趙佐芳，劉 英 綜述，王大慶 審校

(1.川北醫(yī)學(xué)院眼視光學(xué)系，四川南充 637000；2.川北醫(yī)學(xué)院口腔醫(yī)學(xué)系，四川南充 637000；3.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院眼科，四川南充 637000)

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·綜 述·

骨膜蛋白在腫瘤中的作用研究進(jìn)展*

趙佐芳1，劉 英2綜述，王大慶3△審校

(1.川北醫(yī)學(xué)院眼視光學(xué)系，四川南充 637000；2.川北醫(yī)學(xué)院口腔醫(yī)學(xué)系，四川南充 637000；3.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院眼科，四川南充 637000)

骨膜蛋白；腫瘤；上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化

骨膜蛋白(periostin,POSTN或PN)最早是Takeshita等[1]在鼠成骨細(xì)胞系MC3T3-E1的cDNA文庫(kù)中通過(guò)減法雜交和微分篩選技術(shù)發(fā)現(xiàn)和鑒定的一種新型骨黏附分子，主要由成骨細(xì)胞及其前體分泌產(chǎn)生并在骨形成中起重要作用，被稱(chēng)為成骨細(xì)胞特異性因子2(osteoblast-specific factor-2，OSF-2)。由于它在骨膜和牙周韌帶的定位表達(dá)及其在骨和牙齒的形成和結(jié)構(gòu)維持中扮演重要角色，故被命名為“骨膜蛋白”[2]。

骨膜蛋白為含有811個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì)，相對(duì)分子質(zhì)量約為90.2×103，主要是由成骨細(xì)胞及其前體分泌產(chǎn)生的，后來(lái)發(fā)現(xiàn)也可由腫瘤細(xì)胞及腫瘤間質(zhì)細(xì)胞分泌[3]。骨膜蛋白屬于成束蛋白家族成員，雖與昆蟲(chóng)細(xì)胞黏附分子成束蛋白1(fasciclin Ⅰ)具有同源性蛋白結(jié)構(gòu)，但沒(méi)有糖基磷脂?；贾|(zhì)膜錨定點(diǎn)，是一種分泌性的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白[1]。它包含NH2-末端信號(hào)肽序列、半胱氨酸結(jié)構(gòu)域、特征性的4個(gè)同源重復(fù)結(jié)構(gòu)域和親水性的COOH-結(jié)構(gòu)域四部分結(jié)構(gòu)；其中氨基端結(jié)構(gòu)高度保守，通過(guò)同源重復(fù)結(jié)構(gòu)(FAS結(jié)構(gòu)域)綁定細(xì)胞質(zhì)膜整合素參對(duì)細(xì)胞功能進(jìn)行調(diào)節(jié)，羧基端存在同型異構(gòu)，通過(guò)黏合細(xì)胞外基質(zhì)蛋白(ECM)調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的組成與相互作用[4]。

