鄧建華，李漢忠，紀志剛，李永強，張玉石，文 進，張學斌，徐維鋒

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科，北京100730

晚期腎細胞癌靶向藥物治療后孤立轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除的療效

鄧建華，李漢忠，紀志剛，李永強，張玉石，文 進，張學斌，徐維鋒

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科，北京100730

目的 探討靶向藥物治療的轉(zhuǎn)移性腎細胞癌患者遠處孤立轉(zhuǎn)移病灶行手術(shù)切除的療效。方法 回顧性收集2007年12月至2013年12月在北京協(xié)和醫(yī)院接受靶向藥物治療的126例轉(zhuǎn)移性腎細胞癌患者資料，其中16例對遠處孤立轉(zhuǎn)移灶予以手術(shù)切除?；颊呔忻鞔_的腎細胞癌病理診斷，口服靶向藥物索拉非尼、舒尼替尼或依維莫司，直至孤立轉(zhuǎn)移灶穩(wěn)定且評估為可切除。對手術(shù)治療的安全性和遠期效果進行評價。結(jié)果 接受遠處孤立轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)的16例患者中，男11例，女5例，中位年齡51歲 (37～72歲);其中腎透明細胞癌14例，腎乳頭狀細胞癌2例;肺轉(zhuǎn)移5例，骨轉(zhuǎn)移2例，腎上腺轉(zhuǎn)移5例，腦轉(zhuǎn)移2例，肝轉(zhuǎn)移1例，腹壁轉(zhuǎn)移1例?；颊邍g(shù)期均恢復(fù)良好，無嚴重并發(fā)癥發(fā)生。術(shù)后腫瘤相關(guān)癥狀明顯緩解，一般情況有所好轉(zhuǎn)。16例患者1、3、5年生存率分別為75.0%、43.8%和31.3%。無手術(shù)相關(guān)的死亡。結(jié)論 經(jīng)靶向藥物治療的晚期腎細胞癌患者有遠處孤立轉(zhuǎn)移灶時可從手術(shù)治療中獲益，取得較長時間生存。

腎細胞癌;孤立轉(zhuǎn)移灶;手術(shù)切除;長期存活

Med J PUMCH，2016，7(4):280－284

腎細胞癌的發(fā)病率逐年升高，2014年美國約有63 920例新診斷病例，診斷時中位年齡為 65歲，約13 860例患者死亡［1］。在過去60年間，腎細胞癌發(fā)病率每年增長2%。晚期腎細胞癌多轉(zhuǎn)移至肺、骨、腦、肝和腎上腺［2］。約30%的局限性腎細胞癌患者在術(shù)后發(fā)生轉(zhuǎn)移，其預(yù)后較差，5年生存率＜10%［3］。但是經(jīng)過靶向藥物治療，大多數(shù)患者轉(zhuǎn)移病灶部分緩解或穩(wěn)定，如果進一步對孤立轉(zhuǎn)移灶采取合適的手術(shù)方式切除，可降低腫瘤負荷，避免致殘或骨折，減少疼痛，使部分患者獲得更長的疾病無進展生存期。在北京協(xié)和醫(yī)院接受靶向藥物治療的轉(zhuǎn)移性腎細胞癌患者中，部分患者行遠處孤立轉(zhuǎn)移病灶切除術(shù)，術(shù)后繼續(xù)藥物治療，本研究對轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)的療效和安全性進行評價。

資料和方法

臨床資料

回顧性收集2007年12月至2013年12月北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科接受靶向藥物治療的126例轉(zhuǎn)移性腎細胞癌患者資料，其中16例患者接受遠處孤立轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)。所有患者均有明確的腎細胞癌病理診斷，口服靶向藥物治療，直至腫瘤進展或孤立轉(zhuǎn)移灶穩(wěn)定且評估為可切除。

治療方案

所有患者先口服索拉菲尼、舒尼替尼或依維莫司中一種靶向藥物，可空腹或在餐中服用，避免與高脂飲食同時服用。如出現(xiàn)藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，可降低劑量。每8周行螺旋CT評估。對于完全緩解或部分緩解和疾病穩(wěn)定的患者，切除孤立轉(zhuǎn)移灶后繼續(xù)服用靶向藥物，定期隨訪。如果疾病進展，將停用藥物并進行生存期隨訪。

