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魚油對致動脈粥樣硬化性疾病易感因素的作用研究*

張穎1喬志2李永芳1

(1.泰山醫(yī)學(xué)院,山東 泰安271016；2.泰安市第一中學(xué)，山東泰安 271000)

關(guān)鍵詞：魚油；不飽和脂肪酸；動脈粥樣硬化；易感因素

動脈粥樣硬化(AS)是心腦血管疾病發(fā)生的主要病理學(xué)基礎(chǔ)[1]，其誘導(dǎo)血栓形成導(dǎo)致死亡的人數(shù)占全部疾病死亡人數(shù)的52%，成為人類健康的第一殺手[2]。研究[3]表明，高血脂、肥胖、炎癥、糖尿病、高血壓等都是與AS發(fā)生有關(guān)的危險因素。高脂血癥(HLP)是致AS的直接原因和首要危險因素，其中血清中的低密度脂蛋白膽固醇水平(LDL-C)與AS的發(fā)生呈正相關(guān)。LDL-C能在血漿中或動脈內(nèi)膜下經(jīng)自由基引發(fā)的脂質(zhì)過氧化而轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸兔芏戎鞍?ox-LDL-C)，ox-LDL-C是內(nèi)皮損傷的關(guān)鍵成分，同時也是內(nèi)皮炎癥因子的潛在誘導(dǎo)物[4]，啟動動脈粥樣硬化損傷。因此，限制膽固醇吸收，降低低密度脂蛋白，抑制氧化應(yīng)激水平及動脈壁炎癥已成為防治AS的重要手段。

丹麥人和愛斯基摩人的動物性脂肪攝取量都在30 %左右(重量比)，超過FAO 標(biāo)準(zhǔn)的一倍，特別是愛斯基摩人膽固醇攝取量也是普通人的2 倍， 但這些地區(qū)人的腦血管發(fā)病率是其他地區(qū)人的10 %以下[5]。同時發(fā)現(xiàn)：愛斯基摩人食物中魚油相當(dāng)多，也就是含有大量ω-3 型脂肪酸，比如二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)等。EPA 被譽(yù)為“血管清潔劑”，DHA 被稱為“腦黃金”。資料表明， EPA 、DHA 等具有抗血栓、抗癌癥、促進(jìn)大腦生長發(fā)育、增強(qiáng)記憶力等作用， 臨床上已被用于治療和預(yù)防動脈硬化、血栓、高血壓、糖尿病等病患以及人體自身免疫系統(tǒng)的疾病[6]。另外，魚油還具有抗炎癥、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、改善胰島素抵抗的作用[7-8]。

為進(jìn)一步開發(fā)具有保護(hù)心血管疾病作用的魚油產(chǎn)品，現(xiàn)將有關(guān)魚油對致動脈粥樣硬化性疾病因素的作用研究加以歸納，以期為心血管疾病患者提供參考。

