尹碩淼，胡　珀，王靈甫，史鎖芳

(1.南京中醫(yī)藥大學,南京 210029;2.江蘇省中醫(yī)院,南京 210029)

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白細胞介素-27在呼吸系統(tǒng)疾病中的作用

尹碩淼1，胡珀1，王靈甫1，史鎖芳2*

(1.南京中醫(yī)藥大學,南京 210029;2.江蘇省中醫(yī)院,南京 210029)

摘要：白細胞介素-27( IL-27)是新近發(fā)現(xiàn)的細胞因子，在眾多呼吸系統(tǒng)疾病如支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺結核、肺部腫瘤等中均有參與其中并能夠影響疾病的發(fā)展，同時也是呼吸系統(tǒng)疾病中治療潛在的目標或方案。研究表明，IL-27水平在呼吸系統(tǒng)疾病中都有各種程度的改變，影響IL-27表達也是呼吸系統(tǒng)疾病的潛在治療目的。在未來的呼吸系統(tǒng)疾病中，基因治療、免疫治療可能成為治療過程中的重要環(huán)節(jié)，有較為廣闊的治療前景。

關鍵詞：白細胞介素-27；細胞因子；呼吸系統(tǒng)疾病

白細胞介素-27(IL-27)為新的IL-12家族的細胞因子，是PFLANZ S等[1]在2002年發(fā)現(xiàn)，由EB13和p28兩條肽鏈通過二硫鍵的連接方式構成的異源二聚體。目前研究證實，IL-27能夠促進Th1型細胞免疫應答，抑制Th2型細胞應答，并且對IL-17及誘導型T有抑制作用。IL-27 能夠對T細胞的發(fā)育起調節(jié)作用，啟動早期激活的T細胞的STAT1通路，STAT1通路的激活可以進一步誘導T-bet的產(chǎn)生及其活化，而T-bet能夠誘導早期的CD4+T細胞向Th1細胞分化，促進Th1細胞產(chǎn)生IFN-γ[2]，進而促進細胞免疫；IL-27也可以直接抑制Th2型細胞應答，所以，IL-27可能是一個治療Ⅰ型超敏反應疾病的細胞因子[3]。目前IL-27是一個熱點細胞因子，生物學作用逐漸為大家所關注，其與呼吸、心血管、風濕免疫、消化、血液、神經(jīng)等諸多系統(tǒng)聯(lián)系緊密。筆者就其在呼吸系統(tǒng)疾病作用的研究進展介紹如下。

1IL-27和支氣管哮喘

目前公認哮喘的發(fā)病與Th1/Th2失衡有很大的關系，Th2細胞功能的亢進與Th1細胞功能的降低常見于哮喘患者。在正常人外周血中，IL-27能夠抑制CD4+T細胞向Th2分化，但哮喘患者卻對IL-27產(chǎn)生耐受,其原因可能在于分化環(huán)境或者基因導致了對IL-27的繼發(fā)耐受，其耐受的實質在于STAT1的磷酸化障礙，進而導致Th1分化受抑制，最后平衡向Th2偏移[4]。眾多研究表明[5-7]，IL-27在將來可作為治療支氣管哮喘的一種方案。

關于IL-27和哮喘之間的相關性，國內也做出了較多的研究。閻昱升等[8]通過收集成人哮喘患者急性發(fā)作期、緩解期及健康成人的靜脈血標本，檢測IL-27表達的水平及哮喘患者急性發(fā)作期的肺功能FEV1、PEF，發(fā)現(xiàn)哮喘成人血清的IL-27水平能夠反應哮喘氣道炎癥活動情況及疾病嚴重程度。周月朋等[9]通過采集哮喘患兒各期及健康兒童的外周血，檢測血清中IL-27的表達水平及外周血中單個核細胞中IL-27的mRNA表達情況，發(fā)現(xiàn)實驗組中血清IL-27高于對照組，而控制后1周單個核細胞中的IL-27的水平明顯高于其他實驗組，但仍低于對照組，認為動態(tài)檢測IL-27可作為小兒哮喘控制的指標。趙云峰等[10]將24只雌性小鼠隨機分為生理鹽水組、哮喘組及IL-27組，通過OVA建立哮喘模型后，IL-27組予1 μg IL-27滴鼻后觀察小鼠的肺組織病理改變，BALF中嗜酸性粒細胞計數(shù)，BALF中IL-4、IFN-γ濃度和肺組織T-bet mRNA的表達量，認為IL-27可能通過增強T-bet mRNA的表達增強Th1反應，減少BALF中嗜酸性粒細胞計數(shù)，進而減輕了哮喘小鼠肺組織炎癥反應。

2IL-27和慢性阻塞性肺疾病

有研究者報道通過比較不同分期COPD患者及正常人血清中IL-27、s-ICAM-1的水平差異，探討IL-27、s-ICAM-1與FEV1%預計值之間的關系，發(fā)現(xiàn)血清IL-27水平急性加重期>穩(wěn)定期>對照組(P<0.01)，血清IL-27水平與FEV1%預計值相關系數(shù)r=-0.65(P<0.05)，從而認為IL-27在COPD患者中的高表達，是隨著肺功能的下降而升高，機理可能是其參與了COPD氣道炎癥反應[11]。而句紅萍等[12]對COPD大鼠模型血清中的IL-27變化研究后認為，在COPD形成初期，IL-27可能不起主要作用，而在COPD形成晚期起著相對重要的作用。MARIA T 等提取慢阻肺患者及正常人的血清，并從中分離出肺樹突狀細胞用以測定其刺激同種異體T細胞的能力，通過監(jiān)測肺CD1c+ DCs的抑制效果和由CD1c+DCs激活的T細胞上的混合白細胞反應，發(fā)現(xiàn)在由鼻病毒誘發(fā)的COPD急性加重期的患者體內IL-27和IL-10均有所增加，由此認為IL-27有可能作為COPD治療的一個靶點[13]。