術(shù)前評估可手術(shù)條件

按實體瘤的療效評價標準 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)有可測量病灶 (至少有一條可測量徑線，且最長徑≥20 mm，或螺旋CT掃描最長徑≥10 mm);年齡≥18歲;東部腫瘤協(xié)作組 (Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體能狀態(tài)為0、1或2;具有較好的骨髓功能和肝腎功能。

療效評估

術(shù)前及術(shù)后隨訪采用CT、磁共振成像等影像學手段按RECIST標準進行療效評價。在給藥前3周內(nèi)進行相關(guān)檢查評估并作為基線結(jié)果。在治療期，通過采集病史、體格檢查和實驗室檢查進行安全性評估，安全性分析基于所有至少接受過1次靶向藥物治療及接受手術(shù)治療的患者。評估轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)圍術(shù)期的安全性。

結(jié)果

一般情況

接受靶向藥物治療的126例轉(zhuǎn)移性腎細胞癌患者中，男89例，女37例，平均年齡59.8歲 (42～81歲)。ECOG體能狀態(tài)評分0分者52例，1分者51例，2分者23例。紀念斯隆凱特琳癌癥中心 (Memorial Sloan-Ketterlin Cancer Center，MSKCC)評分:低?；颊?0例，中?；颊?5例，高?；颊?1例。主要轉(zhuǎn)移部位為肺 (n=93)、骨 (n=19)、淋巴結(jié) (n=15)、肝臟 (n=12)、腦 (n=12)和腎上腺 (n=11)等;轉(zhuǎn)移灶1個24例，2個39例，3個及以上63例。術(shù)前病理87例為透明細胞癌。

接受再次外科治療切除轉(zhuǎn)移灶的16例患者中，男11例，女5例;中位年齡51歲 (37～73歲)?；颊呒韧心I切除史15例 (93.8%)，既往接受過免疫治療4例 (25.0%)。伴發(fā)疾病:高血壓病8例，糖尿病2例。ECOG體能狀態(tài)評分0分者7例，1分者6例，2分者3例。治療前MSKCC評分:低中?；颊?3例，高?；颊?例?？ㄊ瞎δ軤顟B(tài)評分 (Karnofsky performance score，KPS)均≥90分。I度貧血2例，乳酸脫氫酶升高3例。15例在靶向藥物治療前已行腎臟原發(fā)腫瘤切除;1例未切除原發(fā)灶，穿刺活檢取得病理診斷后行靶向治療長期帶瘤生存;從腎切除手術(shù)到藥物治療＞12個月的患者13例。

腎臟原發(fā)腫瘤病理

16例患者腫瘤最大徑4.6～14.3 cm，平均8.5 cm。T分期:T1b4例，T2a5例，T2b3例，T3a2例，T3b1例，T41例;N分期:N014例，N12例;M分期: M116例。病理類型:透明細胞癌14例 (87.5%)，乳頭狀細胞癌2例 (12.5%);Fuhrman分級:1～2級13例，3級3例。

轉(zhuǎn)移特征及手術(shù)情況

16例患者中，初診腎細胞癌時即有轉(zhuǎn)移者4例，另12例在腎癌根治術(shù)后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。從手術(shù)至發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移時間＞12個月的患者11例。肺轉(zhuǎn)移5例，行肺局部楔形切除術(shù);骨轉(zhuǎn)移2例，行骨病灶切除及局部固定術(shù);腎上腺轉(zhuǎn)移5例，行腹腔鏡腎上腺轉(zhuǎn)移灶切除術(shù);腦轉(zhuǎn)移2例，行顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶切除術(shù);肝轉(zhuǎn)移1例，行肝部分切除術(shù);腹壁轉(zhuǎn)移1例，行腹壁轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)?；颊邍g(shù)期均恢復(fù)良好，無嚴重并發(fā)癥。有顱內(nèi)轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移者，壓迫癥狀明顯緩解;其余部位轉(zhuǎn)移者，腫瘤負荷減輕，一般情況有所好轉(zhuǎn)。