1魚油對致動脈粥樣硬化易感因素的影響

1.1魚油及其產(chǎn)品對血脂的調(diào)節(jié)作用

魚油中發(fā)揮降血脂作用的有效成分為二十碳五烯酸(C20：5，EPA)和二十二碳六烯酸(C20：6，DHA)[9]。臨床試驗表明，不宜使用他汀類藥物的高血脂癥患者可通過口服魚油進(jìn)行治療[10]。曾祥鴻等[11]通過對原發(fā)性高膽固醇血癥患者研究發(fā)現(xiàn)，患者服用8周魚油，總膽固醇(TC)、低密度膽固醇(LDL-C)分別降低12%和11%(P<0.01)，并明顯降低血粘度，減少高膽固醉血癥病人心腦血管事件發(fā)生。鄭錦鋒等[12]通過對高脂血癥金黃地鼠的研究發(fā)現(xiàn)，膳食魚油具有顯著降低血三酰甘油(TG)的作用。另研究發(fā)現(xiàn)魚油不僅顯著降低了高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠血清中TC、TG含量，減輕了肝臟脂質(zhì)沉積，同時抑制了小鼠體重的增加[13]。以魚油為芯材的魚油微膠囊可顯著降低高脂飲食誘導(dǎo)小鼠血清中TC、LDL-C水平，同時提高HDL-C在血清中的含量(P<0.01)[14]。濃縮魚油可降低血漿總膽固醇(TC)，同時阻止TC蓄積于動脈壁和肝臟，升高血漿HDL-C，對實驗性AS形成具有顯著的抑制作用[15]。其機(jī)制是濃縮魚油可刺激HDL合成酶及抑制其降解酶活性；抑制血小板分泌血栓素A2、5-羥色胺及鈣離子，促進(jìn)其自身合成環(huán)磷酸腺苷(c-AMP)；并通過降低血脂和纖維蛋白原水平使全血粘度降低。血清TC 、LDL-C 、Lp(a)增高，HDL-C 降低是引起和加重動脈粥樣硬化、早發(fā)心血管疾病的重要危險因素已十分明確。降脂治療不僅延緩了AS 的進(jìn)程，而且還有消退粥樣斑塊作用[16-18]。通過研究普拉固、力平脂、魚油對高脂血癥調(diào)脂療效的比較發(fā)現(xiàn)[19]，魚油能顯著降低血清中TG，LDL-C，apoB100，lp(a)，降低血糖。其調(diào)節(jié)血脂作用類似于經(jīng)典降脂藥物普拉固和力平脂。

1.2魚油的抗炎作用

魚油飲食可降低某些炎性反應(yīng)標(biāo)志物的水平[20]，其機(jī)制是魚油飲食通過降低外周血單核細(xì)胞CD44 的表達(dá)量，從而減少透明質(zhì)酸(HA )分解所產(chǎn)生的炎癥誘發(fā)因子，降低了動脈粥樣硬化患者心血管死亡率。魚油富含多聚不飽和脂肪酸類PUFA s)，PUFA s影響動脈粥樣硬化的形成及炎癥，在于其可以調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的激活及細(xì)胞因子的功能。魚油的ω-3 PUFA s 與EPA 、DHA 一樣， 其雙鍵呈現(xiàn)顯著的曲線結(jié)構(gòu)，因此攝入魚油后可增加了細(xì)胞膜的流動性，使細(xì)胞膜變得更具有彈性和柔韌性。魚油使許多細(xì)胞間相互聯(lián)系的介質(zhì)(類花生酸類、細(xì)胞因子、NO)的功能以及白細(xì)胞黏附分子的表達(dá)發(fā)生改變。細(xì)胞因子以及NO 的生成部分地被類花生酸類物質(zhì)所調(diào)控。然而， 魚油的許多功能似乎是通過類花生酸類依賴方式來發(fā)揮的， 如關(guān)鍵基因的表達(dá)[21]。這對于酶和受體的功能具有重要作用。已經(jīng)證明： 一些膜結(jié)合的受體對它們的脂肪酸環(huán)境有著特異的敏感性，其中腎上腺素和胰島素受體最為敏感。攝入魚油使得細(xì)胞膜磷脂層中的花生四烯酸(AA)被ω-3 PUFA s所取代，導(dǎo)致花生四烯酸源性類花生酸類物質(zhì)生成減少， 以及EPA 源性類花生酸類物質(zhì)生成增加[21]，后者的生物學(xué)效應(yīng)比花生四烯酸衍生物弱，使得其對炎癥的過程有很好的抑制作用。

