李 雷，馮鳳芝，范 融，婁文佳，李 源，仝佳麗，常曉燕，潘凌亞

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院1婦產(chǎn)科2病理科，北京100730

卵巢非侵襲性低級別漿液性癌保留生育功能手術(shù)五例及文獻復習

李 雷1，馮鳳芝1，范 融1，婁文佳1，李 源1，仝佳麗1，常曉燕2，潘凌亞1

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院1婦產(chǎn)科2病理科，北京100730

目的 分析卵巢非侵襲性低級別漿液性癌 (low-grade serous carcinoma，LGSC)患者保留生育功能手術(shù)的特點。方法 回顧性收集2015年1月至2015年6月北京協(xié)和醫(yī)院病理診斷為卵巢非侵襲性LGSC且進行保留生育功能手術(shù)的患者，對其臨床病理特點、手術(shù)過程和隨訪情況進行總結(jié)。結(jié)果 共有5例非侵襲性LGSC且保留生育功能患者，中位年齡29歲 (24～34歲);1例行開腹手術(shù)，4例行腹腔鏡手術(shù);4例手術(shù)行卵巢囊腫剔除，1例患者因為卵巢急性扭轉(zhuǎn)壞死行受累附件切除。1例國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟 (International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)分期為IB期，4例為IA期。所有患者術(shù)后均未接受進一步治療。中位隨訪7個月 (6～12個月)，所有患者均未復發(fā)，1例患者自然受孕且母胎情況良好。結(jié)論 對于非侵襲性LGSC患者，能否保留生育功能、保留生育功能手術(shù)術(shù)后的生育情況、復發(fā)率及隨診方案，仍是目前臨床處理的棘手問題。本研究為年輕的非侵襲性LGSC患者提供了保留卵巢的選擇，但患者的長期預后 (包括生育和生存)尚有待進一步隨訪。

卵巢交界性腫瘤;微乳頭亞型的漿液性交界性腫瘤/卵巢非侵襲性低級別漿液性癌;保留生育功能手術(shù)

Med J PUMCH，2016，7(4):285－289

微乳頭亞型的漿液性交界性腫瘤/卵巢非侵襲性低級別漿液性癌 (micropapillary variant of serous borderline tumor/ovarian non-invasive low-grade serous carcinoma)簡稱非侵襲性LGSC，是卵巢漿液性交界性腫瘤的一類，為2014年世界衛(wèi)生組織 (World Health Organization，WHO)女性生殖道腫瘤分類中出現(xiàn)的新定義［1］。目前國外報道不多，國內(nèi)尚未見報道，甚至很多婦科醫(yī)師也不熟悉這一卵巢病理類型，在處理上存在困惑。2015年1月至2015年6月北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科在5例未生育的年輕卵巢非侵襲性LGSC患者中施行了保留生育功能 (保留子宮及卵巢)的手術(shù)。本文結(jié)合這5例病例資料以及文獻復習，探討這一卵巢漿液性交界性腫瘤亞型的臨床病理特點和保留生育功能手術(shù)的處理模式。

資料和方法

資料

通過北京協(xié)和醫(yī)院病案科系統(tǒng)檢索2015年1月至2015年6月診斷為卵巢非侵襲性LGSC的手術(shù)病例，所有保留子宮和卵巢的患者納入本研究。收集患者臨床資料，包括一般情況、手術(shù)方式、術(shù)中所見、病理結(jié)果、輔助檢查和影像學資料。病理結(jié)果由病理科醫(yī)師進行確認。所有患者以電話方式隨訪其生育、復發(fā)及生存結(jié)局。在 PubMed數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫以及CNKI數(shù)據(jù)庫中檢索“非侵襲性LGSC”的文獻并進行復習。

