鄭金洋 莫日格樂 王躍文

四肢骨巨細胞 瘤的治療進展

鄭金洋 莫日格樂 王躍文*

四肢骨巨細胞瘤是一種潛在惡性病變，以往采用刮除植骨術或骨水泥填充為主要治療手段，其中磷酸鈣骨水泥被認為是一種理想的填充材料。對于腫瘤巨大，保留關節(jié)困難者采用瘤段切除人工假體置換術可使局部復發(fā)率得到有效控制。藥物方面，雙膦酸鹽類藥物和狄諾塞麥的使用使其治療出現(xiàn)巨大進展。狄諾塞麥作為一種最新上市藥物，對于骨巨細胞瘤的治療效果良好，使用該藥有望進一步控制骨巨細胞瘤手術前后復發(fā)，提高治愈率。對于腫瘤巨大，難以保留關節(jié)者，今后是否可采用刮除植骨+狄諾塞麥治療的方式，保留關節(jié)，減少人工關節(jié)的使用，提高效費比，值得期待。

骨巨細胞瘤；治療；進展

骨巨細胞瘤（Giant cell tumor,GCT）是常見的原發(fā)性骨腫瘤。1940年Jaffe等[1]首次描述該腫瘤，根據(jù)巨細胞數(shù)量及基質細胞的組織學特征，將 GCT分為Ⅰ級，良性腫瘤；Ⅱ級，中間型；Ⅲ級，惡性?；谠撃[瘤局部侵襲性強，具有潛在惡性傾向，組織學無惡變即可發(fā)生轉移，用病理組織學來指導治療是不可靠的。所以Campanacci等[2]依據(jù)X線表現(xiàn)，將GCT分為：I級，非活躍；II級，活動性；III級，侵襲性。WHO骨腫瘤分類中將GCT描述為“一種侵襲性的潛在惡性病變”，2013年對GCT重新分類時分為普通GCT和惡性GCT[3]。隨著研究的進展，對GCT的認識不斷加深，對其認識上比較一致的是，腫瘤組織由單核的基質細胞與多核巨細胞以及基質細胞構成[4]。但是該腫瘤的具體來源尚不清楚，多數(shù)研究傾向于GCT來源于骨髓中未分化的間充質細胞。

WHO統(tǒng)計GCT占原發(fā)骨腫瘤的8.36%，占良性骨腫瘤的18%左右。在美國GCT的發(fā)病率為千萬分之一到六，而澳大利亞、日本和瑞典約為百萬分之一[5]。我國積水潭醫(yī)院[6]報道，GCT占原發(fā)骨腫瘤的16%，好發(fā)年齡20～50歲，50歲以上約占9%～13%，約10%～15%的病例發(fā)生于20歲以內，未成年人極少，骨骺未閉者更是罕見。女性發(fā)病率略高，男∶女為1.0∶1.3～1.5[7]。GCT好發(fā)于四肢長骨的干骺端，常為單發(fā)，尤以股骨遠端和脛骨近端多見；也可發(fā)生于中軸骨骼（10%）和手腳骨（5%）等部位。

GCT的治療以手術切除為主，加或不加輔助治療。盡可能完整切除或徹底刮除加輔助治療，達到治愈腫瘤及保留良好肢體功能的目的。GCT治療后局部復發(fā)率約18%～50%，遠處轉移率約5%，肉瘤變率約1%～3%[8]。9%～30%[9]的病例在首次就診時已發(fā)生病理性骨折，增加了術后復發(fā)的風險。手術治療方法多，沒有統(tǒng)一標準的方案,臨床上各種方法的選擇主要是根據(jù)術者的個人經(jīng)驗和習慣[10]。新的方法不斷涌現(xiàn)，本文就GCT研究和治療的最新進展做一簡述。

1 刮除滅活填塞術

基于GCT的性質，發(fā)病年齡低等因素，為最大限度的保留關節(jié)，保存患肢功能，刮除滅活填塞治療方案被廣泛接受[11]。但刮除填塞術后的復發(fā)率較高，經(jīng)典的簡單刮除植骨術不做瘤腔處理，術后復發(fā)率高達 20%～50%，尤其是GCT伴病理性骨折的患者，術后復發(fā)率更高，大部分在術后2年內復發(fā)[12]。