1 人骨膜蛋白的分布、功能與調(diào)節(jié)因子

人骨膜蛋白含有836個(gè)氨基酸殘基，相對(duì)分子質(zhì)量約為93.3×103，基因約為36 kb，定位于染色體13q13.3，與鼠的氨基酸同源性約為89.2%，具有高度保守性。目前發(fā)現(xiàn)的人類(lèi)組織中骨膜蛋白共有8種同源異構(gòu)體，其不同的表達(dá)方式與人體組織的發(fā)育[5]和某些腫瘤的發(fā)生發(fā)展[6]密切相關(guān)。Tilman等[7]發(fā)現(xiàn)骨膜蛋白在人體多種正常組織中表達(dá)，表達(dá)量可能與組織纖維原細(xì)胞數(shù)量呈正相關(guān)，如人外周血和脾臟極低表達(dá)，唾液腺和胸腺低表達(dá)，皮膚、乳腺和卵巢高表達(dá)且波動(dòng)性顯著，而胰腺、肝臟、淋巴結(jié)、肺、結(jié)腸的組織表達(dá)較均勻。在功能上，骨膜蛋白不僅參與了骨、牙齒、心臟等組織的形成與結(jié)構(gòu)的維持，還在體內(nèi)機(jī)械應(yīng)力增加時(shí)，獲得性地高表達(dá)于富含膠原纖維的結(jié)締組織，促進(jìn)組織損傷修復(fù)與重塑，參與了人體的病理生理過(guò)程[8]。它作為一種獨(dú)特的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，可與整合素ανβl、ανβ3和ανβ5等結(jié)合，募集上皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體，激活FAK和Akt/PKB介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)節(jié)細(xì)胞的黏附、擴(kuò)散及生存能力。目前研究發(fā)現(xiàn)參與上調(diào)periostin的mRNA表達(dá)、促進(jìn)periostin分泌的因子較多，骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP-2)可上調(diào)成骨細(xì)胞periostin的mRNA表達(dá)[9]，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)[10]、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β2(TGF-β2)[11]可誘導(dǎo)periostin分泌,血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF-aa、PDGF-bb)、成纖維細(xì)胞因子(aFGF、bFGF)、血管經(jīng)張素Ⅱ(AngⅡ)均可促進(jìn)胰腺星形細(xì)胞分泌periostin[12]，以及Twist、IL-3、IL-4等炎性趨化因子可以促進(jìn)periostin的分泌[13]。相反，僅發(fā)現(xiàn)1，25-二羥膽骨化醇、表皮生長(zhǎng)因子等可下調(diào)MC3T3-E1細(xì)胞和血清中perriostin的mRNA表達(dá)。

2 骨膜蛋白在腫瘤中的作用

近年來(lái)的研究表明，骨膜蛋白在多種腫瘤中表達(dá)，尤其是在腫瘤間質(zhì)中廣泛表達(dá)，與其在正常組織中表達(dá)有顯著差異，被認(rèn)為與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[14]。

2.1 骨膜蛋白在腫瘤中的來(lái)源與表達(dá) 骨膜蛋白是一種分泌性蛋白，參與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的組成，在腫瘤組織中主要來(lái)源于腫瘤間質(zhì)成分。2007年，Erkan等[12]發(fā)現(xiàn)在胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移灶中的間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生骨膜蛋白，次年Fukushima等[15]通過(guò)免疫組化染色方法也證實(shí)了在PDAC中PN定位表達(dá)于癌周間質(zhì)，并且通過(guò)原位雜交技術(shù)證實(shí)這種成分是間質(zhì)中的梭形細(xì)胞。有研究對(duì)結(jié)腸癌組織間質(zhì)中分泌PN的梭形細(xì)胞進(jìn)行鑒定，結(jié)果表明PN來(lái)源于癌或腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞[16-17]；Bakhtyar等[18]也通過(guò)檢測(cè)活化的成纖維細(xì)胞特異性標(biāo)記物——α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)，在腎透明細(xì)胞癌組織中發(fā)現(xiàn)骨膜蛋白并非來(lái)源于腫瘤細(xì)胞，而來(lái)源于這種活化的成纖維細(xì)胞，并且通過(guò)一種蛋白激酶激活該細(xì)胞和促進(jìn)癌細(xì)胞黏附。在上皮性卵巢癌的研究中也認(rèn)為骨膜蛋白主要來(lái)源于腫瘤間質(zhì)中活化的成纖維細(xì)胞，即癌或腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞[19]。也有部分學(xué)者發(fā)現(xiàn)在惡性黑色素瘤[7]、惡性胸膜間皮瘤[20]等腫瘤中的腫瘤細(xì)胞表達(dá)骨膜蛋白，這可能與腫瘤細(xì)胞間質(zhì)化出現(xiàn)骨膜蛋白異位表達(dá)的現(xiàn)象有關(guān)。

在腫瘤組織中骨膜蛋白除了表達(dá)于腫瘤細(xì)胞或間質(zhì)細(xì)胞，還存在于細(xì)胞周?chē)慕M織液中并有重要意義。早在2002年，Gillan等[21]就發(fā)現(xiàn)骨膜蛋白可在上皮性卵巢癌(EOC)患者腹水中積聚，而且 Soltermann等[3]在肺腺癌患者胸腔積液中也檢測(cè)到了POSTN的表達(dá)。國(guó)內(nèi)外研究已表明多種惡性腫瘤患者血清中有骨膜蛋白的表達(dá)且其水平與腫瘤分期、轉(zhuǎn)移、術(shù)后復(fù)發(fā)率及存活率等存在相關(guān)性。