方法

對患者的年齡、手術(shù)方式、手術(shù)類型、分期、隨訪時間進行描述性統(tǒng)計。根據(jù)患者報告的生育及生存情況進行預后的描述性分析。

結(jié)果

總體情況

共收集5例非侵襲性LGSC患者資料。患者中位年齡29歲 (24～34歲);1例為開腹手術(shù)，4例為腹腔鏡手術(shù);4例手術(shù)進行卵巢囊腫剔除，1例患者因為卵巢急性扭轉(zhuǎn)壞死行受累附件切除。1例為國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟 (International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)分期IB期，4例為IA期。所有患者術(shù)后均未接受進一步治療。中位隨訪7個月 (6～12個月)，所有患者均未復發(fā)，1例患者自然受孕且胎兒和母親情況良好。

臨床資料

病例1:24歲女性，孕0產(chǎn)0，否認性生活史。體檢發(fā)現(xiàn)盆腔包塊3個月。3個月前可捫及平臍之盆腔包塊伴尿頻。超聲提示腹腔內(nèi)囊實性回聲區(qū)，范圍約11.3 cm×13.8 cm×13.6 cm，邊界清晰，囊性部分透聲尚可，壁毛糙，可見多個中強回聲突起，較大者范圍2.6 cm×3.3 cm。CT提示雙側(cè)附件區(qū)以囊性為主的囊實性腫塊，右側(cè)約13 cm×12.5 cm×16.5 cm，左側(cè)約5.6 cm×3.5 cm×4.2 cm，邊界清楚，其內(nèi)密度不均，見多發(fā)薄厚不均分隔及大小不等壁結(jié)節(jié)，右側(cè)病灶腫塊內(nèi)偏后下方見多發(fā)大小不等實性結(jié)節(jié)，病灶鄰近子宮、膀胱及腸管受推擠 (圖1)。體檢示盆腔囊實性包塊，上緣達臍水平，活動尚可，邊界光滑。肛診提示雙附件來源的腫物。腫瘤標志物:糖鏈抗原(carbohydrate antigen，CA)19-9 4.7 U/ml，癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)0.79 ng/ml，CA125 238.6 U/ml(↑)。既往手術(shù)史、藥物過敏史均(－)。擇期行剖腹探查，術(shù)中見雙卵巢囊腫，右側(cè)直徑16～18 cm，左側(cè)直徑6～7 cm。雙卵巢內(nèi)腫瘤均為多房，內(nèi)含大量黃色渾濁液體及菜花樣腫物 (圖2)。右卵巢部分腫物送冰凍病理回報:卵巢交界性囊腫。術(shù)后石蠟病理回報:(雙卵巢)微乳頭亞型的漿液性交界性腫瘤/卵巢非侵襲性低級別漿液性癌。隨訪至8個月，未復發(fā)，也未受孕。

病例2:34歲女性，孕3產(chǎn)0，體檢發(fā)現(xiàn)卵巢囊腫10個月。因下腹痛行超聲檢查，發(fā)現(xiàn)右附件區(qū)低回聲4.5 cm×3.8 cm×3.2 cm，內(nèi)部血流豐富，與卵巢關(guān)系密切。盆腔增強CT示右側(cè)附件區(qū)可見類圓心形實性軟組織影，大小約3.2 cm×4.8 cm，增強掃描可見不均勻強化。腫瘤標志物:CA125 20.9 U/ml，CA19-9 14.1 U/ml，甲胎蛋白 (α-fetoprotein，AFP)1.5 ng/ml。婦科檢查示附件區(qū)囊實性包塊，直徑5 cm，邊界光滑，活動良好。既往3次流產(chǎn)史。既往手術(shù)史、藥物過敏史均 (－)。擇期在全麻下行腹腔鏡右卵巢囊腫剔除，術(shù)中見右卵巢囊腫直徑5 cm，其內(nèi)為黃色清亮囊內(nèi)液及菜花樣腫物。完整剔除囊腫，送冰凍病理回報:卵巢交界性囊腫。術(shù)后石蠟病理回報:(右卵巢)微乳頭亞型的漿液性交界性腫瘤/卵巢非侵襲性低級別漿液性癌 (圖3)。隨訪至12個月，仍未復發(fā)，術(shù)后5個月自然受孕，目前宮內(nèi)晚孕、活胎，胎兒生長情況良好，無明確畸形，尚未分娩。

