嚴思遠，李新鳴，肖純凌

（1.沈陽醫(yī)學院基礎醫(yī)學院2014級碩士研究生，遼寧沈陽110034；2.基礎醫(yī)學院病原生物學教研室；3.沈陽醫(yī)學院）

PM2.5對呼吸系統(tǒng)損傷的流行病學和機制研究進展

嚴思遠1，李新鳴2，肖純凌3*

（1.沈陽醫(yī)學院基礎醫(yī)學院2014級碩士研究生，遼寧沈陽110034；2.基礎醫(yī)學院病原生物學教研室；3.沈陽醫(yī)學院）

機體暴露于空氣污染細顆粒物（PM2.5）可引起多種健康損害。PM2.5可直接作用于呼吸系統(tǒng)，穿過血氣屏障，與機體各種疾病發(fā)病密切相關。從流行病學、動物實驗研究等方面了解PM2.5對呼吸系統(tǒng)不同程度的損傷及其毒性機制的復雜性，從而為更深入研究PM2.5的毒性機制，以及PM2.5與腫瘤相互作用機制等前沿問題提供科學依據(jù)，為相關疾病的預防和治療提供依據(jù)。

細顆粒物；呼吸系統(tǒng)；毒性機制；肺癌

［Abstract］Body exposure to fine particulate matter air pollution（PM2.5）can cause a variety of health damage.PM2.5can act directly on the respiratory system and through the blood barrier，which is closely related to the body's various diseases.This paper elaborated possible mechanism of PM2.5on the respiratory system as well as varying degrees of damage，pointed out the mechanism of toxicity，and a more in-depth toxicity mechanism from epidemiological studies.Meanwhile，this paper provides a scientific basis about PM2.5and other cutting-edge issues.

［Key words］fine particulate matter；respiratory system；mechanism of toxicity；lung cancer

近年來我國多地出現(xiàn)了嚴重的霧霾天氣，而細顆粒物（PM2.5）與霧霾的發(fā)生關系最為密切［1］。PM2.5具有顆粒小，比表面積大，有毒物質和重金屬吸附在其中，傳播距離遠，停滯時間長，并直接進入肺泡終端，易溶解于呼吸系統(tǒng)等特點［2］。2005年WHO制定的最新空氣質量準則中指出PM2.5的年平均濃度為10 μg/m3，即PM2.5的年平均濃度小于10 μg/m3是安全值，而中國的很多地區(qū)全部高于50 μg/m3，接近80 μg/m3［3］。

PM2.5具有載體作用，由有機碳（OC）和元素碳（EC）包裹著多種有害物質，包含多種重金屬（鉛、鎘、鉻、汞等）、有機化合物（多環(huán)芳烴等）、細菌、病毒等。按物理特征分類，PM2.5又可分為脂溶性、水溶性和不溶性3種，可作用于PM2.5的分離與鑒定的途徑。按化學特征來看，有機碳和元素碳是PM2.5中含量最大的組分。有機碳主要來源于生物質燃燒，元素碳主要來源于化石燃料的燃燒［3］。

目前，國內(nèi)外學者通過流行病學、動物實驗以及細胞實驗等方法證實了PM2.5對呼吸系統(tǒng)具有毒性作用。本文將從流行病學、動物實驗研究和機制研究方面討論其對呼吸系統(tǒng)損傷的最新進展。

1　PM2　.5　對呼吸系統(tǒng)損傷的流行病學研究

PM2.5因顆粒粒徑小，容易逃避呼吸系統(tǒng)的防御機制，從而通過呼吸作用進入人體內(nèi)部，滯留在肺泡中，不能在短時間內(nèi)被人體排出體外，通過血氣屏障，隨血液循環(huán)進入人體各個組織器官，導致多系統(tǒng)疾病。流行病學研究結果顯示，PM2.5濃度上升與呼吸系統(tǒng)疾病病死率、入院率的增加呈正相關。急性下呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病、肺癌等呼吸系統(tǒng)疾病均與PM2.5暴露有關［4-6］。肺中的PM2.5還可引發(fā)炎癥反應、氧化損傷，降低肺功能，破壞肺發(fā)育，增加哮喘的發(fā)病率和病死率［7］。

