth factor，PDGF）和堿性成纖維細(xì)胞生長因子抑制新血管形成。角鯊胺的獨特性在于，它不阻止所有細(xì)胞內(nèi)的VEGF途徑，但禁止特異性促分裂原活化蛋白激酶、p38通路的炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)皮鈣粘蛋白及其它信號途徑[14]。

滴眼液較玻璃體腔注射更具有無創(chuàng)性及耐受性，現(xiàn)0.2%角鯊胺乳酸滴眼液已投入臨床試驗，在一個對于治療濕性老年黃斑變性的隨機雙盲實驗中，0.2%角鯊胺乳酸滴眼液聯(lián)合蘭尼單抗較單用蘭尼單抗得到更大的療效[15]，證明了其在眼科應(yīng)用中的安全性及耐受性。在DME的治療方面，也有一項評估鯊胺乳酸0.2%滴眼液（人力制藥公司生產(chǎn)，紐約，美國）與蘭尼單抗聯(lián)合治療DME的療效的實驗曾投入招募，但很遺憾在2015年9月被撤回[16]，相信經(jīng)過調(diào)整，0.2%角鯊胺乳酸滴眼液將重新投入治療DME臨床試驗的行列。

1.4 血管生成素-2抑制劑：AKB-9778

血管生成素（angiopoetin）能作用于內(nèi)皮細(xì)胞特異性受體酪氨酸激酶受體2 (Tie-2)，從而可調(diào)節(jié)血管發(fā)育及功能的生長因子。免疫組織化學(xué)分析表明，在糖尿病動物模型中，Ang-2水平可增高從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管通透性增加[17]。AKB-9778是一種可以競爭抑制血管內(nèi)皮蛋白酪氨酸磷酸酶（VE-PTP）的小分子，在小鼠模型中可以促進(jìn)的Tie-2活化和減少血管的滲漏及新血管的形成。在國外一項研究[18]中，對DME患者連續(xù)4周每天兩次皮下注射不同劑量AKB-9778（每組6人，分別注射5mg, 15mg, 22.5mg, 30mg AKB-9778），并每周檢驗最佳矯正視力及黃斑中心凹厚度，結(jié)果顯示，藥物在后三組均取得了一定療效： 13人提高了5個字母以上的視力，其中兩人最佳矯正視力提高超過15個字母，而5 人CST減少100μm，2人減少50～100μm；在大劑量的22.5mg 及30mg組中出現(xiàn)了短暫性低血壓及與舒張血管活性相一致的不良反應(yīng)，該反應(yīng)較輕，但對治療具體的給藥濃度具有一定指導(dǎo)意義。這個令人可喜的結(jié)果初步論證了VE-PTP抑制劑或Tie-2活化劑在DME治療中的安全性和有效性。但最終的具體給藥濃度及有效率仍需要進(jìn)一步在更大樣本的多中心臨床試驗中得到答案。

2 抗炎癥相關(guān)因子類藥物

2.1 整合酶抑制劑：Luminate

LFA-1是唯一被發(fā)現(xiàn)的白細(xì)胞整合素，它作用于所有的T細(xì)胞和B細(xì)胞，在許多疾病的慢性炎癥中起作用[19]。Luminate (舊稱ALG-1001)是一種整合肽，它作為整合酶抑制劑能夠阻斷整合素a-b聯(lián)合。在對Luminate的第一階段臨床研究中，15個晚期DME患者中有8個患者，黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度較基線改善，且視力相應(yīng)提高3～5行，治療效果延續(xù)至少3個月，展現(xiàn)出良好的安全性和有效性。目前該藥已進(jìn)入二期隨機對照臨床實驗[20]，將觀察在玻璃體腔注射不同濃度的Luminate后患者最佳矯正視力及CST，并與常規(guī)貝伐珠單抗治療和激光光凝治療DME的療效進(jìn)行對比，但近期該實驗卻被撤回，原因尚不明確。

