賈睿奕，張　 慶

（1.承德醫(yī)學(xué)院，河北承德　067000；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院）

流感病毒致多系統(tǒng)損傷及凝血障礙相關(guān)研究進(jìn)展

賈睿奕1，張 慶2△

（1.承德醫(yī)學(xué)院，河北承德067000；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院）

流感病毒；血凝素；致病機(jī)制；多臟器損傷

20世紀(jì)以來，流感多次在世界范圍內(nèi)暴發(fā)，其高致病率與死亡率給人類的生命健康帶來了嚴(yán)重威脅。流感病毒的致病性取決于表面蛋白血凝素（Hemagglutinin，HA）和神經(jīng)氨酸酶（Neuraminidase，NA）。HA作為流感病毒的主要表面抗原之一，能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生中和抗體，介導(dǎo)病毒囊膜與靶細(xì)胞膜融合，從而啟動(dòng)病毒對(duì)宿主細(xì)胞的感染過程。近年來，對(duì)流感病毒致病機(jī)制的研究已取得了一定進(jìn)展，但面對(duì)流感病毒的高度變異性，流感的防控形勢依然嚴(yán)峻。本文就當(dāng)前國內(nèi)外關(guān)于流感病毒的流行現(xiàn)狀、致病性、血凝素的相關(guān)研究等進(jìn)行綜述。

1　流感病毒流行現(xiàn)狀

目前，全球每年有超過15%的人感染流感病毒，引起超過50萬人死亡。歷史上影響較大的流感疫情有：1918年，西班牙利流感（H1N1）造成約4千萬人死亡［1］；1957年，亞洲流感（H2N2）造成超過100萬人死亡；1968年，香港流感（H3N2）超過100萬人死亡；2009年爆發(fā)的新型豬流感（H1N1），在214個(gè)國家中造成數(shù)百萬人感染及1.8萬人死亡［2-3］。2004年初-2013年6月，我國已發(fā)生100余起H5N1疫情；2013年，H7N9禽流感出現(xiàn)，且病例數(shù)量持續(xù)增加；2014年，2例新型重配流感病毒H10N8出現(xiàn)［4-5］。流感病毒的高致病率和死亡率不僅嚴(yán)重威脅著人類的健康，也給全球經(jīng)濟(jì)的發(fā)展帶來了嚴(yán)重影響。

2　流感病毒的分型

流感病毒是一種RNA病毒，由于RNA病毒變異性較強(qiáng)，容易逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的識(shí)別，因此，其致病機(jī)制和治療極為復(fù)雜。根據(jù)流感病毒核蛋白（NP）和基質(zhì)蛋白（MS）抗原性的不同，可將其分為甲、乙、丙型。其中甲型流感變異性較大，流感大流行往往都是由甲型流感病毒引起，而乙型和丙型流感病毒對(duì)人類的影響相對(duì)較小。流感病毒又根據(jù)表面抗原的不同分為血凝素和神經(jīng)氨酸酶的不同亞型，其中血凝素分為18個(gè)亞型，神經(jīng)氨酸酶分為11個(gè)亞型，所有不同亞型的組合都有可能存在［6］。HA是決定流感病毒毒力最重要的蛋白質(zhì)，它可被宿主細(xì)胞識(shí)別并誘導(dǎo)病毒與宿主細(xì)胞膜融合，使病毒RNA進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)［7］。并且HA能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗血凝素抗體，從而中和流感病毒［8］。NA可裂解宿主和病毒蛋白上的唾液酸，有利于病毒脫離細(xì)胞，在病毒顆粒釋放過程中起著重要作用，其抗體能減少病毒排泄量［9］。其中流感病毒血凝素的變異，是造成新亞型流行的關(guān)鍵。

