郝裕霞，楊 彤

術(shù)后認(rèn)知功能障礙與S100B蛋白相關(guān)性研究進(jìn)展

郝裕霞，楊 彤＊

術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是麻醉及手術(shù)后出現(xiàn)的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，表現(xiàn)為學(xué)習(xí)記憶、認(rèn)知功能下降以及行為能力的退化。尤其是在老年人群中經(jīng)常發(fā)生，其發(fā)生機(jī)制尚不明確，但嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，同時(shí)也大大增加了患者的醫(yī)療花費(fèi)。而S100B蛋白是大量存在于神經(jīng)組織的一種鈣結(jié)合蛋白，血清和腦脊液中S100B蛋白濃度變化可以反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的程度，是腦損傷的特異性指標(biāo)，由于其在術(shù)后血清濃度的改變，常被作為老年患者POCD的評(píng)估指標(biāo)之一。故對(duì)POCD和S100B蛋白相關(guān)性的研究做一綜述。

術(shù)后認(rèn)知功能障礙；S100B蛋白；相關(guān)性

1 POCD的研究現(xiàn)狀

雖然目前對(duì)POCD研究廣泛，但仍存在許多疑問(wèn)。POCD分為三種類(lèi)型：急性POCD（術(shù)后一周內(nèi)）、亞急性POCD（術(shù)后3個(gè)月）、慢性POCD（術(shù)后一年及以上）。POCD的發(fā)生是多因素的，手術(shù)的類(lèi)型、麻醉的形式、患者的年齡、疾病本身，或者因術(shù)前疾病所服用的藥物都是POCD發(fā)生的混雜因素，很難辨別是否是由于一種或是幾種因素共同產(chǎn)生的結(jié)果。

POCD的發(fā)生機(jī)制目前有幾種學(xué)說(shuō)：（1）炎癥學(xué)說(shuō)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)手術(shù)創(chuàng)傷使神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活［1］，促使大鼠海馬中炎癥細(xì)胞因子IL-1、IL-6和TNF-α表達(dá)水平增加，而這些炎癥細(xì)胞因子可促進(jìn)氧自由基的形成［2］，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，進(jìn)而引起術(shù)后認(rèn)知功能改變；除此之外，研究報(bào)道IL-1β還能夠使Aβ淀粉樣蛋白的前體蛋白APP合成增加，也可通過(guò)上調(diào)神經(jīng)元NF-κB相關(guān)復(fù)合物的表達(dá)來(lái)增強(qiáng)APP的轉(zhuǎn)錄，Aβ沉積可誘發(fā)神經(jīng)元凋亡，具有神經(jīng)毒性［3］，并且1L-1β抑制LTP，對(duì)學(xué)習(xí)記憶產(chǎn)生不良影響［4］；新近研究表明術(shù)前內(nèi)毒素免疫性的降低對(duì)老年人術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生起到警示作用［5］；（2）神經(jīng)遞質(zhì)與受體學(xué)說(shuō)。中樞膽堿能系統(tǒng)功能隨年齡增加逐漸衰退，可能與POCD的發(fā)生有重要聯(lián)系，給予大鼠煙堿受體拮抗藥后發(fā)現(xiàn)，會(huì)損傷大鼠學(xué)習(xí)記憶功能，從而導(dǎo)致POCD［6］；（3）基因?qū)W說(shuō)。近年來(lái)，基因多態(tài)性與認(rèn)知功能損害及阿爾茨海默病之間的關(guān)系引起廣泛關(guān)注，研究發(fā)現(xiàn)攜帶等位基因ApoEε4者增加了發(fā)生POCD的危險(xiǎn)性［7］；（4）血腦屏障受損學(xué)說(shuō)。研究發(fā)現(xiàn)POCD的動(dòng)物模型的血腦屏障滲透性增強(qiáng)［8］。除此之外，術(shù)后疼痛也有可能是術(shù)后認(rèn)知功能障礙機(jī)制中病原學(xué)的一個(gè)因素。

