黃 斌，楊增榮，黃 毅，呂江華 綜述，何元兵 審校

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸一科,烏魯木齊 830054)

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阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的治療研究進(jìn)展

黃 斌，楊增榮，黃 毅，呂江華 綜述，何元兵△審校

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸一科,烏魯木齊 830054)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；持續(xù)正壓通氣；上氣道刺激；N-乙酰半胱氨酸

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)是臨床常見的睡眠呼吸疾病，以睡眠中間斷通氣量減低和呼吸暫停，伴或不伴打鼾為主要特征，這種間斷呼吸暫?；蛲饬繙p低造成睡眠過程中反復(fù)發(fā)生的與缺血/再灌注損傷機(jī)制相似的間歇性低氧，引發(fā)全身氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎性反應(yīng)及交感神經(jīng)興奮性持續(xù)增強(qiáng)，導(dǎo)致多系統(tǒng)、多器官損傷，出現(xiàn)諸多并發(fā)癥，如高血壓、心腦血管病、肺動脈高壓及肺心病、胰島素抵抗及2型糖尿病、胃食管反流、性功能障礙、腎臟損傷、認(rèn)知障礙等[1]。動物實(shí)驗(yàn)及臨床流行病學(xué)研究證實(shí)該病還可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展[2]。OSAHS已成為引起全球廣泛關(guān)注的重要公共衛(wèi)生問題。近年來，國內(nèi)外在OSAHS的治療研究方面取得了一些進(jìn)展，現(xiàn)綜述如下。

1 持續(xù)正壓通氣(continuous positive airway pressure,CPAP)

現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，CPAP是治療OSAHS的最佳選擇和最有效措施。國內(nèi)外的相關(guān)研究證實(shí)CPAP不僅能減輕或消除睡眠呼吸暫停，更為重要的是長期CPAP治療還可以降低與OSAHS相關(guān)的系統(tǒng)性損傷，改善OSAHS患者的預(yù)后。這些作用主要體現(xiàn)在以下方面：(1)CPAP可降低與心腦血管并發(fā)癥相關(guān)的血壓升高及代謝異常。Sharma等[3]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床研究，把86例明確診斷為OSAHS的患者隨機(jī)分為兩組，分別進(jìn)行為期3個(gè)月的CPAP和虛擬CPAP治療，對比兩組患者治療前后的血壓、空腹血糖、胰島素抵抗、糖化血紅蛋白、血脂、頸動脈厚度和內(nèi)臟脂肪等指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CPAP能降低中重度OSAHS患者的血壓并能部分逆轉(zhuǎn)患者的代謝異常。近期一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，短期CPAP治療即可降低OSAHS患者血清中升高的皮質(zhì)醇，推測CPAP對OSAHS患者與高血壓相關(guān)的慢性下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA axis)激活有保護(hù)作用[4]。(2)CPAP能降低OSAHS者的氧化應(yīng)激反應(yīng)及炎性反應(yīng)。Karamanli等[5]對35例中重度OSAHS患者進(jìn)行CPAP，治療過程中進(jìn)行整夜多導(dǎo)睡眠圖(polysomnography，PSG)監(jiān)測并測定治療前后呼出氣冷凝物和血清中的炎性標(biāo)記物如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、過氧亞硝酸鹽(peroxynitrite)、8-異前列腺素(8-isoprostane)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后不僅患者的PSG參數(shù)正常，而且呼出氣中上述炎性標(biāo)記物和血清中的peroxynitrite、8-isoprostane明顯降低，說明CPAP既能降低OSAHS患者氣道中的炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，同時(shí)也能降低全身的系統(tǒng)性炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激水平。國內(nèi)一項(xiàng)針對CPAP治療重疊綜合征的研究也證實(shí)，CPAP對降低OSAHS合并慢性阻塞性肺疾病患者的全身炎性反應(yīng)有效[6]。(3)內(nèi)皮功能紊亂(endothelial dysfunction)與OSAHS患者動脈粥樣硬化和心血管危險(xiǎn)增加有關(guān)[7]。薈萃分析顯示，CPAP能增加OSAHS患者內(nèi)皮依賴性舒張功能(flow-mediated dilatation，F(xiàn)MD)，改善內(nèi)皮功能紊亂，對減少OSAHS患者心腦血管并發(fā)癥有所裨益[8]。(4)CPAP可增加重度OSAHS患者腦血流量，有助于改善這些患者的神經(jīng)認(rèn)知功能。Shiota等[9]使用99m锝半胱氨酸乙酯二聚體單光子發(fā)射電子計(jì)算機(jī)斷層掃描技術(shù)，比較重度OSAHS患者CPAP治療前后局部腦血流量的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)重度OSAHS患者在清醒狀態(tài)下即有局部腦血流量，尤其是額葉血流量減少，而恰當(dāng)?shù)腃PAP治療可增加重度OSAHS患者額葉的腦血流量。新近韓國的一項(xiàng)研究使用磁共振成像發(fā)現(xiàn)極重度OSAHS患者[呼吸暫停和低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index，AHI)>64]存在前額葉萎縮，長期CPAP(8～44個(gè)月)治療可使這些患者上述區(qū)域的體積增加，萎縮減輕[10]。(5)CPAP在減輕OSAHS患者系統(tǒng)性損傷方面可能存在性別差異，接受CPAP治療的男性患者在減輕體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)、內(nèi)皮素功能紊亂等方面可能更有效[11]。導(dǎo)致這種差異的機(jī)制尚不清楚，仍需更多的研究加以證實(shí)。(6)對于合并肥胖的OSAHS患者，單獨(dú)CPAP治療對改善胰島素抵抗、三酰甘油水平等代謝指標(biāo)效果欠佳，并且可能會增加患者的體質(zhì)量[12-13]。一項(xiàng)薈萃分析探討CPAP對OSAHS患者體質(zhì)量和體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)的影響，該薈萃分析共納入25個(gè)隨機(jī)臨床對照試驗(yàn)的3 181例患者，分析結(jié)果顯示CPAP明顯增加OSAHS患者的體質(zhì)量及BMI[13]。因此，建議對超重的OSAHS患者進(jìn)行CPAP治療時(shí)必須采取有效措施控制體質(zhì)量。