3　流感病毒與多臟器損傷

流感病毒感染起始于病毒結(jié)合到細(xì)胞表面的唾液酸受體，但不同流感病毒的唾液酸受體具有特異性，如禽流感病毒易于結(jié)合α-2，3唾液酸受體，而人流感病毒優(yōu)先結(jié)合α-2，6受體。但由于HA突變導(dǎo)致禽流感病毒對(duì)人唾液酸受體結(jié)合能力上升，如2013年出現(xiàn)的H7N9禽流感病毒，可以同時(shí)結(jié)合唾液酸α-2，3型受體和α-2，6型受體，因此，致使H7N9對(duì)人類的殺傷力非常高，人感染后的死亡率約為33%［10］。H7N9禽流感病毒感染人體后，可以誘發(fā)細(xì)胞因子及炎癥因子的釋放，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)，可出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征 （ARDS）、休克及多臟器功能衰竭（MODS）， 住院的流感患者中，ARDS的患病率高達(dá)71.2%［11-12］。

流感病毒是引起急性病毒性呼吸道傳染病的主要病原體，具有傳染性高、傳播迅速、易發(fā)生流行等特點(diǎn)。病毒感染機(jī)體后，首先侵襲呼吸道，導(dǎo)致呼吸道發(fā)生病變，引起肺炎。在病毒感染期，肺泡上皮細(xì)胞變性、壞死、脫落，肺泡毛細(xì)血管充血，肺泡間隔擴(kuò)大，間質(zhì)水腫，炎細(xì)胞浸潤，其典型的病理變化是肺透明膜的形成［13］。同時(shí)，流感病毒感染造成的肺泡擴(kuò)張為繼發(fā)的細(xì)菌感染提供了機(jī)會(huì)，流感病人細(xì)菌感染是一個(gè)加重疾病及升高死亡率的關(guān)鍵因素。病毒感染繼發(fā)細(xì)菌感染的共同發(fā)病機(jī)制是由感染因素和宿主因素共同作用的，導(dǎo)致物理屏障被破壞、免疫調(diào)節(jié)失常，體液平衡延遲恢復(fù)，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的肺炎［14-15］。流感病毒可以感染人體的所有系統(tǒng)，而不僅僅是呼吸道。Menno等［16］發(fā)現(xiàn)，H5N1可損傷心肌細(xì)胞，造成急性心肌炎和心肌壞死，主要表現(xiàn)為心室壁心肌的肌纖維間隙增寬、充血及心肌不同程度的出血；腎臟損傷主要表現(xiàn)為腎小管上皮細(xì)胞變性、壞死、脫落，毛細(xì)血管擴(kuò)張充血。同時(shí)，也可造成急性病毒性腦炎，病理觀察表現(xiàn)為腦部有壞死灶、血管套和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生等病變［17］。肺外損傷致病機(jī)理有很多種學(xué)說，如病毒通過血液循環(huán)侵入肺外器官，病毒感染釋放大量細(xì)胞因子及炎性因子，導(dǎo)致廣泛的自身組織、器官的損害［13］。

流感病毒侵犯全身各系統(tǒng)，可引起相應(yīng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的異常：患者血液異常情況包括白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及血小板減少， 凝血酶原時(shí)間（PT）和部分活化凝血酶原時(shí)間（APTT）延長，以及D-二聚體水平的升高。生化異常包括：血清乳酸脫氫酶（LDH）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、肌酸激酶（CK）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）活性的升高，以及C反應(yīng)蛋白（CRP）濃度增加，動(dòng)脈血?dú)夥治鲲@示動(dòng)脈氧（PaO2）降低等［18］。雖然這些異常實(shí)驗(yàn)室的結(jié)果在其它感染中也可出現(xiàn)，并不是感染流感病毒所特有，但是但對(duì)于疑似流感病毒感染患者的監(jiān)測至關(guān)重要。有研究顯示［19］，這些指標(biāo)可作為流感的初步診斷，并可能影響疾病進(jìn)展和預(yù)后。如顯著增加的D-二聚體和相應(yīng)的低氧血癥，表明肺微血栓形成的可能性；肺血栓的形成可能是另一個(gè)導(dǎo)致呼吸衰竭和ARDS的原因，需要引起足夠的重視，并建議考慮抗凝治療。