生存情況

切除孤立轉(zhuǎn)移灶的16例患者中，術(shù)后1年內(nèi)有4例死亡，3年內(nèi)有9例死亡，5年內(nèi)共有11例死亡，其中8例腫瘤進展或復(fù)發(fā)，全身多器官衰竭;2例因心腦血管意外死亡。無手術(shù)相關(guān)的死亡。患者1、3、 5年生存率分別為75.0%、43.8%和31.3%。

典型病例

1例患者術(shù)后19個月胸部CT提示雙肺結(jié)節(jié)增大;行靶向藥物治療7個月，雙肺結(jié)節(jié)減小;至肺結(jié)節(jié)進一步減小，強化減低，行肺轉(zhuǎn)移灶楔形切除術(shù) (圖1)。3例患者腎細胞癌術(shù)后復(fù)查，磁共振成像及CT提示分別有腦轉(zhuǎn)移、腹壁轉(zhuǎn)移及椎體轉(zhuǎn)移 (圖2)，未見其他部位轉(zhuǎn)移，予以靶向藥物治療后行孤立病灶切除，存活超過5年。

討論

圖1 腎細胞癌肺轉(zhuǎn)移患者靶向藥物治療后肺孤立轉(zhuǎn)移病灶切除前胸部CT A.2009年6月24日，腎癌根治術(shù)后19個月胸部CT提示雙肺結(jié)節(jié)增大;B.2010年1月21日，術(shù)后26個月，行靶向藥物治療7個月，雙肺結(jié)節(jié)減小;C.2012年11月16日，術(shù)后60個月，持續(xù)靶向藥物治療，雙肺結(jié)節(jié)進一步減小，強化減低

圖2 腎細胞癌患者靶向藥物治療后孤立病灶切除術(shù)前磁共振成像及CT提示腦轉(zhuǎn)移 (A)、腹壁轉(zhuǎn)移 (B)及椎體轉(zhuǎn)移 (C)

腎臟腫瘤中約90%為腎細胞癌，其中85%為透明細胞癌。其他少見類型包括乳頭狀細胞癌、嫌色細胞癌和集合管癌 (約1%)［4］。美國監(jiān)測、流行病學及預(yù)后 (Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER)數(shù)據(jù)庫分析顯示局限期腎癌與進展期腎癌的5年生存率逐年提高。5年生存率最重要的預(yù)后因子為腫瘤分級、局部侵犯程度、區(qū)域淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移和是否有遠處轉(zhuǎn)移灶［5］。腎細胞癌對酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)和哺乳動物雷帕霉素受體 (mammalian target of rapamycin receptor，mTOR)抑制劑敏感，小部分原發(fā)灶和單一孤立轉(zhuǎn)移灶有手術(shù)切除可能的患者可以接受手術(shù)，包括原發(fā)病灶并轉(zhuǎn)移病灶，以及腎癌根治較長時間后出現(xiàn)的孤立復(fù)發(fā)。目前認為轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)適用于根治性腎切除術(shù)后出現(xiàn)的孤立性轉(zhuǎn)移瘤以及腎癌伴孤立性轉(zhuǎn)移、行為狀態(tài)良好的患者。可切除的孤立轉(zhuǎn)移灶包括肺、骨、腎上腺和腦。原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶可同時或分次手術(shù)切除。大部分行孤立轉(zhuǎn)移灶切除的患者可能出現(xiàn)原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶復(fù)發(fā)。然而也有報道證實孤立性骨轉(zhuǎn)移切除并接受放療可以獲得長期生存［6］。