一項對歐洲29個城市進行的調查研究發(fā)現(xiàn)，PM10年平均濃度每增加10 μg/m3，呼吸系統(tǒng)疾病死亡率就增加0.58%［4］。另有研究報道，當PM2.5日平均濃度每增加10 μg/m3，呼吸系統(tǒng)疾病的流行率增加2.07%，與此同時呼吸科住院率增加8%［5-6］。研究指出，空氣顆粒物污染的升高與下列因素直接相關：嚴重的呼吸道疾病癥狀，肺功能的損傷，心血管疾病的患病率和死亡率。而且，這種相關性在老年人、孕婦、青少年、嬰兒、有心血管病史的患者和其他易感人群中更為顯著［7］。

加拿大和美國的科學家發(fā)現(xiàn)，長期暴露于PM2.5不僅使心血管病的發(fā)病率顯著增加，同樣肺癌的發(fā)病率顯著增加［8］。一項7年的隊列研究（2000至2007年）表明PM2.5年平均濃度每減少10 μg/m3，人平均壽命得以延長0.35年［9］。

來自美國癌癥協(xié)會的一項資料（基于500 000名在大城市生活的成年人）顯示，在排除了吸煙、飲酒等危險因素后，PM2.5年平均濃度每增加10 μg/m3，對應的總死亡率、因心血管病的死亡率和肺癌的死亡率，分別上升4%、6%、8%［10］。此外，美國癌癥協(xié)會的一項耗時26年（1982至2008年），追蹤120萬美國成年人的隊列研究發(fā)現(xiàn)，當PM2.5年平均濃度達到10 μg/m3時，肺癌的死亡率增加15%～27%［11］。在歐洲11項隊列研究中指出，PM2.5年平均濃度每增加5 μg/m3，肺腺癌的人群相對危險比高達1.55（95%CI：1.05～2.29）［12］。Yadav等［13］研究揭示了哮喘、流感和急性呼吸道感染的發(fā)病率在霧霾爆發(fā)期間顯著增加。

與西方國家相比，中國在PM2.5危害方面的研究，起步于10年前左右。通過在2010至2014年對北京冬季空氣中PM2.5濃度的變化追蹤檢測顯示，PM2.5日平均濃度大于100 μg/m3的天數(shù)占到了一半以上，其中有20多天超過了744 μg/m3［14］。美國環(huán)境保護局對PM2.5日平均濃度的制定的標準為不超過35 μg/m3。在廣州、沈陽和其他區(qū)域的調查研究顯示，死亡率與PM2.5水平有顯著的線性相關性［15-16］。此外，在煙霧暴發(fā)期間，呼吸科門診就診次數(shù)增加。因此，大氣細顆粒物對人體呼吸系統(tǒng)的損傷應當引起全球范圍內(nèi)的關注。

2　PM2　.5　的動物實驗研究

目前認為，PM2.5對呼吸系統(tǒng)致病因素主要有3種：物理因素的異常導致塵肺病，化學因素（PM2.5攜帶有毒化合物和多種重金屬）的異常導致肺癌，生物因素（PM2.5顆粒中攜帶有細菌和病毒）的異常可導致呼吸道感染。

一項研究表明，空氣污染會造成大鼠氣管纖毛損傷和非特異性免疫防御功能障礙，導致繼發(fā)感染［17］。此外，許多研究關注PM2.5對肺泡巨噬細胞的影響。Jalava等［18］收集了歐洲6大城市的大氣顆粒物，并將小鼠肺泡巨噬細胞離體培養(yǎng)24 h。肺泡巨噬細胞的活力，隨著PM2.5濃度的增加（從150 pg/ml到300 pg/ml）明顯減小。此外，肺泡巨噬細胞腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達隨顆粒物濃度的增加而增加。另一項研究中，收集到的肺泡巨噬細胞分別來自于滴注了300、750、2 000、5 000 μg PM2.5懸液的大鼠。結果顯示，隨著PM2.5濃度的上升，吞噬率和吞噬指數(shù)顯著降低［19］。因此，PM2.5能夠明顯降低肺泡巨噬細胞的吞噬活力。