為保證OSAHS患者從CPAP治療中獲益，提高生活及生命質(zhì)量，良好的治療依從性至關(guān)重要。2012年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸障礙學(xué)組發(fā)布了《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者持續(xù)氣道正壓通氣臨床應(yīng)用專家共識(草案)》，共識指出理想的壓力滴定、合理的參數(shù)設(shè)置、個(gè)體化解決方案是最終獲得良好依從性的根本所在。研究發(fā)現(xiàn)在影響CPAP治療依從性的因素中，除了傳統(tǒng)上認(rèn)為的設(shè)備和患者因素外，醫(yī)生、家庭、醫(yī)療保健設(shè)施、政府決策等均可影響OSAHS患者CPAP治療的依從性[14]。國外已有研究將基于互聯(lián)網(wǎng)平臺的遠(yuǎn)程醫(yī)療(telemedicine)系統(tǒng)應(yīng)用于OSAHS患者的隨訪和健康教育，和傳統(tǒng)的基于醫(yī)院的面對面隨訪(face-to-face follow-up)相比，前者在提高依從性和癥狀改善方面更有效。西班牙一項(xiàng)關(guān)于CPAP治療依從性的隨機(jī)臨床對照試驗(yàn)把210例OSAHS患者隨機(jī)分成兩組，分別在社區(qū)初級保健機(jī)構(gòu)(primary care，PC)和大學(xué)附屬醫(yī)院的睡眠疾病單元(sleep unit，SU)進(jìn)行治療、隨訪，6個(gè)月后對比治療依從性、Epworth嗜睡評分(ESS)、生活質(zhì)量(EuroQoL)等指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在社區(qū)初級保健機(jī)構(gòu)治療、隨訪的患者上述指標(biāo)并不比在專門的睡眠呼吸機(jī)構(gòu)進(jìn)行治療、隨訪的患者差，且具有更好的成本-效益優(yōu)勢[15]。當(dāng)前，我國正在實(shí)施分級診療制度，加大社區(qū)、基層醫(yī)療護(hù)理人員OSAHS專業(yè)知識尤其是CPAP的培訓(xùn)和教育，將有助于提高我國OSAHS患者CPAP治療的依從性。