近期的大規(guī)模觀察性研究對轉(zhuǎn)移性腎細胞癌患者是否行手術(shù)切除的預(yù)后作了多變量分析，發(fā)現(xiàn)其預(yù)后的獨立預(yù)測因素包括性別為男性、無病間隔＞1年、轉(zhuǎn)移部位單一和完整轉(zhuǎn)移灶切除?；颊?年總生存率約29%～31%，中位生存期為4.7年，21%的患者在最后一次隨訪時狀態(tài)仍良好。轉(zhuǎn)移灶切除的大多數(shù)患者得到部分或完全緩解，骨轉(zhuǎn)移灶切除后僅有25%復(fù)發(fā)。因此，積極的外科切除術(shù)后，一定比例的患者可延長生存期或獲得長期生存［7］。腎細胞癌常見轉(zhuǎn)移部位的特點及及治療后的預(yù)后如下:(1)肺轉(zhuǎn)移:Hofmann等［8］發(fā)現(xiàn)，高達50%的孤立肺轉(zhuǎn)移患者在切除肺轉(zhuǎn)移病灶后的無瘤生存期長達5年。因此，對僅有單發(fā)、孤立可切除轉(zhuǎn)移灶的腎細胞癌患者，如身體狀況允許應(yīng)積極行轉(zhuǎn)移灶切除。肺轉(zhuǎn)移80%～90%為多發(fā)性，10%～20%為局限性或孤立性，多在腎癌術(shù)后2年內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移。肺轉(zhuǎn)移屬于晚期，肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)也可用于再分期和預(yù)后判斷。需要滿足的手術(shù)條件包括控制原發(fā)腫瘤、能完整切除所有轉(zhuǎn)移、沒有胸外轉(zhuǎn)移以及心肺功能足以耐受手術(shù)。范圍應(yīng)盡量保守，一般僅作楔形或肺段、肺葉切除術(shù)。術(shù)后繼續(xù)給予抗腫瘤藥物治療。無瘤生存期短表明腫瘤惡性程度高，預(yù)后差。其他可能的預(yù)后因素有轉(zhuǎn)移瘤個數(shù)、轉(zhuǎn)移瘤直徑、轉(zhuǎn)移瘤的部位 (單肺或雙肺)、倍增時間、肺門縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、原發(fā)腫瘤分期等。(2)骨轉(zhuǎn)移:腎細胞癌骨轉(zhuǎn)移多為溶骨性，易引起病理性骨折或脊髓壓迫等并發(fā)癥，骨轉(zhuǎn)移占腎細胞癌所有轉(zhuǎn)移部位的20%～25%［9］，對病理性骨折或伴承重骨有骨折風險的患者，如患者體能狀態(tài)良好應(yīng)首選外科手術(shù)治療。Fuchs等［10］報道單發(fā)性骨轉(zhuǎn)移患者手術(shù)后1、3和5年生存率分別為83%、45%和23%，行擴大性轉(zhuǎn)移病灶切除或局部固定術(shù)的患者生存期顯著長于單純行輔助治療者，手術(shù)切除轉(zhuǎn)移病灶不僅可以緩解癥狀，而且可以顯著延長部分患者的生存期。骨轉(zhuǎn)移最有效的治療方法就是手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶。姑息性手術(shù)主要用于治療和預(yù)防病理性骨折、緩解脊髓壓迫，可達到緩解癥狀，避免神經(jīng)損傷、甚至截癱，保存或恢復(fù)肢體功能和膀胱等功能的效果。已經(jīng)為磁共振成像或正電子發(fā)射斷層掃描證實的病理性骨折或脊髓壓迫癥狀符合下列條件者應(yīng)首選手術(shù)治療:(1)預(yù)計患者存活期＞3個月;(2)體能狀態(tài)良好;(3)術(shù)后能改善患者的生活質(zhì)量，有助于接受放、化療和護理。骨轉(zhuǎn)移治療的主要目標是避免致殘，緩解疼痛，提高生活質(zhì)量。手術(shù)應(yīng)遵循3S(save，short and simple)原則，即“保留功能、手術(shù)時間要短和手術(shù)要簡潔”。術(shù)后可應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物治療高鈣血癥、緩解骨痛，體外照射放療主要治療再發(fā)骨轉(zhuǎn)移和多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，緩解骨痛、恢復(fù)功能和防止局部病變快速進展。(3)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移:區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究中，Pantuck等［11］發(fā)現(xiàn)N1～2M0患者的生存期與N0M1的患者相當，但對于臨床N1～2M1患者，行淋巴結(jié)切除術(shù)者的生存期較未行切除術(shù)者延長5個月。(4)腦轉(zhuǎn)移:大約50%的患者有頭痛癥狀，以及常見的惡心、嘔吐、肢體肌力減退、共濟失調(diào)和顱神經(jīng)麻痹等。部位以大腦中動脈供血區(qū)等血運較豐富區(qū)域為主 (占50%以上)，而且容易發(fā)生在灰質(zhì)和白質(zhì)交界處，以額、顳、頂葉多見，枕葉少見。手術(shù)治療是腎細胞癌腦轉(zhuǎn)移的首選方法。同時對于手術(shù)切除困難，或者腫瘤體積大有轉(zhuǎn)移者，可在手術(shù)前后配合放療，提高手術(shù)切除率，降低腫瘤復(fù)發(fā)率。手術(shù)切除指征可歸納為:單個腦轉(zhuǎn)移病灶;兩個以上的腦轉(zhuǎn)移病灶集中在同一區(qū)域，且手術(shù)切除不直接帶來生命危險者;患者全身情況較好，可以耐受開顱手術(shù)者;腦部和肺部均為單個病灶，手術(shù)均能完全切除，對于術(shù)后選擇手術(shù)加全腦放療還是立體定向放射治療效果更優(yōu)，目前尚無充分證據(jù)。