2.2 骨膜蛋白在腫瘤中的作用機(jī)制

2.2.1 骨膜蛋白與腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖 腫瘤細(xì)胞常常處于缺血、低氧等營(yíng)養(yǎng)不良環(huán)境中，還必須要抵抗機(jī)體產(chǎn)生的各種抗腫瘤因子，腫瘤細(xì)胞仍然能夠迅速的生長(zhǎng)增殖，甚至發(fā)生轉(zhuǎn)移。研究者們發(fā)現(xiàn)，在這樣惡劣的條件下，骨膜蛋白能夠維持腫瘤細(xì)胞的生存并促進(jìn)其增殖。在肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549的體外腫瘤應(yīng)變力學(xué)微環(huán)境和腫瘤低氧微環(huán)境模擬實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，骨膜蛋白可能是腫瘤生長(zhǎng)的正調(diào)節(jié)因子，通過(guò)激活A(yù)kt/PKB通路促進(jìn)了A549 細(xì)胞的存活[22-23]。Bao等[24]研究結(jié)腸癌時(shí)發(fā)現(xiàn)骨膜蛋白可通過(guò)整合素ανβ3激活A(yù)kt/PKB通路來(lái)增加腫瘤細(xì)胞的存活力，減少應(yīng)力誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

2.2.2 骨膜蛋白促進(jìn)腫瘤細(xì)胞間質(zhì)化 上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)是指上皮細(xì)胞極性的缺失和間質(zhì)細(xì)胞形態(tài)及功能特征的獲得，是多細(xì)胞生物胚胎發(fā)育期中的基本生理過(guò)程，在腫瘤發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中也常常發(fā)生，而且越來(lái)越多的基因和信號(hào)通路在這兩個(gè)過(guò)程中被發(fā)現(xiàn)[25]。早在2002年就有研究表明，EMT過(guò)程主要負(fù)責(zé)原發(fā)腫瘤上皮細(xì)胞的去分化程序和播散轉(zhuǎn)移定植網(wǎng)點(diǎn)，導(dǎo)致腫瘤惡性程度的增加[26]。腫瘤細(xì)胞間質(zhì)化表現(xiàn)為特征性的細(xì)胞間質(zhì)蛋白表達(dá)上調(diào)，如骨膜蛋白(periostin)、波形蛋白(vimentin)、纖連蛋白(fibronectin)、N-鈣粘蛋白(N-cadherin)等，而上皮標(biāo)記蛋白下調(diào)，如E-鈣粘蛋白(E-cadherin)[27]。骨膜蛋白不僅是EMT過(guò)程的標(biāo)志物還是這個(gè)過(guò)程的感應(yīng)器，它的表達(dá)會(huì)伴隨著波形蛋白、纖連蛋白、N-鈣粘蛋白、MMP-9等蛋白的異常表達(dá)。Yan等在研究無(wú)轉(zhuǎn)移的293T細(xì)胞系體內(nèi)實(shí)現(xiàn)中發(fā)現(xiàn)，骨膜蛋白通過(guò)整合素ανβ5交互作用與 EGFR結(jié)合來(lái)改變腫瘤細(xì)胞形態(tài)、黏附能力及分化程度以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移；這一結(jié)果得到整合素ανβ5抗體、EGFR抑制劑鎖定骨膜蛋白反面證實(shí)[28]。

2.2.3 骨膜蛋白促進(jìn)腫瘤中的血管生成 腫瘤新生血管的產(chǎn)生為腫瘤生長(zhǎng)進(jìn)展提供營(yíng)養(yǎng)來(lái)源，是腫瘤的一個(gè)特征性表現(xiàn)，近期研究表明骨膜蛋白對(duì)此有促進(jìn)作用。Shao等[29]在乳腺癌研究中發(fā)現(xiàn)異常高表達(dá)的骨膜蛋白能通過(guò)粘著斑激酶(FAK)介導(dǎo)的信號(hào)通路上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體表達(dá)來(lái)促進(jìn)癌組織中血管生成。為進(jìn)一步研究骨膜蛋白與腫瘤的作用機(jī)制，Orecchia等[30]在人黑色素瘤的動(dòng)物模型中利用單克隆抗體阻斷骨膜蛋白與整合素ανβ3和ανβ5結(jié)合位點(diǎn)，證實(shí)了骨膜蛋白促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和血管生成過(guò)程。隨后在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌研究中發(fā)現(xiàn)，骨膜蛋白上調(diào)腫瘤細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子C(VEGF-C)通過(guò)蛋白激酶促進(jìn)腫瘤的淋巴血管形成[31]，豐富的新生血管形成使生長(zhǎng)迅速腫瘤營(yíng)養(yǎng)充足，侵襲轉(zhuǎn)移能力明顯增強(qiáng)。