2 上氣道刺激(upper-airway stimulation，UAS)療法

頦舌肌是主要的上氣道擴(kuò)張肌，受舌下神經(jīng)支配，其興奮可以使舌體前移，擴(kuò)大咽腔。刺激舌下神經(jīng)，理論上可以減輕睡眠時(shí)上氣道阻塞。早在1995年就有研究者通過動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了電刺激上氣道擴(kuò)張肌群可以減輕上氣道的阻力。隨后Schwartz等[16]進(jìn)行了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，對8例OSAHS患者植入舌下神經(jīng)刺激電極，通過電刺激使患者的睡眠呼吸暫停得到了明顯改善，初步驗(yàn)證了舌下神經(jīng)刺激治療OSAHS的可行性。此后，一些類似的研究相繼發(fā)表，進(jìn)一步證實(shí)了該方法的有效性及安全性。2014年Strollo等[17]在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了一項(xiàng)前瞻性、多中心隊(duì)列研究，他們通過外科手術(shù)在不愿接受或不能耐受CPAP治療的126例中重度OSAHS患者的上氣道置入神經(jīng)刺激裝置，通過電刺激舌下神經(jīng)增加咽腔部位擴(kuò)張肌群的張力，從而減輕或避免睡眠時(shí)上氣道閉合或塌陷。研究者通過AHI、氧減指數(shù)(ODI)、ESS等指標(biāo)來評價(jià)該治療的有效性和安全性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用UAS療法治療12個(gè)月后患者的以上指標(biāo)明顯改善，其中，AHI降低了68%，ODI降低了70%，與治療相關(guān)的不良反應(yīng)不到2%。近期，有關(guān)UAS治療OSAHS的STAR試驗(yàn)(the STAR trial)已經(jīng)發(fā)表，3年的隨訪結(jié)果證實(shí)UAS能長期改善OSAHS患者的主觀癥狀及客觀量化指標(biāo)，且不良反應(yīng)較少，對于不能耐受CPAP的中重度OSAHS患者來說，UAS是一種成功且可行的治療方法[18]。

Safiruddin等[19]通過鼻內(nèi)窺鏡觀察腭后、舌后區(qū)的橫截面積、前后和側(cè)向尺寸的變化來研究UAS的作用機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)在清醒和鎮(zhèn)靜兩種狀態(tài)下，治療水平的UAS均能使上氣道腭后及舌后區(qū)明顯增大，且增大的程度與刺激強(qiáng)度相關(guān)。UAS對腭后、舌后區(qū)的擴(kuò)大效應(yīng)可以解釋其對OSAHS的治療作用。UAS需要通過手術(shù)置入電極，具有創(chuàng)傷性，選擇合適的病例十分重要。Vanderveken等[20]通過電子鼻咽鏡觀察藥物誘導(dǎo)睡眠狀態(tài)下咽部肌群塌陷的模式來預(yù)測UAS的療效，研究發(fā)現(xiàn)那些睡眠狀態(tài)下沒有咽腔中心區(qū)域塌陷的患者(可有前后或側(cè)方塌陷)植入U(xiǎn)AS會獲得更好的療效。由此，Vanderveken等[20]推薦把藥物誘導(dǎo)睡眠鼻咽鏡檢查(drug-induced sleep endoscopy，DISE)作為篩選施行UAS病例的方法。

顯然，UAS無疑為OSAHS的治療開辟了新途徑，并有可能取代那些目前仍在施行的對OSAHS并無實(shí)質(zhì)療效的部分外科手術(shù)。對于不能耐受CPAP的中重度OSAHS患者來說，UAS已經(jīng)成為除CPAP外最有效的選擇。但是，UAS只能減輕卻不能消除睡眠呼吸暫停，且Strollo等[17]的研究是在少部分選擇性的病例中進(jìn)行的，樣本代表性較差，研究設(shè)計(jì)也是一種無對照、非盲的開放性研究，UAS療法的遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)仍需要更大規(guī)模的隨機(jī)臨床對照試驗(yàn)加以評估和驗(yàn)證。