總之，腎細胞癌轉(zhuǎn)移灶的姑息性外科手術(shù)最大的意義在于患者可以從手術(shù)治療中獲益，能最有效降低腫瘤負荷，或解除轉(zhuǎn)移病灶所造成的各種癥狀，增強機體抗腫瘤免疫能力，提高生活質(zhì)量，延長總生存期，部分患者還可獲得長期存活，靶向藥物治療后再手術(shù)切除孤立轉(zhuǎn)移灶，繼續(xù)運用靶向藥物的三明治治療方法，是對腎細胞癌遠處轉(zhuǎn)移的再認識，也是提高靶向藥物治療效果的有益補充。

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Effect of Surgical Resection of Isolated Metastasis from Renal Cell Carcinoma after Targeted Therapy

DENG Jian-hua，LI Han-zhong，JI Zhi-gang，LI Yong-qiang，ZHANG Yu-shi，WEN Jin，ZHANG Xue-bin，XU Wei-feng

Department of Urology，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences＆Peking Union Medical College，Beijing 100730，China

LI Han-zhong Tel:010-69152510，E-mail:lihzhpumch@163．com

Objective To evaluate the effect of surgical resection of isolated metastases in patients with advanced renal cell carcinoma after targeted therapy．Methods Data were retrospectively collected from 126 patients with metastatic renal cell carcinoma who received targeted therapy in Peking Union Medical College Hospital between December 2007 to December 2013，of whom 16 underwent surgery for distant isolated metastases．All the patients had a confirmed pathological diagnosis of renal cell carcinoma．The targeted therapy involved taking oral drugs including Sorafenib，Sutent，or Everolimus continuously until the isolated metastases were evaluated as stable and resectable．Safety and long-term effect of surgical resection were evaluated．Results The 16 patients included 11 males and 5 females with a median age of 51(37－72)years．Fourteen cases were renal clear cell carcinomas and 2 were renal papillary cell carcinomas;lung metastasis was found in 5 cases，bone metastasis in 2 cases，adrenal metastasis in 5 cases，brain metastasis in 2 cases，liver metastasis in 1 case，and abdominal wall metastasis in 1 case．In the perioperative period，all the patients recovered well without serious complications．Tumor-related symptoms were relieved after the surgery and the general situationwas improved．The 1-，3-，and 5-year survival of the 16 patients were 75.0%，43.8%，and 31.3%，respectively．There was no surgery-related mortality．Conclusion Patients with renal cell carcinoma treated with targeted therapy who develop distant isolated metastases may benefit from surgical resection of the metastases，achieving reasonable long-term survival．

renal cell carcinoma;isolated metastasis;surgical resection;long-term survival

李漢忠 電話:010-69152510，E-mail:lihzhpumch@163．com

R737.11

A

1674-9081(2016)04-0280-05

10.3969/j.issn.1674-9081.2016.04.008

2015-12-11)