病例3:30歲女性，孕1產(chǎn)0。體檢發(fā)現(xiàn)右卵巢囊腫1個月。超聲提示右卵巢囊實性腫物，直徑6～8 cm。腫瘤標志物:CA125 10.9 U/ml，CA19-9 21.0 U/ml，AFP 1.1 ng/ml，CEA 0.55 ng/ml。既往1次人工流產(chǎn)史，手術(shù)史、藥物過敏史均 (－)。擇期在全麻下行腹腔鏡右卵巢囊腫剔除，術(shù)中探查右卵巢囊腫直徑8 cm，內(nèi)含漿液及菜花樣組織。術(shù)中冰凍病理回報:卵巢漿液性交界性腫瘤。術(shù)后石蠟病理回報: (右卵巢)微乳頭亞型的漿液性交界性腫瘤/卵巢非侵襲性低級別漿液性癌。隨訪至9個月，未復發(fā)，也未受孕。

圖1 病例1的術(shù)前CT示附件來源病灶A.右附件區(qū)病灶推擠子宮、膀胱;B.病灶為混合性包塊，有分隔

圖2 病例1的術(shù)中解剖示意圖A.右卵巢腫瘤;B.左卵巢腫瘤

圖3 微乳頭亞型的漿液性交界性腫瘤/卵巢非侵襲性低級別漿液性癌病理 (蘇木精－伊紅染色，×10)

病例4:26歲女性，未婚未育，孕0產(chǎn)0。因右下腹痛超聲檢查發(fā)現(xiàn)卵巢囊腫5個月。肛診示右附件區(qū)囊實性腫物，活動良好。超聲提示右卵巢多發(fā)囊腫，直徑 4 cm及 3 cm，內(nèi)透聲差。腫瘤標志物: CA125 21.5 U/ml，CA19-9 77.3 U/ml。擇期在全麻下行腹腔鏡右卵巢囊腫剔除。術(shù)中探查右卵巢兩房囊腫直徑均為4 cm，一房內(nèi)含菜花樣組織，另一房內(nèi)含油脂及毛發(fā)。未送冰凍病理。術(shù)后石蠟病理回報: (右卵巢1)微乳頭亞型的漿液性交界性腫瘤/卵巢非侵襲性低級別漿液性癌，(右卵巢2)符合卵巢成熟囊性畸胎瘤。隨訪至12個月，未復發(fā)，也未受孕。

病例5:29歲女性，孕2產(chǎn)0，因左腹下腹痛2 h急診入院。體檢示左下腹壓痛及反跳痛均 (+)，婦科體檢示左附件占位，直徑8 cm。超聲提示右附件區(qū)占位。既往 2次流產(chǎn)史，手術(shù)史、藥物過敏史均(－)。急診腹腔鏡探查左卵巢囊腫扭轉(zhuǎn)1080度 (3圈)，左輸卵管及卵巢黑紫色，腔鏡下復位后左卵巢部分皮質(zhì)恢復正常色澤。冰凍病理提示卵巢交界性腫瘤。與患者家屬交流病情后切除左側(cè)卵巢及輸卵管，行右卵巢活檢。囊腫內(nèi)含糟脆壞死組織。術(shù)后石蠟病理回報:(左卵巢)微乳頭亞型的漿液性交界性腫瘤/卵巢非侵襲性低級別漿液性癌局灶壞死， (右卵巢)正常卵巢組織。術(shù)后回報的腫瘤標志物:CA125 101.9 U/ml，CA19-9 35.0 U/ml，AFP 1.1 ng/ml，CEA 0.55 ng/ml。隨訪至6個月，未復發(fā)，也未受孕。