3 IL-27和肺結核

機體通過Th1型細胞免疫對抗結核分枝桿菌,CD4+效應型記憶性T細胞在急性炎癥期表達增高，可為機體提供免疫記憶保護[14]，而IL-27能夠誘導Th1型細胞免疫。有研究表明，IL-27在結核菌感染中發(fā)揮兩方面的作用，阻止抗結核菌這一保護性免疫反應，限制慢性炎癥造成的最終病理損傷[15]。李敬萍等[14]采用ELISA法檢測結核性胸膜炎胸水中IL-27的水平發(fā)現(xiàn)結核性胸膜炎胸水中IL-27的水平顯著高于對照組,認為IL-27可能參與了結核性胸膜炎的炎癥反應，IL-27可能在結核性胸膜炎的抗結核感染免疫方面發(fā)揮重要作用，其原因可能是由于IL-27通過介導細胞免疫反應，誘導INF-γ產(chǎn)生，從而顯著增加Th1型免疫反應。在結核患者外周血中，IL-27的含量也是增高的，這提示外周血中的IL-27含量情況可用于判斷肺結核的炎癥程度[16]。PEARL等[17]通過對結核桿菌感染小鼠模型的研究，試圖揭示IL-27對肺結核的作用，研究發(fā)現(xiàn)在肺結核患者體中IL-27的表達不利于機體對細菌的清除，這雖然不會影響到細胞分泌IFN-γ的能力，但能夠減少CD4+T細胞產(chǎn)生大量IFN-γ。

4IL-27與肺纖維化

炎癥反應貫穿間質性肺疾病的始終，在發(fā)病過程中，肌成纖維蛋白的增生導致肺纖維化的形成。TGF-β是對纖維化的發(fā)生發(fā)展有正相關的因子，在肌成纖維細胞分化的過程中有重要作用[18]。IL-27能夠促進IL-10的分泌,而IL-10能夠抑制TGF-β誘導肺成纖維細胞向肌成纖維細胞轉化[19]，從而減輕或抑制肺纖維化的形成。李昌波[20]通過用IL-27干預博來霉素誘導的肺纖維化小鼠模型，發(fā)現(xiàn)IL-27與IL-27R在小鼠肺纖維組織中含量升高，認為IL-27可能參與了肺纖維化的過程，且IL-27能夠減輕博來霉素誘導的小鼠肺泡炎癥，抑制肺纖維化的進程，對肺纖維化有保護作用，同時能夠降低肺纖維化小鼠的病死率，提高生存率。

5其他

在流感中，LIU等[21]認為，IL-27在流感病毒感染階段抑制炎癥反應的過程中起到關鍵性作用，提出IL-27療法選擇合理時間點的重要性。在疫苗研究上，崔玉秀等[22]經(jīng)大鼠實驗研究后認為，IL-23及IL-27是呼吸道合胞病毒重組疫苗較為理想的免疫組合。MPP患兒急性期IL-27應答不足，Th1/Th2應答失衡，這在MPP所造成的病理損傷及肺外并發(fā)癥的過程中可能有重要意義[23]。在銅綠假單胞菌感染的大鼠模型中，IL-27在感染組與對照組中未見明顯變化，其作用尚需進一步探討[24]。關于IL-27與腫瘤之間的關系，有文獻[25]證實IL-27聯(lián)合IL-2通過NK及CTL細胞的表達可形成強大的抗腫瘤活性,在體外可顯著提高人外周血單個核細胞來源的CIK細胞增殖能力及對腫瘤細胞的殺傷功能，其機制可能與上調CIK細胞IFN-γ和TNF-α mRNA的表達水平相關[26]。已有文獻[27]報道IL-27可能參與了非小細胞肺癌的相關炎癥反應，并且提出IL-27可能是非小細胞肺癌的潛在治療藥物。

6結語

大量研究表明，IL-27水平在呼吸系統(tǒng)疾病中都有各種程度的改變，影響IL-27表達也是呼吸系統(tǒng)疾病的潛在治療目的。在未來的呼吸系統(tǒng)疾病中，基因治療、免疫治療可能成為治療過程中的重要環(huán)節(jié)，前景廣闊，潛力巨大。

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Function of Interleukin-27 in respiratory system disease

YIN Shuomiao1,HU Po1,WANG Lingfu1,SHI Suofang2*

(1.Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing 210029,China；2.Jiangsu Province Hospital of TCM,Nanjing 210029,China)

Abstract：IL-27 is a newly discovered cytokine,in many respiratory diseases such as bronchial asthma,chronic obstructive pulmonary disease,tuberculosis,lung cancer and so on are involved in it and can affect the development of the disease,it is also the respiratory system disease treatment in the potential target or plan.Retrieval in recent years the domestic and foreign literature about IL-27,and then introduce the research progress of the fuction of Interleukin-27 in the respiratory system disease.

Keywords：IL-27;cytokines;respiratory system disease

(收稿日期:2015-06-18)

文章編號：2095-6258(2016)02-0383-03

中圖分類號：R341

文獻標志碼：A

*通信作者：史鎖芳，電子信箱-jsssf2006@126.com

作者簡介：尹碩淼(1991-)，男，碩士研究生，主要從事中醫(yī)藥治療呼吸系統(tǒng)疾病研究。

基金項目：江蘇省中醫(yī)藥領軍人才項目(LJ200909)；江蘇省中醫(yī)藥管理局課題項目(K2011J04)；江蘇省中醫(yī)院院級課題項目(Y14086)。

DOI:10.13463/j.cnki.cczyy.2016.02.060