1.3魚油的抗氧化作用

脂質(zhì)過氧化是動脈粥樣硬化的病因之一，其終產(chǎn)物MDA 可與膜蛋白、酶發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，使膜透性增加，導(dǎo)致細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)、功能和代謝發(fā)生變化，對人體危害極大。魚油可增強(qiáng)超氧化物歧化酶(SOD)活性，提升機(jī)體總抗氧化能力[22]。丁力等[23]研究發(fā)現(xiàn)，魚油可顯著降低心律失常大鼠肝臟和血清M D A 含量, 提示魚油具有抗脂質(zhì)過氧化的作用。劉安軍等[24]通過研究魚油的體外抗氧化能力發(fā)現(xiàn)，魚油對DPPH自由基、過氧化氫和超氧陰離子自由基具有良好的清除作用，并具有抑制脂質(zhì)過氧化的能力。另外，魚油可通過上調(diào)血清SOD和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活力增強(qiáng)大鼠抗氧化酶系統(tǒng)對氧自由基的清除能力[25]。

1.4魚油對脂肪肝的抑制作用

研究表明，非酒精性脂肪肝(NAFLD)不僅可導(dǎo)致肝臟相關(guān)疾病和死亡，而且與動脈粥樣硬化性心血管疾病的高發(fā)密切相關(guān)[26]。EPA甘油三酯和DHA甘油三酯可顯著降低高脂誘導(dǎo)非酒精性脂肪肝小鼠肝臟中TC、TG含量，抑制了高脂飲食誘導(dǎo)的肝臟脂肪病變，顯著降低了谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)的活性，有效地預(yù)防和改善了高脂飲食誘導(dǎo)的非酒精性脂肪肝的發(fā)展[27]。通過對魚油與亞麻籽油的比較研究發(fā)現(xiàn)[28]，魚油較亞麻籽油顯著減輕了脂質(zhì)在肝臟中的沉積，這與魚油組肌肉和肝臟中亞油酸和亞麻酸顯著降低，而EPA和DHA含量增高有關(guān)。與亞麻油相比較，魚油可顯著降低肝胰臟蘋果酸脫氫酶( MDH)活性，減少肝胰臟脂肪酸的合成，可能會降低患脂肪肝的風(fēng)險。同時升高肝胰臟脂蛋白脂酶(LPL)，促進(jìn)外源性脂肪酸進(jìn)入肝胰臟代謝，可能阻止機(jī)體消耗更多蛋白質(zhì)用于供能，促進(jìn)機(jī)體生長，并減少體脂的積累[22]。

1.5魚油對肥胖的調(diào)控作用

肥胖是CAD發(fā)病機(jī)制中的一個重要因素。肥胖常與糖尿病、高血壓、高血脂、甚至腫瘤的發(fā)病相關(guān)，因此肥胖易導(dǎo)致動脈硬化性心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，魚油顯著降低肥胖大鼠體重增量、脂肪組織含量[29]。最近的研究提示攝入含有ω-3 PUFAs的魚油有助于減輕肥胖者的體質(zhì)量。富含ω-3 PUFA s比大量飽和、單飽和或者ω-6 PUFA s飲食更能夠減少體內(nèi)脂肪的蓄積。ω-3 PUFA s誘導(dǎo)編碼蛋白的基因表達(dá)，這些蛋白通過兩類生化途徑來提高熱量的產(chǎn)生，即過氧化脂肪酸的氧化以及單氧化磷酸化，導(dǎo)致一個低效的脂肪沉積[30]。

1.6魚油降低胰島素和血糖水平

高飽和脂肪酸飲食增加細(xì)胞膜磷脂中飽和脂肪酸含量、損害胰島素受體信號，是導(dǎo)致高胰島素血癥及高血糖癥的重要原因。魚油飲食能夠提高骨骼肌細(xì)胞膜EPA、DHA含量，保持葡萄糖的正常代謝[31]，也有研究認(rèn)為魚油飲食能預(yù)防高糖血癥的產(chǎn)生，它主要是增加了肝臟而不是肌肉組織對葡萄糖的攝取[32]。魚油有降低血糖、胰島素、瘦素的作用，而且能改善胰島素抵抗和瘦素抵抗作用[33]。有研究顯示，對于已經(jīng)存在的高胰島素血癥及高糖血癥，魚油飲食6周的肥胖小鼠或2個月的肥胖大鼠，胰島素敏感性顯著改善，胰島素及血糖水平顯著降低[34-35]。最近的研究認(rèn)為，魚油飲食能改變肥胖大鼠脂肪組織中脂肪酸構(gòu)成，改變細(xì)胞膜特性，參與改善肥胖大鼠的胰島素抵抗[36]。以上研究均說明魚油飲食能逆轉(zhuǎn)肥胖導(dǎo)致的胰島素抵抗，降低胰島素及血糖水平。