隨著研究的進展，GCT刮除后瘤腔處理方法的改進，如應用酚溶液、液氮或無水乙醇、高速磨切、冷凍或熱治療、射頻消融以及微波滅活等使復發(fā)率明顯下降。McGough[13]、Lin等[14]研究在病灶刮除后以磨鉆磨除瘤腔內壁的方法，使局部復發(fā)率下降到了12%左右。Saiz等[15]報道采用刮除、石碳酸處理瘤腔內壁的方法治療40例GTC，局部控制率為88%，8%出現(xiàn)并發(fā)癥（關節(jié)炎2例，骨折1例）；但對于合并病理性骨折的GCT患者，有文獻報道，運用或者不運用液氮、苯酚處理瘤腔后，局部復發(fā)率仍較高，達到了12%～65%[16]。Komigams[17]研究報告：GCT對高溫非常敏感，60℃持續(xù)10min可以有效殺傷瘤細胞。利用骨水泥聚合放熱可達107℃，能夠殺滅瘤細胞的特點，使用骨水泥填塞瘤腔的方式越來越受到推崇。朱貞澍等[18]應用病灶清除骨水泥填充術治療病理I、II級GCT患者55例，經(jīng)5～10年隨訪，除3例復發(fā)外，余52例無復發(fā)，肢體功能得以保留。這個方法到目前為止仍然是較好治療選擇之一。Hernndez等[19]對骨水泥填充瘤腔進行了多種改進，增加了丙烯酸酯類骨水泥的生物力學和生物相容性，但其無法被吸收的缺點至今仍無法改變，導致肢體使用過程中，骨水泥充填的瘤腔壁破裂、骨折、關節(jié)功能喪失或需二次手術去除骨水泥，再植骨的缺陷仍然存在。而磷酸鈣骨水泥是一種具有生物活性的骨水泥材料，具有可吸收及誘導成骨的特點。研究發(fā)現(xiàn)[20]，磷酸鈣骨水泥在術后12個月有64%～77%被新生骨組織替代，與異體骨植入的替代過程類似。目前磷酸鈣骨水泥是一種較理想的填充材料。

2 瘤段切除重建術

瘤段切除重建術可完整切除腫瘤，降低復發(fā)率。重建方式有同種異體骨半關節(jié)移植術、人工腫瘤關節(jié)置換術。文獻報道，膝關節(jié)周圍GCT伴病理性骨折的治療方案中，瘤段切除，異體關節(jié)或人工腫瘤型關節(jié)假體置換術仍然是較好選擇或最后選擇[21]，其術后復發(fā)率僅為 0% ～12%[22]。但是Biau等[23]研究發(fā)現(xiàn)，股骨GCT膝關節(jié)腫瘤假體置換術后，假體中位生存期為130個月，而脛骨近端GCT膝關節(jié)腫瘤假體中位生存期為117個月。雖然人工腫瘤關節(jié)置換術后患者能恢復早期活動、關節(jié)穩(wěn)定及負重，提高生活質量并保持膝關節(jié)外形。但假體感染、脫位、松動、斷裂及假體周圍骨折等，可顯著降低假體生存率[24]，很多患者面臨假體翻修。同種異體半關節(jié)移植術并發(fā)癥多，關節(jié)生存期短，存在著感染率高，異體骨吸收，爬行替代難，骨折率高等缺點，更因為異體半關節(jié)置換后長時間外固定等因素，關節(jié)功能較人工關節(jié)置換術差，有棄用的傾向。

3 藥物輔助治療

3.1 雙膦酸鹽

GCT是破骨介導的溶骨性病變，應用雙膦酸鹽可抑制破骨細胞的骨吸收，促進病灶中骨形成來治療 GCT。近年來，二膦酸鹽對破骨細胞介導骨吸收的抑制、延緩破骨細胞生成、誘導其凋亡等作用已經(jīng)得到臨床證實[25]。鄭小飛等通過雙膦酸鹽誘導GCT細胞凋亡的實驗研究[26]，雙膦酸鹽對GCT超微結構的影響及細胞組織化學變化的研究[27]，唑來膦酸誘導骨巨細胞瘤基質細胞向成骨細胞分化的實驗研究[28]證實，第三代雙膦酸鹽-唑來膦酸鹽在GCT患者中的應用可發(fā)揮類似輔助化療效果，抑制腫瘤細胞形成與生長，進而降低術后復發(fā)率。Tse教授[29]報道24例GCT，術前2療程及腫瘤切除術后3個月的持續(xù)雙膦酸鹽治療，經(jīng)過平均48個月的隨訪，其復發(fā)率由對照組30%降至治療組的4.2%。3.2狄諾塞麥

2013年1月，Derbel等[30]首次報道1例38歲男性甲狀軟骨GCT患者經(jīng)應用狄諾塞麥治療后獲痊愈的消息。狄諾塞麥是針對包括GCT疾病靶向轉化研究的典范。發(fā)表于Lancet雜志上的一項研究表明，狄諾塞麥可以增加腫瘤對治療的反應以及降低手術治療所帶來的并發(fā)癥，因此，對于GCT患者而言，狄諾塞麥可以作為一種新的治療方案；近期一項II期臨床試驗研究[31]選擇無法手術或接受挽救手術的 GCT患者作為入組對象，結果證實狄諾塞麥耐受性好，疾病進展控制率達99%，降低了手術需求。還有報道[32]顯示，接受狄諾塞麥治療的GCT患者中出現(xiàn)90%腫瘤壞死。這些研究提示，對于侵襲性GCT病例中不適合手術或手術部位較復雜者，術前狄諾塞麥治療可以使手術操作更簡單。