3　PM2　.5　對呼吸系統(tǒng)損傷的機制研究

3.1自由基過氧化損傷早期研究顯示，PM2.5中的自由基、重金屬和其有機成分能夠誘導產(chǎn)生自由基導致肺部細胞氧化，這可能是機體損傷的主要原因。PM2.5中富含鐵、銅、鋅、錳和其它過渡元素，同時含有多環(huán)芳烴和脂多糖等有機物［3］。這些元素能夠在肺部產(chǎn)生自由基產(chǎn)物，消耗抗氧化成分并導致氧化應激反應。研究證實活性氧自由基（ROS）來源于顆粒物，尤其是其中的水溶性成分通過活化金屬產(chǎn)生羥基自由基（·OH）［20］。羥基自由基是導致DNA氧化損傷的主要原因。當DNA損傷不及時修復時，可誘發(fā)致畸、致癌、致突變和其他不可逆的損傷。Mehta等［21］發(fā)現(xiàn)顆粒物不僅造成DNA損傷，抑制DNA的修復，同時促進受損DNA片段的復制，從而促進腫瘤的發(fā)生。

3.2細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失衡鈣是一種介導和調節(jié)細胞功能的重要的第二信使。鈣離子濃度的非正常增高，激活了一系列的炎癥反應，繼而導致炎癥和細胞損傷。PM2.5誘導產(chǎn)生過量的自由基和ROS，并降低細胞的抗氧化能力，從而導致細胞膜脂質過氧化及細胞內(nèi)鈣離子濃度升高。研究表明，細胞內(nèi)鈣離子濃度的增加可以進一步提高自由基或活性氧的產(chǎn)生［22］。Xing［23］同樣指出細胞凋亡與Ca2+敏感受體的過表達有關。

3.3炎性損傷據(jù)大量文獻報道，PM2.5通過刺激一些轉錄因子基因和炎癥相關的細胞因子基因的過度表達，導致炎癥損傷。Sigaud等［24］發(fā)現(xiàn)PM2.5引起的炎癥導致中性粒細胞數(shù)量的增加。Gordon［25］發(fā)現(xiàn)PM2.5會影響微環(huán)境中2種肺泡巨噬細胞的表型和功能。其中一類巨噬細胞，稱為M1極化的肺泡巨噬細胞。主要由Th1型細胞因子（IL-12、IFN-γ）和病原體誘導產(chǎn)生，在體內(nèi)促進炎癥。另一類巨噬細胞，稱為M2極化的肺泡巨噬細胞，與Th2型細胞因子（IL-4和IL-13）和免疫調節(jié)細胞因子（IL-10）密切相關，主要抑制炎癥。據(jù)報道，PM2.5作用于人體肺泡巨噬細胞，使其表達高水平的M1相關細胞因子（IL-12、IFN-γ）和低水平的M2相關細胞因子（IL-4、IL-10、IL-13）［26］。這些結果表明，細胞因子可誘導中性粒細胞、T細胞和嗜酸性粒細胞遷移到肺部和其他組織，并在肺部表現(xiàn)出較高的細胞活動，釋放更多的炎性細胞因子和趨化因子。炎癥細胞和細胞因子之間的相互作用造成了肺部細胞的損傷。

3.4PM2.5對肺癌發(fā)生發(fā)展的機制研究PM2.5中包含的多環(huán)芳烴和NNK是2種最主要的致癌物質，其作用機制主要是通過形成DNA加合物導致基因突變。長期暴露于此類致癌物，會引起一些重要的癌基因（如Ras）或抑癌基因（如p53）等發(fā)生突變，因而導致肺癌的發(fā)生、發(fā)展。

DNA加合物的形成研究顯示一些對人體極為有害的多環(huán)芳烴和雜環(huán)芳烴等有機化合物主要富集于PM2.5中，多環(huán)芳烴具有極強的致癌、致畸、致突變作用。多環(huán)芳烴在人體的代謝產(chǎn)物是溴底乙苯（BPDE），BPDE可與DNA親核位點鳥嘌呤外環(huán)氨基端共價結合，形成BPDE-DNA加合物，此加合物會誘導細胞癌變和突變，與腫瘤的形成有關［27］。André等［28］在敦刻爾克工業(yè)區(qū)采集制備的PM2.5懸液干預肺泡上皮細胞后誘發(fā)8-OH脫氧鳥嘌呤加合物的形成，后者可能誘發(fā)肺癌的發(fā)病。