2.2 淋巴細(xì)胞功能相關(guān)性抗原-1拮抗劑：SAR 1118

現(xiàn)在我們得知，視網(wǎng)膜白細(xì)胞停滯是引起糖網(wǎng)炎癥的根本原因，而視網(wǎng)膜白細(xì)胞停滯是由淋巴細(xì)胞功能相關(guān)性抗原-1（LFA-1；CD11a/CD18; aLb2）和配體間粘附分子（CAM-1）誘導(dǎo)的。那么抑制LFA-1和CAM-1可以減少視網(wǎng)膜白細(xì)胞停滯、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、血管滲漏，從而阻止血—視網(wǎng)膜屏障的破壞。SAR1118是一類可以拮抗LFA-1和CAM-1相互作用的新型小分子，局部應(yīng)用SAR1118已被證實能在動物模型中達(dá)到治療效果[21]。在一期前瞻性隨機雙盲臨床試驗[22]中，局部應(yīng)用SAR1118在13名受試者均展現(xiàn)出較高的安全性和耐受性，后期監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)，雖然前房中檢測到有效的藥物濃度，但在玻璃體內(nèi)藥物濃度稍低，且在最高濃度組出現(xiàn)了短暫而輕微的灌輸部位刺激（4/13，31%）和味覺障礙（3/13，23%）等不良反應(yīng)。這個令人振奮的臨床試驗告訴我們，SAR1118具有一定的應(yīng)用前景，但需要增加一定的化學(xué)修飾或更改給藥方式，從而增加有效性和減少不良反應(yīng)。

2.3 血管黏附蛋白抑制劑

血管黏附蛋白-1（Vascular adhesion protein-1，VAP-1）是一類胺氧化酶，也被稱為氨基脲敏感性胺氧化酶，是許多炎癥性疾病的治療靶點。研究表明，VAP-1在視網(wǎng)膜及視神經(jīng)的動靜脈均是高表達(dá)狀態(tài)，且在體外實驗中，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管在高糖或炎癥因子的刺激下，能釋放VAP-1的可溶形式，這可能是糖尿病患者發(fā)生增殖和黃斑水腫的原因之一[23]。

噻唑衍生物是新合成的VAP-1抑制劑，Inoue T團隊最初研制出化合物10顯示出對STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠眼部滲透性的顯著抑制作用[24]。后通過反復(fù)實驗，最終提取除了高度有效的VAP-1抑制劑(37b;人類 IC50=0.019 μm，大鼠IC50=0.0051 μm)，并對鏈脲霉素誘導(dǎo)糖尿病大鼠進(jìn)行口服給藥，其明顯抑制了眼底血管的滲透性，說明VAP-1抑制劑對糖尿病性黃斑水腫的治療具有良好前景[25]。

2.4 趨化因子抑制劑

趨化因子(chemokines)是指能夠吸引白細(xì)胞移行到感染部位的一些低分子量(多為8-10KD)的蛋白質(zhì)（如IL-8、MCP-1等），在炎癥反應(yīng)中具有重要作用。最近的一項研究利用固相化學(xué)發(fā)光免疫法表明MCP-1在玻璃體內(nèi)的水平可能與DME患者眼內(nèi)網(wǎng)膜下液形成有關(guān)[26]。故而趨化因子抑制劑或趨化因子受體拮抗劑都可能成為DME治療的新方向。國外正在進(jìn)行DME患者雷珠單抗聯(lián)合口服CCR2/5受體拮抗劑治療的研究，該多中心研究試圖證明該藥物應(yīng)用的安全性和有效性[27]。

2.5 米諾環(huán)素Minocycline.

正常情況下，視網(wǎng)膜內(nèi)液體的進(jìn)入和清除處于一個動態(tài)平衡，有研究發(fā)現(xiàn)，有臨床意義的糖尿病黃斑水腫不僅有視網(wǎng)膜血管滲漏的因素,還要有血視網(wǎng)膜屏障清除的主動轉(zhuǎn)運機制的破壞[28]。而視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞（如Muller細(xì)胞）是保持內(nèi)層視網(wǎng)膜持續(xù)處于脫水狀態(tài)的主要細(xì)胞[29]，它對液體的轉(zhuǎn)運障礙將會導(dǎo)致視網(wǎng)膜水腫的形成。糖尿病視網(wǎng)膜病變現(xiàn)在被認(rèn)為是一種炎癥性病變。在糖尿病早期，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞以及許多炎癥因子參與到糖尿病視網(wǎng)膜病變的病理過程中。而炎癥因子、VEGF都將影響到Muller細(xì)胞的主動轉(zhuǎn)運機制。

米諾環(huán)素是第二代半合成四環(huán)素類藥物,具有抗炎效果。在許多實驗中,米諾環(huán)素一直被用作小膠質(zhì)細(xì)胞的抑制劑。我國學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，米諾環(huán)素可以下調(diào)早期糖尿病大鼠視網(wǎng)膜VEGF的表達(dá)，抑制早期糖尿病大鼠視網(wǎng)膜Occludin的下調(diào)。還可以抑制早期糖尿病大鼠視網(wǎng)膜AQP4、Iba-1、IL-1B的表達(dá)及Kir4.1的下調(diào)[30]，從而保護(hù)Muller細(xì)胞的轉(zhuǎn)運功能，促進(jìn)清除網(wǎng)膜下積液。口服米諾環(huán)素早已有較高的生物利用度和安全性的保證。在國外一項單中心臨床二期研究中，令受試者連續(xù)口服“米諾環(huán)素 100mg bid”六個月，結(jié)果顯示，第1、2、4、6月平均最佳矯正視力相對基線分別提高1、4、4、5.8個字母，而同時平均CST下降了2.9%、5.7%、13.9%、8.1%。在第6個月時，熒光血管造影中晚期滲漏面積也下降了34.4%[31]?？诜字Z環(huán)素抑制小膠質(zhì)細(xì)胞是DME炎癥方面病因治療的有效策略。