討論

非侵襲性LGSC作為卵巢漿液性交界性腫瘤的概念首次出現(xiàn)于1996年，它具有不同于經(jīng)典漿液性交界性腫瘤/不典型增生的漿液性腫瘤 (serous borderline tumour/atypical proliferative serous tumour，SBT/APST)的微乳頭結(jié)構(gòu)，預后更差一些［2］。隨著證據(jù)的逐漸積累，2014年WHO正式將其命名為卵巢交界性腫瘤的一種亞型，特點是非分層的分枝結(jié)構(gòu)形態(tài)的微乳頭和(或)篩狀形態(tài)，由圓形的稀疏胞漿和輕度核異型性的細胞構(gòu)成。在ICD-O疾病編碼中為8460/2［1］。組織學上，非侵襲性LGSC的特點是非分層的分枝結(jié)構(gòu)，由無數(shù)細小的微乳頭構(gòu)成，長度是寬度的5倍，微乳頭其間質(zhì)核心稀疏甚至缺如，這點和常見的SBT/ APST不同，后者包含柱狀細胞 (通常被覆纖毛)。非侵襲性LGSC腫瘤細胞為正方形或多角形，細胞核/漿比較高，細胞核較小、均一，不典型程度更高。有些腫瘤在其乳頭表面表現(xiàn)為篩狀結(jié)構(gòu)，有時會表現(xiàn)為純粹的篩狀結(jié)構(gòu)和 (或)表現(xiàn)出裂隙樣腺體結(jié)構(gòu)而沒有微乳頭。免疫組織化學表達多種上皮標志物，包括細胞角蛋白 (CAM5.2、AE1/AE3)、EMA、BEREP4、WT1和PAX8［3-4］，以及較高水平的雌/孕激素受體［5］。遺傳學上，和 SBT/APST一樣，非侵襲性LGSC最常見的分子遺傳學改變是體細胞的KRAS和BRAF突變，見于50%的病例［6-7］。遺傳表達研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)SBT/APST和非侵襲性LGSC之間存在顯著差別，但是后者和侵襲性LGSC之間未能發(fā)現(xiàn)差別。因此有研究認為，非侵襲性LGSC就是侵襲性LGSC的一種癌前病變［8-9］。非侵襲性LGSC腫瘤基因組相對穩(wěn)定，染色質(zhì)1p36的缺失是最常見的DNA拷貝數(shù)目變化［10］。

非侵襲性LGSC流行病學、臨床表現(xiàn)以及大體形態(tài)和SBT/APST類似，兩組患者的平均年齡45歲［1］。但是前者更具有侵襲性，預后更差。對于局限于卵巢 (Ⅰ期)的非侵襲性LGSC患者，其預后和總體人群沒有差別，但非侵襲性LGSC的晚期病例更為多見［11］。SBT/APST的晚期病例占13%，而非侵襲性LGSC晚期病例高達27%，早期診斷和治療對于預后至關(guān)重要。另外，對于卵巢外病變的患者，50%的非侵襲性 LGSC患者會出現(xiàn)侵襲性種植，而 SBT/ APST患者中僅有8%出現(xiàn)侵襲性種植［11］。在一項含56例晚期非侵襲性LGSC患者 (其中10%曾被誤診為SBT/APST)的研究中，92%的患者出現(xiàn)復發(fā)，80%帶瘤生存或死于該疾病，這種情況和侵襲性LGSC類似［12］。本文也有1例由于非侵襲性LGSC導致的卵巢急性扭轉(zhuǎn)。在急診情況，術(shù)中發(fā)現(xiàn)結(jié)合冰凍病理有助于臨床醫(yī)師和患者或其親屬討論保留受累卵巢的可能性。