3 俯臥位睡眠

側(cè)臥位睡眠有助于保持呼吸道通暢，減輕OSAHS患者睡眠呼吸暫停癥狀。近期，Afrashi等[21]報(bào)道了采用單純俯臥位(pure prone positioning，PPP)睡眠來治療輕中度OSAHS。Afrashi等[21]使用一種PPP裝置使患者在睡眠中保持俯臥位，該裝置由一種特制的枕頭組成，安裝在中間帶有小洞的桌子上，PPP裝置可以使患者俯臥位睡眠時(shí)頭部在180°范圍內(nèi)自由伸展，有較好的舒適性。通過PSG監(jiān)測發(fā)現(xiàn)29例接受PPP治療的輕中度OSAHS患者的AHI、睡眠血氧飽和度低于90%的時(shí)間等均有明顯改善。PPP可能是通過對抗重力對上氣道的影響，減輕了睡眠時(shí)上氣道的閉合和塌陷。相對于側(cè)臥位，PPP可能更有利于減輕睡眠呼吸暫停。但是，PPP在一定程度上限制了呼吸時(shí)胸廓的擴(kuò)張，對循環(huán)和呼吸可能產(chǎn)生不利影響，長期采用PPP睡眠有無其他不良反應(yīng)尚不明確。PPP治療OSAHS只是一種初步嘗試，其遠(yuǎn)期療效仍需要更多的研究加以驗(yàn)證。

4 藥物治療

近年來，一些學(xué)者嘗試使用藥物治療OSAHS。Nussbaumer-Ochsner等[22]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的交叉臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，乙酰唑胺可以通過刺激通氣改善那些在高海拔地區(qū)暫時(shí)停用CPAP的OSAHS患者的氧合、呼吸紊亂和睡眠質(zhì)量。當(dāng)患者在部分特殊情況下CPAP不可行時(shí)，乙酰唑胺治療可能使OSAHS患者獲益。抗癲癇藥物唑尼沙胺化學(xué)結(jié)構(gòu)中的磺胺?；刑妓狒敢种谱饔?，碳酸酐酶抑制劑可以減輕睡眠呼吸紊亂患者的呼吸暫停，同時(shí)唑尼沙胺還能控制肥胖患者的體質(zhì)量。Eskandari等[23]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對照臨床研究發(fā)現(xiàn)，在治療的最初4周，唑尼沙胺與安慰劑比較確實(shí)可以改善OSAHS患者的AHI。治療24周后，唑尼沙胺降低AHI的程度要明顯低于CPAP，且碳酸氫鹽潴留的不良反應(yīng)比較常見。因此，和CPAP相比，唑尼沙胺治療OSAHS并無優(yōu)勢。

間歇性低氧(intermittent hypoxia，IH)引發(fā)的氧化應(yīng)激反應(yīng)是OSAHS多系統(tǒng)損傷的核心機(jī)制，抗氧化治療理論上可以發(fā)揮重要的治療作用。目前，大多數(shù)抗氧化治療OSAHS的研究仍處在動物實(shí)驗(yàn)階段。有研究發(fā)現(xiàn)，N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)和褪黑激素(melatonin，MEL)可以保護(hù)IH誘導(dǎo)的小鼠肝臟損傷和細(xì)胞凋亡[24]。動物實(shí)驗(yàn)還證實(shí)NAC對IH誘導(dǎo)的胰腺β細(xì)胞凋亡有保護(hù)作用。黏痰稀釋藥物NAC在臨床使用已有數(shù)十年的歷史，NAC化學(xué)結(jié)構(gòu)中的巰基有清除自由基的作用，其還可作為合成谷胱甘肽的前體增加組織細(xì)胞中谷胱甘肽的含量，從而發(fā)揮抗氧化作用。NAC的臨床應(yīng)用時(shí)間長，安全可靠，其抗氧化、抗炎作用可以預(yù)防COPD的急性加重[25]；同樣，NAC的抗氧化作用也有可能在OSAHS的治療領(lǐng)域發(fā)揮作用。尤其對于不能耐受CPAP的中重度OSAHS患者，NAC可能有更為重要的應(yīng)用價(jià)值。在未來，筆者可以進(jìn)一步開展NAC治療OSAHS的隨機(jī)臨床對照研究，為OSAHS的抗氧化治療提供更多的臨床研究證據(jù)。

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黃斌(1982-)，主治醫(yī)師，在讀碩士，主要從事呼吸系統(tǒng)疾病的診斷和治療研究?！?/p>

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10.3969/j.issn.1671-8348.2016.30.042

R563.9

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1671-8348(2016)30-4300-04

2016-04-13

2016-07-11)