對(duì)于POCD的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)很難統(tǒng)一，現(xiàn)在并沒(méi)有一個(gè)確定的評(píng)估方法來(lái)定義POCD。相關(guān)生物學(xué)標(biāo)記物目前有很多，如神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE），S100B蛋白，髓鞘堿性蛋白（MBP），Aβ淀粉樣蛋白等［9］。

2 S100B蛋白

S100B蛋白是S100家族中最具活性的成員，主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞中。健康成人血中的生理濃度為0．05 μg／L，由于約96%存在于腦內(nèi)，占腦可溶性蛋白總量的0．1%～0．2%，因此被稱(chēng)為腦內(nèi)特異性蛋白。

S100B蛋白進(jìn)入血清中的機(jī)制尚不明確，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和血腦屏障結(jié)構(gòu)遭到破壞后會(huì)導(dǎo)致S100B蛋白釋放入血。但是也有人提出S100B是被分泌而不是因?yàn)榧?xì)胞完整性破壞而被釋放的結(jié)果［10］。而這種分泌是由于對(duì)細(xì)胞損傷的一種應(yīng)答還是損傷本身導(dǎo)致的尚不清楚。因此，血清中的S100B蛋白可以作為血腦屏障（BBB）損傷的一個(gè)早期指標(biāo)，而不一定是神經(jīng)損傷的指標(biāo)。最近動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)［11］，腦外傷的大鼠其血清和腦脊液中S100B的濃度是不一致的，說(shuō)明S100B從腦組織到CSF，再?gòu)腃SF到血清中，經(jīng)歷了一系列的復(fù)雜的調(diào)節(jié)，包括血腦屏障的整合、細(xì)胞外的合成分泌降解等。

作為細(xì)胞內(nèi)的正常成分維持細(xì)胞形態(tài)和功能，S100B蛋白參與鈣離子水平的調(diào)節(jié)，保持微管穩(wěn)定性，調(diào)節(jié)有絲分裂。S100B蛋白對(duì)神經(jīng)元的作用有劑量依賴(lài)性，納摩爾水平的S100B蛋白可以通過(guò)RAGE介導(dǎo)的NF-κB活化，引起B(yǎng)cl-2或其他抗凋亡基因的轉(zhuǎn)錄，以及促進(jìn)MAP-2的表達(dá)，從而促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)，通過(guò)自分泌或旁分泌發(fā)揮神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用［12］，除此之外還參與肌肉的生長(zhǎng)和再生；而毫摩爾水平的S100B可引起活性氧簇產(chǎn)生、線(xiàn)粒體釋放細(xì)胞色素C或激活Caspases家族、促進(jìn)β淀粉樣蛋白沉積［12］、促炎癥細(xì)胞因子 IL-6的表達(dá)［13］，這些都可以引起細(xì)胞凋亡或死亡。最近還發(fā)現(xiàn)低濃度（50 pmol／L）的S100B促進(jìn)谷氨酸的攝取，從而減少小膠質(zhì)細(xì)胞和星型膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)毒性依賴(lài)的激活效應(yīng)［14］。