和侵襲性上皮性卵巢癌相比，卵巢漿液性交界性腫瘤總體上預后較好，保留生育功能的機會更多。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡 (National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南指出，對于交界性卵巢上皮性腫瘤，即使沒有完成徹底的分期手術(shù)，如果沒有病灶殘留可以觀察處理，有病灶殘留也可以根據(jù)患者意愿和有無浸潤性種植而決定是否可以保留生育功能［13］。但是對于非侵襲性LGSC患者，保留生育功能手術(shù)術(shù)后的生育情況、復發(fā)率及隨診方案，仍是臨床處理的棘手問題，目前沒有一致結(jié)論。很多專家認為，即使保留生育功能，也可以考慮切除患者受累的一側(cè)附件。本文中的5例患者均為沒有生育的青年女性，平均年齡不足30歲，均有強烈的生育愿望。其中除病例1為FIGO IB期外，其余4例均為IA期，且都沒有浸潤性病灶。基于此考慮，對5例患者均實行了保留卵巢和子宮的保留生育功能手術(shù)，希望能夠為患者提供生育的機會。其中1例患者 (病例2)經(jīng)過12個月的隨訪已經(jīng)自然受孕，沒有復發(fā)表現(xiàn)。后續(xù)隨訪包括盆腔檢查、CA125和影像學檢查 (超聲、CT)，但是這樣的隨訪方案尚未得到循證醫(yī)學的證實。除病例1和病例5外，其余患者術(shù)前CA125水平均不高。其中病例5 CA125水平升高可能和卵巢囊腫急性扭轉(zhuǎn)壞死有關(guān)。病例4中CA19-9升高可能與合并成熟囊性畸胎瘤有關(guān)。CA125水平是否和腫瘤負荷有關(guān)，以及CA125變化是否能夠預測腫瘤復發(fā)，目前均未見文獻報道。這些患者的預后 (包括生存結(jié)局)也需要進一步隨訪以得到證明。值得注意的是，對于非侵襲性LGSC患者，如果患者希望保留生育功能，按原則應該行患側(cè)附件切除術(shù)+腹膜后淋巴結(jié)切除術(shù)+大網(wǎng)膜切除術(shù)，術(shù)后按IA期、高分化漿液性癌處理，不需化療，密切隨診。本研究中因患者均不接受再次手術(shù)建議，僅行囊腫剔除術(shù)。對此類患者能否嘗試更保守的處理方法，值得進一步探討。

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Fertility-sparing Surgery for Ovarian Non-invasive Low-grade Serous Carcinoma and Literature Review

LI Lei1，F(xiàn)ENG Feng-zhi1，F(xiàn)AN Rong1，LOU Wen-jia1，LI Yuan1，TONG Jia-li1，CHANG Xiao-yan2，PAN Ling-ya1

1Department of Obstetrics and Gynecology，2Department of Pathology，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences＆Peking Union Medical College，Beijing 100730，China

FENG Feng-zhi Tel:010-69156204，E-mail:fengfz1969@sina．com

Objective To investigate the characteristics of fertility-sparing surgery for non-invasive lowgrade serous carcinoma(LGSC)of the ovary．Methods All the histologically diagnosed patients of non-invasive LGSC who admitted to Peking Union Medical College Hospital and received fertility-sparing surgeries between January 2015 and June 2015 were reviewed and their clinicopathological characteristics，surgical procedures，and follow-up results were retrospectively analyzed．Results Totally five cases of non-invasive LGSC receiving fertility-sparing surgeries were reviewed．Their median age was 29 years(range，24－34 years)．One case received laparotomy and four received laparoscopies;four cases received ovarian cystectomy and one received emergency unilateral adnexectomy for the affected and necrotic ovary because of acute torsion．One case was diagnosed at International Federation of Gynecology and Obstetrics(FIGO)stage IB，and the other four were at stage IA．All the five cases received no further therapy after the surgery．The median follow-up period was 7 months(range，6－12 months)．No case relapsed so far．One case conceived naturally and both the mother and the fetus were ingood condition．Conclusions For non-invasive LGSC patients，there are many unresolved issues in aspects of spare of fertility，conception after fertility-sparing surgeries，recurrence，and follow-up．Although the possibility to spare the ovary is supported by this study for young non-invasive LGSC patients，long-term prognosis(including fertility and survival)needs to be observed in further follow-up．

ovarian borderline tumor;micropapillary variant of serous borderline tumor/ovarian non-invasive low-grade serous carcinoma;fertility-sparing surgery

馮鳳芝 電話:010-69156204，E-mail:fengfz1969@sina．com

R713.6

A

1674-9081(2016)04-0285-05

10.3969/j.issn.1674-9081.2016.04.009

2015-07-15)