2013年6月，經(jīng)美國FDA批準，狄諾塞麥在美國開始用于不能手術切除或手術切除后會有嚴重并發(fā)癥的成人以及骨骼發(fā)育成熟的GCT患者[33]。2014年9月，歐洲藥品管理局（EMA）也批準了狄諾塞麥用于GCT患者的治療[34]。該藥FDA和EMA批準用于GCT治療的唯一藥物。

狄諾塞麥用于GCT治療的推薦劑量是120mg，每4周一次，在上臂、大腿或腹部皮下注射；在用藥的第1個月中，第8天和15天應額外給予120mg狄諾塞麥。當需要治療或預防低鈣血癥時應給予鈣和維生素D[33,34]。

關于狄諾塞麥安全性問題，在第一階段研究中，89%的患者經(jīng)歷不良事件，最常見的不良事件是下肢疼痛，腰背痛和頭痛，1個案例中出現(xiàn)顎骨壞死[35]。在第二期研究中，應用狄諾塞麥至少1個劑量患者中，有84%報告出現(xiàn)1個不良事件。常見的不良事件包括關節(jié)痛，頭痛，惡心和疲勞。高鈣血癥的發(fā)生率為5%，其中沒有一個被判定為嚴重，頜骨壞死的發(fā)生率為1%[36]。

目前對狄諾塞麥用于原發(fā)性GCT年輕患者的最佳用法和長期影響尚不清楚[37]，進一步優(yōu)化使用這一種藥物還需要精心的研究。

4 其他治療

GCT的治療很少采用截肢術，只有在腫瘤發(fā)生肉瘤變，關節(jié)假體置換術后關節(jié)周圍深部感染，無法徹底控制感染時才考慮截肢術。在手術切除不易操作或切除后殘留以及術后對功能影響過大者（如椎體骨巨細胞瘤），可采用放射治療，有一定療效。報告顯示，放療5年局部控制率約為80%和62%～90%不等[38,39]。值得關注的是，放療可誘導（二次）惡性轉化，惡性轉化的報道風險在0%～5%[40,41]。

5 總結及展望

綜上，在刮除腫瘤手術中聯(lián)合采用物理方法擴大切除范圍，應用物理或化學方法滅活瘤腔，可明顯提高療效，降低復發(fā)率。瘤段切除，人工假體或異體半關節(jié)置換術應用于瘤體直徑大，伴有骨折，腫瘤侵入關節(jié)的病例，有降低復發(fā)率的優(yōu)點，是一個不錯的選擇，但其缺陷仍然巨大，不能令人滿意。隨著藥物治療研究的進展，尤其是狄諾塞麥的應用，可望在不久，改變GCT患者的治療模式。使GCT刮除滅活+瘤腔植骨+狄諾塞麥治療這一綜合治療方案在將來可能成為更好的選擇，應該是GCT綜合治療研究及應用方向。尤其使人工關節(jié)的使用范圍趨于縮小，可有效避免人工腫瘤假體置換后的多種并發(fā)癥。根據(jù)患者的年齡，身體條件及臨床和影像學資料等，考慮復發(fā)率、術后關節(jié)功能、術后并發(fā)癥等因素，把握手術適應癥，制定個體化的治療方案，降低復發(fā)率，減少并發(fā)癥，獲得滿意的治療效果。

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Advances in treatment of giant cell tumor of bone in limbs

ZhengJinyang,Morigele,Wang Yuewen.
Department of Orthopedics,the Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University,Huhhot Inner Mongolia,010050,China

Giant cell tumor(GCT)of bone is a potentially malignant lesions.Curettage with bone graft or bone cement fillingis the mostcontemporaryprocedure totreatGCT.Calcium phosphatebone cement is anidealfilling material.Tumor resection and artifical prosthesis replacement can effectively controlled the local recurrence rate for those huge GCT.Bisphosphonate drugs and Denosumab make tremendous progress in the treatment of GCT.Denosumab is the latest listing of a drug to treatment GCT and have a good effect.Before and after surgery of GCT,using Denosumab can be further controlled relapse,improve the cure rate.Curettage with bone graft unite Denosumab probably is a new treatment pattern for GCT.This pattern can reserve joint,reduce the use of artifical joint and improve cost-effectiveness.

Giant cell tumor;Therapy;Progress

R738.1

B

10.3969/j.issn.1672-5972.2016.04.020

swgk2015-11-00219

鄭金洋（1986-）男，在讀碩士研究生。研究方向：骨外科。

*[通訊作者]王躍文（1962-）男，本科，教授，碩士研究生導師，主任醫(yī)師。研究方向：骨腫瘤研究、骨關節(jié)研究。

2015-11-02）

內蒙古醫(yī)科大學，內蒙古呼和浩特010050