2.2.4 骨膜蛋白誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移定植 骨膜蛋白是在腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移定植遠(yuǎn)處器官過(guò)程中非常重要的一種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白[17]，通過(guò)多種信號(hào)通路和途徑參與和促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。首先，骨膜蛋白能誘導(dǎo)并維持腫瘤細(xì)胞的干細(xì)胞性能，促使具有干性的這部分腫瘤細(xì)胞啟動(dòng)轉(zhuǎn)移定植過(guò)程[32]。2010年，Vermeulen等[33]對(duì)結(jié)腸癌的研究結(jié)果顯示，骨膜蛋白激活的Wnt對(duì)正常結(jié)腸干細(xì)胞和結(jié)腸癌干細(xì)胞的干性維持都有重要作用，通過(guò) Wnt信號(hào)通路可以識(shí)別篩選腫瘤細(xì)胞中的CSC，而且CSC與周?chē)?xì)胞相互作用維持高的Wnt活性，并使已經(jīng)分化的腫瘤細(xì)胞的Wnt信號(hào)通路激活從而恢復(fù)細(xì)胞的增殖性和致瘤性，該結(jié)論也得到了Malanchi等[34]的進(jìn)一步研究證實(shí)。其次，骨膜蛋白在腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移定植遠(yuǎn)處器官形成壁龕的過(guò)程中是一種重要的組成成分，主要發(fā)揮黏附作用，通過(guò)增強(qiáng)Wnt細(xì)胞通路維持CSC的存活和充當(dāng)CSC與壁龕的橋梁促進(jìn)轉(zhuǎn)移的定植，并保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受機(jī)體中各種免疫細(xì)胞及免疫因子的攻擊[35]。而且，骨膜蛋白在腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移定植后轉(zhuǎn)移灶血管生成中也發(fā)揮重要作用，為腫瘤的擴(kuò)散提供了支撐。