4　問題與展望

PM2.5對人體健康的損傷機制仍然是許多研究的首要關注點。部分研究關注PM2.5中的單一成分如何影響人體健康，而另一些研究討論相關的炎性因子的失衡如何導致某些肺部疾病。然而很少有研究把PM2.5發(fā)病機制作為一個整體，將以往零散的信息整合，提供一個系統(tǒng)的PM2.5對人體健康危害的理解。了解PM2.5如何導致呼吸系統(tǒng)疾病，有助于預防和診斷相應的健康問題，有助于用更有效的技術方法治療PM2.5所引起的疾病。

在工業(yè)化和城市化的過渡階段，當下中國面臨著嚴重的空氣污染問題。中國500個大城市中只有不到1%能夠達到世界衛(wèi)生組織指定的空氣質量標準。其中7個城市被列為十大污染最嚴重的城市［29］。中國政府和人民群眾已經(jīng)意識到這種高等級的大氣污染對人體健康的損害。因此，控制大氣污染是一項長期而艱巨的任務。

［1］Maté T，Cuaita R，Pichiule M，et al.short-term effect of fine particulate matter（PM2.5）on daily mortality due to diseases of the circulatory system in Madris（Spain）［J］.Sci Total Environ，2010，408（23）：5750-5757.

［2］Brnekreef B，Holgate ST.Air pollution and health［J］.Lanct，2002，360（9341）：1233-1242.

［3］劉延惠，丁訪軍，崔迎春.PM2.5氣溶膠的研究進展［J］.貴州林業(yè)科技，2014，42（2）：37-45

［4］Analitis A，Katsouyanni K，Dimakopoulou K，et al.Short-term effects of ambient particles on cardiovascular and respiratory mortality［J］.Epidemiology，2006，17（2）：230-233.

［5］Zanobetti A，F(xiàn)ranklin M，Koutrakis P，et al.Fine particulate air pollution and its components in association with cause-specific emergency admissions［J］.Environ Health，2009，8：58.

［6］Dominici F，Peng RD，Bell ML，et al，F(xiàn)ine particulate air pollution and hospital admission for cardiovascular and respiratory diseases［J］.JAMA，2006，295（10）：1127-1134.

［7］Huynh M，Woodruff TJ，Parker JD，et al.Relationships between air pollution and preterm birth in California［J］.Paediatr Perinat Epidemiol，2006，20（6）：454-461.

［8］Franklin M，Koutrakis P，Schwartz P.The role of particle composition on the association between PM2.5 and mortality［J］. Epidemiology，2008，19（5）：680-689.

［9］Correia AW，Pope CA 3rd，Dockery DW，et al.Effect of air pollution control on life expectancy in the United States：an analysis of 545 U.S.counties for the period from 2000 to 2007［J］. Epidemiology，2013，24（1）：23-31.

［10］Pope CA 3rd，Burnett RT，Thun MJ，et al.Lung cancer，cardiopulmonary mortality，and long-term exposure to fine particulate air pollution［J］.JAMA，2002，287（9）：1132-1141.

［11］Turner MC，Krewski D，Pope CA 3rd，et al.Longterm ambient fine particulate matter air pollution and lung cancer in a large cohort of never-smokers［J］.Am J Respir Crit Care Med，2011，184（12）：1374-1381.

［12］Raaschou-Nielsen O，Andersen ZJ，Beelen R，et al.Air pollution and lung cancer incidence in 17 European cohorts：prospective analyses from the European Study of Cohorts for Air Pollution Effects（ESCAPE）［J］.Lancet Oncol，2013，14（9）：813-822.

［13］Yadav AK，Kumar K，Kasim A，et al.Visibility and incidence of respiratory diseases during the 1998 haze episode in Brunei Darussalam［J］.Pure and Applied Geophysics，2003，160（1-2）：265-277.

［14］RohdeRA，MullerRA.AirPollutioninChina：Mappingof Conc-entrations and Sources［J］.PLoS One，2015，10（8）：e0135749.