3 S100B蛋白在POCD評(píng)估中的應(yīng)用

3.1 在冠脈搭橋手術(shù)中的應(yīng)用研究表明心臟外科手術(shù)術(shù)后急性POCD的發(fā)生率高達(dá)40%～75%，而S100B常作為冠脈搭橋手術(shù)（CABG）術(shù)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的指標(biāo)。Moller等［15］對(duì)1218例老年患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)非心臟手術(shù)患者術(shù)后一周POCD的發(fā)病率為26%，術(shù)后3個(gè)月為10%，術(shù)后2年為1%，而經(jīng)歷體外循環(huán) （CPB）的心臟手術(shù)患者術(shù)后一周的POCD發(fā)生率高達(dá)53%，術(shù)后5年仍有42%的患者發(fā)生POCD。CPB造成的腦損傷備受關(guān)注，但機(jī)制尚不明確，腦損傷的表現(xiàn)形式也不盡相同。實(shí)驗(yàn)表明，血清S100B蛋白與NSE都從CPB開(kāi)始即升高，CPB術(shù)畢時(shí)達(dá)高峰，至術(shù)畢后24 h基本回到術(shù)前水平［16］。CPB后S100B蛋白的變化水平與腦損傷的程度與預(yù)后密切相關(guān)，因此認(rèn)為S100B蛋白可作為診斷CPB后早期腦損傷的敏感指標(biāo)。Xu等［17］也發(fā)現(xiàn)行心臟單瓣膜置換術(shù)患者發(fā)生POCD組各時(shí)間點(diǎn)的S100B含量均較未發(fā)生POCD組高，提示POCD的發(fā)生可能與S100B含量增高相關(guān)，S100B可作為POCD的預(yù)警指標(biāo)。

3.2 在非心臟手術(shù)中的應(yīng)用對(duì)于非心臟手術(shù)術(shù)后發(fā)生POCD，雖然S100B血清濃度的升高由于其可能受到中樞系統(tǒng)之外細(xì)胞來(lái)源的影響而被質(zhì)疑，但有研究發(fā)現(xiàn)［18］行腹部手術(shù)的26例老年患者，術(shù)后1周內(nèi)，發(fā)生POCD的患者術(shù)畢及術(shù)后6 h血清S100B水平明顯增高，表明血清S100B可作為反映老年患者腹部手術(shù)后中樞神經(jīng)功能障礙的重要生化參考指標(biāo)，尤其是在術(shù)畢和術(shù)后6 h。血清S100B濃度在腸癌手術(shù)術(shù)畢評(píng)估老年患者術(shù)后POCD的報(bào)道也證實(shí)了這點(diǎn)［19］。但這些與Rasmussen［20］報(bào)道的腹部手術(shù)患者POCD組和非POCD組，術(shù)后24 h后血清S100B濃度無(wú)明顯差異卻是相反的，通過(guò)多研究對(duì)比分析可以看出這些相悖的觀點(diǎn)多是由于術(shù)后測(cè)量時(shí)間點(diǎn)的差異得出。除此之外，S100B應(yīng)用于骨科手術(shù)后患者發(fā)生POCD的生物指標(biāo)也有報(bào)道［21］。

3.3 在神經(jīng)外科手術(shù)中的應(yīng)用腦白質(zhì)疏松癥（LA）在老年人中發(fā)生率日益增高，LA損害到一定的程度，會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的表現(xiàn)。因此對(duì) LA所致的POCD進(jìn)行早期的診斷及有效地干預(yù)是十分必要的。通過(guò)觀察中重度LA伴POCD患者的外周血清MBP和S100B蛋白水平較非POCD組含量增高，認(rèn)為MBP和S100B蛋白含量的測(cè)定可用于LA 是否發(fā)生POCD的一項(xiàng)輔助生化指標(biāo)［22］。除此之外，也有報(bào)道急性腦梗死（ACI）患者血漿S100B水平的升高程度與損傷的面積大小相關(guān)，可反映ACI的嚴(yán)重程度，與腦損傷程度和認(rèn)知功能密切關(guān)系［23］，認(rèn)為測(cè)定其濃度對(duì)于了解與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系有一定臨床價(jià)值。

總之，血清或是腦脊液中S100B濃度升高見(jiàn)于多種疾病病理狀況。大量證據(jù)證實(shí)了S100B蛋白已在疾病危險(xiǎn)分級(jí)、治療靶點(diǎn)以及從圍產(chǎn)期到老年疾病病理狀態(tài)下的預(yù)后中扮演重要角色，然而，S100B蛋白的合成釋放調(diào)節(jié)機(jī)制仍不清楚，而且對(duì)這種蛋白外周濃度也沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)值，因?yàn)槠涫芎芏嘁蛩赜绊懀喝缒挲g、性別、免疫生化測(cè)定的干擾，因此，在研究時(shí)應(yīng)予以考慮。此外，S100B的腦外來(lái)源也會(huì)影響其血清濃度，許多學(xué)者也報(bào)道過(guò)不僅僅是腦損傷會(huì)出現(xiàn)S100B的臨床改變，因此，在將S100B蛋白作為POCD一種預(yù)測(cè)及評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)仍需要多方面考慮?？傊?，S100B在幫助早期診斷老年人POCD，預(yù)防阿爾茨海默病還是一個(gè)比較有價(jià)值的預(yù)警指標(biāo)。