3 基因治療

臨床前期研究表明，糖尿病視網(wǎng)膜病變可使表達(dá)抗氧化酶的mRNA改變[32]。眼內(nèi)轉(zhuǎn)送基因是DME 治療的新概念[33]，其目的是保證眼內(nèi)能長期自我產(chǎn)生我們需要的蛋白質(zhì)。

3.1 RTP801抑制劑：PF-04523655

RTP801是一種表達(dá)于糖尿病性視網(wǎng)膜病變及新生血管性AMD患者的一種基因，氧化應(yīng)激和基因損傷都可以激活RTP801的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。試驗發(fā)現(xiàn)，RTP801在糖尿病大鼠RPE / C上的表達(dá)可高于非糖尿病大鼠70%，且于玻璃體腔注射PF-04523655（一種19個核苷酸的甲基化雙鏈siRNA，可靶向抑制RTP801基因）后第1～7天均可在視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層觀察到其作用，在14天或更久仍可在RPE/C層觀察到RTP801的表達(dá)抑制[34]。在一項多中心前瞻性隨機雙盲臨床試驗中，將最佳矯正視力在20/40 到 20/320 的184位DME患者分組，以玻璃體腔分別注射0.4mg、1mg、3mg PF-04523655與傳統(tǒng)激光治療進(jìn)行對比，12個月后三組患者的BCVA均較基線提高，尤其是3mg組較激光組提高視力更加明顯（P=0.08），PF-04523655普遍安全且耐受性良好，與治療相關(guān)的不良事件寥寥無幾，而高劑量組可被認(rèn)為是最佳有效劑量[35]。可見玻璃體腔注射PF-04523655是一種有助于提高DME患者最佳矯正視力的有效治療方法，但其規(guī)范的使用頻率和時長仍有待進(jìn)一步臨床試驗。

3.2 第二代反義寡核苷酸：ICO-007

反義寡核苷酸被設(shè)計成能結(jié)合特定的信使核糖核酸（mRNA），從而導(dǎo)致與目標(biāo)疾病相關(guān)聯(lián)的特定蛋白質(zhì)的生成減少[36]。福米韋生鈉（Fomivirsen sodium）是第一代被批準(zhǔn)的反義寡核苷酸，主要用于巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎，此后通過附加化學(xué)修飾創(chuàng)造出了效力更顯著、耐受性更好、毒副反應(yīng)更少的第二代反義寡核苷酸，它能在組織中停留時間更長，從而降低了給藥頻率，促炎效應(yīng)也相應(yīng)降低。第二代ICO-007目前在進(jìn)行治療彌漫性糖尿病性黃斑水腫（DME）的I期臨床試驗，它的靶目標(biāo)是c-Raf激酶，可通過抑制如VEGF、缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1）和肝細(xì)胞生長因子等多種生長因子，從而阻斷新生血管形成和視網(wǎng)膜血管滲漏，ICO-007很有可能成為DME的一種有效輔助療法[37] [38]。

4 中藥

中醫(yī)認(rèn)為糖尿病性黃斑水腫應(yīng)益氣補陰，祛淤利水，益氣健脾，運化水濕，從而減輕黃斑水腫。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，活血利水方劑減輕了黃斑水腫且提高了患者視力[38]，激光后聯(lián)合應(yīng)用中藥的療效由于有使用單純激光治療[39]，大樣本量試驗需要更長的觀察時間以驗證。

5 展望

盡管近年來不斷有治療糖尿病性黃斑水腫的藥物投入臨床，但每種治療方式仍有自身的局限性，如何以更經(jīng)濟、更短的治療周期獲得最好的療效是未來DME新型藥物要達(dá)到的目標(biāo)。隨著研究的不斷深入，多種生長因子和炎癥因子被證實與DME發(fā)病機制相關(guān)，許多分子可能成為潛在治療靶點或輔助治療靶點，現(xiàn)在這些投入臨床試驗的新型藥物展現(xiàn)出了良好的安全性和耐受性，其中也不乏較好有效性的藥物，無論它們將來是作為主要治療手段還是輔助藥物，都將給DME患者帶來福音。

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* 基金項目：福建省教育廳科研項目（No.JA12139）。