［15］Yang C，Peng X，Huang W，et al.A time-stratified casecrossover study of fine particulate matter air pollution and mortality in Guangzhou，China［J］.Int Arch Occup Environ Health，2012，85（5）：579-585.

［16］Ma Y，Chen R，Pan G，et al.Fine particulate air pollution and daily mortality in Shenyang，China［J］.Sci Total Environ，2011，409（13）：2473-2477.

［17］Zhou Y，Wang RQ，Zhao S，et al.Effect on cytokines and ultrastructure in rats exposed to mixed air pollutants［J］.Journal of Shenyang Medical College，2009，11（1）：6-12.

［18］Jalava PI，Salonen RO，Pennanen AS，et al.Heteroge-neities in inflammatory and cytotoxic responses of RAW 264.7 macrophage cell line to urban air coarse，fine，and ultrafine particles from six European sampling campaigns［J］.Inhal Toxicol，2007，19（3）：213-225.

［19］Huang NH，Wang Q，Xu DQ.Immunological effect of PM2.5 on cytokine production in female Wistar rats［J］.Biomed Environ Sci，2008，21（1）：63-68.

［20］Valavanidis A，F(xiàn)iotakis K，Bakeas E，et al.Electron paramagnetic resonance study of the generation of reactive oxygen species catalysed by transition metals and quinoid redox cycling by inhalable ambient particulate matter［J］.Redox Rep，2005，10（1）：37-51.

［21］Mehta M，Chen LC，Gordon T，et al.Particulate matter inhibits DNA repair and enhances mutagenesis［J］.Mutat Res，2008，657（2）：116-121.

［22］KimYK，JungJS，LeeSH，etal.Effectsofantioxidantsand Ca2+in cisplatin-induced cell injury in rabbit renal cortical slices［J］.Toxicol Appl Pharmacol，1997，146（2）：261-269.

［23］Xing WJ，Kong FJ，Li GW，et al.Calcium-sensing receptors induce apoptosis during simulated is chaemia-reperfusion in Buffalo rat liver cells［J］.Clin Exp Pharmacol Physiol，2011，38（9）：605-612.

［24］Sigaud S，Goldsmith CA，Zhou H，et al.Air pollution particles diminish bacterial clearance in the primed lungs of mice［J］. ToxicolApplPharmacol，2007，223（1）：1-9.

［25］Gordon S.Alternative activation of macrophages［J］.Nat Rev Immunol，2003，3（1）：23-35.

［26］Park EJ，Roh J，Kim Y，et al.PM2.5collected in a residential area induced Th1-type inflammatory responses with oxidative stress in mice［J］.Environ Res，2011，111（3）：348-355.

［27］楊瑾，陳文濤，范燕峰，等.苯并（a）芘染毒致人支氣管上皮細胞的周期改變及BPDE-DNA加合物形成［J］.癌變·畸變·突變，2015，27（2）：86-90.

［28］André V，Billet S，Pottier D，et al.Mutagenicity and genotoxicity of PM2.5 issued from an urbano-industrialized area of Dunkerque（France）［J］.J Appl Toxicol，2011，31（2）：131-138.

［29］Plan P.Toward an Environmentally Sustainable Future：Country EnvironmentalAnalysisofthePeople'sRepublic of China［R］. 2012.Adb Reports.http：//www.Adb.Org/publications/towardenvironmentally-sustainable-future count ryenvironmental-analysis-prc.

Research Progress of Epidemiology and Mechanism of PM2.5on the Damage of Respiratory System

YAN Siyuan1，LI Xinming2，XIAO Chunling3*
（1.Postgraduate of Grade 2014，Shenyang Medical College，Shenyang 110034，China；2.Department of Pathogenic Biology；3.Shenyang Medical College）

R122

A

1008-2344（2016）05-0388-04

10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.05.022

2016-03-08

（文敏 編輯）

遼寧省科技廳重點實驗室項目（No.2009403023）；沈陽市科技局資助項目（No.F14-181-1-00）

肖純凌（1964—），女（漢），教授，博士，博士生導師，研究方向：大氣污染與機體微生態(tài).E-mail：xiaochunling@symc.edu.cn