1.7魚油的降血壓作用

高動脈壓力是引起小血管損害的主要原因，也是動脈粥樣硬化的高危險因子之一[37]。通過研究魚油對卒中易感型自發(fā)性高血壓大鼠的影響發(fā)現(xiàn)，飲食魚油中的ω-3PUFA，通過調(diào)節(jié)類花生酸的平衡，使血管擴(kuò)張、血壓下降，從而減輕心臟負(fù)荷，改善血流供應(yīng)，減輕高血壓大腦、心臟和腎臟的缺血性損傷，阻止臟器小血管發(fā)生變性、壞死的病理改變[38]。

1.8魚油抗血小板聚集

抗血小板凝集的作用是抗動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)。血栓素(TXA2 )具有促血小板聚集和收縮血管作用，前列環(huán)素(PGI2)是AA在內(nèi)皮細(xì)胞中的代謝產(chǎn)物，具有抑制血小板凝集和擴(kuò)展血管作用。TXA2和PGI2平衡是維持正常血小板功能及血管緊張度的自穩(wěn)機(jī)制。EPA滲入血小板細(xì)胞膜磷脂后，減少TXA2合成與釋放。研究表明，服用魚油制劑可降低血小板功能并降低血小板與血管壁的相互作用，魚油或含ω-3型多聚不飽和脂肪酸的制劑可使出血時間延長[39]，魚油能明顯抑制AA、腎上腺素和膠原引起的血小板凝集[40]。因此，魚油通過抑制A A代謝，使引起動脈粥樣硬化的危險因素減少[41]，并且通過抑制血小板衍生生長因子 ( PDGF )合成抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成[42]。

2魚油降低動脈粥樣硬化風(fēng)險的機(jī)制

魚油降低TG和TC的機(jī)制是它抑制了內(nèi)源性TG和TC的合成，并且抑制載運(yùn)這些物質(zhì)的LDL、VLDL脂蛋白的合成。人體血液中的LDL和VLDL往往促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增生，誘發(fā)動脈硬化和血栓的形成。EPA和DHA的生理功能就在于它們能有效降低LDL-C的水平，增加HDL-C的含量，從而改善血液循環(huán)，降低血液粘度，增進(jìn)膽固醇的排泄，降低血中膽固醇的含量。魚油能提高HDL的含量，并且血清HDL對DHA反應(yīng)的敏感性大于EPA。根據(jù)實驗結(jié)果推論：富含E PA和DH A魚油，通過促進(jìn)HDL合成酶即卵磷脂膽固醇酞基轉(zhuǎn)移酶( LCAT )和脂蛋白脂酶( LPL )活性及抑制降解酶即肝內(nèi)皮細(xì)胞酶( HEL )活性，使血清HDL水平升高[43]。EPA和DHA還能通過控制AA代謝途徑中的去飽和酶和環(huán)加氧酶減少AA和TXA2的合成，抑制血小板凝集，降低血栓和動脈硬化形成的機(jī)率[44]。