4　流感病毒血凝素相關(guān)研究

流感病毒血凝素是被宿主中和抗體識(shí)別的主要抗原，盡管越來越多的證據(jù)表明流感病毒的致病性是多因素的，但血凝素糖蛋白起著決定性的作用。

流感病毒感染過程對(duì)凝血、免疫和神經(jīng)系統(tǒng)都有影響，然而發(fā)病機(jī)制尚不清楚。有研究顯示，病毒性肺炎患者存在顯著凝血功能失衡狀態(tài)。凝血系統(tǒng)是非特異性防御系統(tǒng)的重要元素，而且凝血系統(tǒng)改變是流感病毒感染發(fā)病機(jī)制的一個(gè)顯著特征，并且和臨床癥狀一致，但凝血系統(tǒng)失調(diào)的機(jī)理仍然不清楚，有研究顯示血凝素可能涉及其中的過程［20］。

血凝素能與人和動(dòng)物紅細(xì)胞表面的受體相結(jié)合，引起血液凝集。血凝試驗(yàn)與血凝抑制試驗(yàn)在體外用于流感病毒抗體的測定，而血凝素在體內(nèi)的凝集作用仍不清楚，作為介導(dǎo)流感病毒感染的最為重要的蛋白質(zhì)，血凝素一直是研究的熱點(diǎn)［7］。有研究發(fā)現(xiàn)，血凝素引起的凝血系統(tǒng)異常在病毒感染過程中起著重要作用，血凝素具有抗凝血和纖溶活性，并可影響凝血因子纖維蛋白原和凝血因子ⅩⅢ。相關(guān)數(shù)據(jù)表明［21］，纖溶酶原是凝血系統(tǒng)的關(guān)鍵因素，并參與血凝素的降解，是病毒有效感染的一個(gè)必要因素。Visseren等［22］研究顯示，心血管疾病患者感染流感病毒后，可導(dǎo)致其發(fā)病率和死亡率升高，其機(jī)制可能與病毒感染引起的凝血系統(tǒng)失衡相關(guān)。另一項(xiàng)研究顯示［23］，流感病毒可能依附于血凝素凝集紅細(xì)胞，從而破壞毛細(xì)血管及內(nèi)皮細(xì)胞，當(dāng)病毒進(jìn)入血液系統(tǒng)后，可引起更廣泛的感染或者病毒血癥。

血凝素不僅介導(dǎo)病毒與宿主細(xì)胞表面受體特異性結(jié)合，而且在病毒吸附及穿膜過程中同樣具有重要作用，因此，血凝素可作為一個(gè)潛在的抗病毒藥物靶點(diǎn)。同時(shí)，在臨床上，患者凝血系統(tǒng)的改變可作為一個(gè)潛在指標(biāo)對(duì)患者病情進(jìn)展及預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，并且可通過探索改善機(jī)體器官微環(huán)境的技術(shù)治療多器官功能衰竭［24］。

5　展望

隨著分子技術(shù)的進(jìn)展及診斷測試的推廣，已經(jīng)能快速確診臨床病例及病毒基因組基因測序，但這些都是基于病人住院后、出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀后采取的手段。雖然目前有一些靶向神經(jīng)氨酸酶和M2蛋白的抗病毒藥物，但全球不斷出現(xiàn)的耐藥性情況迫使人們?nèi)ふ腋行У乃幬锶タ箵粜滦土鞲幸咔?。疫苗接種是目前預(yù)防和控制流感大流行的最有效方法，但由于疫苗的覆蓋率達(dá)不到計(jì)劃要求，而且流感病毒具有高度的變異性，所以，設(shè)計(jì)安全、有效的通用疫苗存在很大的挑戰(zhàn)，尤其是新出現(xiàn)的高致病性禽流感，可能會(huì)出現(xiàn)大的流感疫情爆發(fā)。

流感病毒呈現(xiàn)出持續(xù)的對(duì)人類的威脅，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是有效防控流感的關(guān)鍵措施。我國的流感研究工作雖然已走在了世界的前列，但有許多重要的科學(xué)問題依然沒有解決，也有一些科學(xué)研究成果還沒得到應(yīng)用和推廣，因此，目前的流感防控形勢依然嚴(yán)峻，需要進(jìn)一步的研究和探索。

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