2.3 骨膜蛋白在腫瘤治療中的應(yīng)用 大量的研究已表明，骨膜蛋白高表達(dá)于多種腫瘤，尤其是轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤，包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、結(jié)腸癌、頭頸部鱗癌、胰腺癌、前列腺癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤及甲狀腺癌等，如前所述它為腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、發(fā)展提供了一個(gè)適宜的微環(huán)境，參與了腫瘤血管生成、促進(jìn)細(xì)胞獨(dú)立增殖、逃避細(xì)胞凋亡并使細(xì)胞再進(jìn)入細(xì)胞周期等機(jī)制，因此靶向抑制骨膜蛋白的表達(dá)成為治療腫瘤的可能策略。2011年，Wang等[36]就對(duì)抗腫瘤血管生成治療提出了思索，考慮到骨膜蛋白對(duì)腫瘤血管生成的重要作用，從骨膜蛋白入手研究抗血管生成抑制劑，對(duì)臨床腫瘤的治療有重要意義。同年，Orecchia等[30]在證實(shí)骨膜蛋白促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和血管生成的研究過(guò)程中已研制出有效的能阻斷骨膜蛋白第2個(gè)同源重復(fù)結(jié)構(gòu)的單克隆抗體OC-20。Lee等[37]在骨膜蛋白相關(guān)拮抗因子的研究中首次研制出一種經(jīng)過(guò)修飾的核酸適體，即PNDA-3，它能特異性地綁定骨膜蛋白的第3個(gè)或第4個(gè)同源重復(fù)結(jié)構(gòu)域(FAS結(jié)構(gòu))，從而阻擋了骨膜蛋白與細(xì)胞表面受體的相互作用，導(dǎo)致整合素ανβ3和ανβ5依賴(lài)的信號(hào)通路激活受阻及相關(guān)下游信號(hào)通路活動(dòng)減弱，以致腫瘤細(xì)胞存活、黏附、遷移和轉(zhuǎn)移定植的作用受到強(qiáng)烈抑制，甚至腫瘤周?chē)?xì)胞也受到影響。該研究在小鼠體內(nèi)體外模型中都得到證實(shí)，而且通過(guò)給小鼠靜脈注射Cy3標(biāo)記的PNDA-3，分析時(shí)間與熒光信號(hào)強(qiáng)度分布關(guān)系，發(fā)現(xiàn)Cy3標(biāo)記的PNDA-3能夠在腫瘤區(qū)域維持一段時(shí)間的強(qiáng)熒光信號(hào)，這位對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的無(wú)創(chuàng)定位提供了新方法依據(jù)，而且可以利用PNDA-3在腫瘤內(nèi)的長(zhǎng)時(shí)間停留，將其搭載上抗癌藥物來(lái)增加抗癌療效。英美韓澳等多國(guó)研究者合作新近發(fā)現(xiàn)了6種高純度的單克隆抗體(mAbs)[38]，能特異性識(shí)別人和鼠的骨膜蛋白并抑制骨膜蛋白與整合素ανβ3的結(jié)合，而且其中兩種mAbs，即MPB4B1和MPC5B4,被證實(shí)能抑制骨膜蛋白介導(dǎo)的人內(nèi)皮細(xì)胞集落形成細(xì)胞遷移。這種具有特異性、敏感性的骨膜蛋白抗體不僅能應(yīng)用于阻斷骨膜蛋白功能發(fā)揮抗腫瘤細(xì)胞生物特性的作用，還可以對(duì)腫瘤患者體內(nèi)骨膜蛋白表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)以評(píng)估腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等狀態(tài)，作為一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)后指標(biāo)。

另一個(gè)骨膜蛋白的抗癌探究點(diǎn)是在基因表達(dá)調(diào)控方面。p73屬于p53超家族成員，最為一種特殊的轉(zhuǎn)錄因子，能授予細(xì)胞侵入性表型，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，p73與骨膜蛋白之間存在一個(gè)完整的p73/POSTN軸，它通過(guò)直接激活腫瘤細(xì)胞POSTN的表達(dá)使細(xì)胞侵襲性表型顯著[39]。Landré等[40]在研究中采用染色質(zhì)免疫沉淀反應(yīng)和受體試驗(yàn)表明，骨膜蛋白是TAp73的一種轉(zhuǎn)錄目標(biāo)蛋白，在腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移中扮演重要角色，當(dāng)剔除p73下調(diào)POSTN表達(dá)將顯著減少腫瘤的侵入與化療抵抗。 Lister等[40]的最新研究發(fā)現(xiàn)受啟動(dòng)子管理的一些非編碼的反義小RNA可以誘導(dǎo)骨膜蛋白轉(zhuǎn)錄基因沉默，最終導(dǎo)致細(xì)胞活性的喪失，這表明細(xì)胞活性和轉(zhuǎn)移性可以通過(guò)轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳調(diào)節(jié)控制骨膜蛋白表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn),為控制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)與擴(kuò)散開(kāi)辟了新的靶向。

3 展 望

隨著人們對(duì)骨膜蛋白在腫瘤中的深入研究，它的細(xì)胞來(lái)源逐漸明確到腫瘤間質(zhì)相關(guān)成纖維細(xì)胞，作用的機(jī)制和方式也越來(lái)越明確，在動(dòng)物模型中也初步實(shí)現(xiàn)了針對(duì)骨膜蛋白的抗腫瘤治療方法。相信經(jīng)過(guò)研究者們的不懈努力，進(jìn)一步全面認(rèn)識(shí)骨膜蛋白及其相關(guān)因素在腫瘤中的作用機(jī)制，人類(lèi)攻克腫瘤的目標(biāo)終將實(shí)現(xiàn)。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2016.32.039

四川省教育廳重點(diǎn)項(xiàng)目(14ZA0189)。 作者簡(jiǎn)介：趙佐芳(1986-)，在讀碩士，主要從事眼腫瘤與眼表疾病研究?！?/p>

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1671-8348(2016)32-4581-04

2016-04-11

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