ω-3PUFAs 不僅是脂類產(chǎn)物的前體,參與脂質(zhì)代謝，還可以調(diào)控信號分子和轉(zhuǎn)錄因子，影響各種炎性因子、細(xì)胞因子的合成及白細(xì)胞的活性，從而具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫的作用。該類脂肪酸的前提物質(zhì)是α-亞麻酸(α-ALA)。α-ALA 對抑制二十烷酸的產(chǎn)生，減少高血脂引起的高血壓及降低三甘油酯和膽固醇都有作用。實驗表明：α-ALA 、EPA 和DHA 等魚油成分對腦溢血、高血壓和各種癌變都有一定抑制作用。通過對動物的長期飼育試驗表明，用在空氣中易酸敗的ω-3 型油脂飼育的動物， 比不易酸敗的ω-6 型油脂飼育的動物，其老化、癌變和動脈硬化都得到抑制。動物實驗也表明ω-3 型脂肪酸不僅不使自由基增加， 還可以抑制自由基產(chǎn)生并消滅自由基，從而抑制了動脈粥樣硬化等疾病的發(fā)生和發(fā)展。

3魚油的副作用

攝取適當(dāng)濃度的魚油有益于人類的身體健康。研究發(fā)現(xiàn)攝入高度濃縮的ω-3 PUFA s制劑時有副作用。連續(xù)攝入此類制劑6個月使心絞痛的發(fā)作頻度增加近一倍，并顯著增加炎癥標(biāo)志物和粥樣硬化的活動，如可溶性E-選擇素和可溶性血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1( VCAM-1)。這些副作用可能是由于增加了患者體內(nèi)的硫代巴比妥酸反應(yīng)物質(zhì)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)而引起的。同時高度濃縮的 ω-3 PUFA s制劑比天然魚油制劑更易誘導(dǎo)氧化反應(yīng)。NF-кB可以作用于不同基因編碼促炎反應(yīng)過程，是慢性炎癥時的一個重要的轉(zhuǎn)錄因子。例如，E-選擇素以及VCAM-1基因就是被氧化劑所激活。攝入高度濃縮的ω-3 PUFAs制劑將會導(dǎo)致氧化劑數(shù)量的增加，這進(jìn)一步通過NF-кB途徑增加了炎癥標(biāo)志物的水平[44]。低劑量(1.90%)和高劑量(7.60%)魚油均降低血清中TC和TG，低劑量組對肝臟無損傷，但高劑量組易導(dǎo)致脂肪肝，脂肪沉積嚴(yán)重，肝細(xì)胞腫脹，肝細(xì)胞索紊亂[45]。這主要是過量攝入魚油會導(dǎo)致肝臟PPAR-α活性升高、脂肪酸合成受到抑制，PPAR-α活性增強(qiáng)引起肝細(xì)胞脂毒性升高，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷和炎癥反應(yīng)[46]。

4魚油的發(fā)展前景

魚油可增加頸動脈斑塊表面纖維帽的厚度，由于增加斑塊表面纖維帽的厚度有助于阻止斑塊破裂和凝固引起的動脈完全堵塞，所以目前認(rèn)為魚油通過增加纖維帽厚度降低心肌梗死的危險度[47]。魚油作為一種較為安全的天然藥物，魚油含人體多種必需多種不飽和脂肪酸，不良反應(yīng)少，已廣泛應(yīng)用于臨床。應(yīng)用于血脂與血液粘稠度調(diào)節(jié)、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗衰老、器官移植及階段性回腸炎等方面[48]。目前魚油及相關(guān)產(chǎn)品已作為保健食品食用，魚油EPA、DHA強(qiáng)化食品是很有潛在市場的產(chǎn)品，其中以微膠囊、食品添加劑為主。近些年來，魚油被做成脂肪乳劑應(yīng)用于腸外營養(yǎng)，并在一些發(fā)達(dá)國家被批準(zhǔn)為臨床用藥(如德國)[49]。因此采用合適的工藝和條件提取魚油必將有十分廣闊的前景，是將加工魚的廢棄物變廢為寶的一條非常好的途徑。

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(收稿日期2015-09-15)

doi:10.3969/j.issn.1004-7115.2016.03.051

中圖分類號：R93

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1004-7115(2016)03-0356-05

*作者簡介：張穎(1972-),女，博士，副教授，主要從事天然藥物對心血管疾病機(jī)制研究。