［1］Wu X，Lu Y，Dong Y，et al．The inhalation anesthetic isoflurane increases levels of proinflammatory TNF-α，IL-6，and IL-1β［J］．Neurobiol Aging，2012，33（7）：1364-78．

［2］Reth M．Hydrogen peroxide as second messenger in lymphocyte activation［J］．Nat Immunol，2002，3（12）：1129-1134．

［3］Phillip V，Zhongcong Xie．Neurotoxicity of general anesthetics：An update［J］．Neurotoxicity of General Anesthetics，2012，18（38）：6232-6240．

［4］Fabrizio M，Valentina C．The S100B protein in biological fluids：more than a lifelong biomarker of brain distress［J］．Journal of Neurochemistry，2012，120（6）：644-659．

［5］Cohen SP，Liao W，Gupt A．Ketamine in pain management［J］．Adv Psy Med，2011，30（2）：139-161．

［6］Pepeu G，Giovannini MG．Cholinesterase inhibitors and memory［J］．Chem Biol Interact，2010，187（1-3）：403-408．

［7］Bettina J，Walter Z．Anesthesia and postoperative cognitive dysfunction［J］．Anesthesia and Cognition，2009，9（13）：1568-1579．

［8］Terrsndo N，Eriksson LI，Ryu JK，et al．Resolving postoperative neuroinflammation and cognitive decline［J］．Ann Neurol，2011，70（6）：986-995．

［9］吳清華，耿英杰，張瑞芹．術(shù)后認(rèn)知功能障礙相關(guān)生物學(xué)標(biāo)記物的研究進(jìn)展［J］．疑難病雜志，2013，12（5）：407-409．

［10］Evelin V，F(xiàn)rancine T，Marina CL．S100B levels in the cerebrospinal fluid of rats are sex and anaesthetic dependent［J］．Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology，2007，34（10）：1126-1130．

［11］Fabrizio M，Valentina C．The S100B protein in biological fluids：more than a lifelong biomarker of brain distress［J］．Journal of Neurochemistry，2012，120（6）：644-659．

［12］Alejandro V，Rolando X．S100B alters neuronal survival and dendrite extension via RAGE-mediated NF-Κb signaling［J］．Journal of Neurochenmistry，2011，117（3）：321-332．

［13］Donato R，Heizmann CW．S100B protein in the nervous system and cardiovascular apparatus in normal and pathological condition［J］．Cardiovasc Psychiatry Neurol，2010（1）：1-2．

［14］Tamer H，Mahmoud N．Effect of magnesium sulfate therapy on patients with aneurismal subarachnoid hemorrhage using serum S100B protein as a prognostic marker［J］．Neurosurg Rev，2012，35（4）：421-427．

［15］Moller JT，Cluitmans P．Long-term postoperative cognitive dysfunction in the elderly ISPOCD1 study［J］．International Study of Postoperative Cognitive Dysfunction，1998，351（8）：857-861．

［16］Gerriets T，Schwarz N，Bachmann G．Evaluation of methods to predict early long-term neurobehavioral outcome after coronary artery bypass grafting［J］．Am J Cardiol，2010，105（8）：1095-101．

［17］Lili X，Zhiyong H，Jianjun S．A preliminary study of the effects of ulinastatin on early postoperative cognition function in patients undergoing abdominal surgery［J］．Neurosci Lett，2013，29（541）：15-19．

［18］洪 濤，聞大翔，杭燕南．血清S100B變化與老年患者腹部手術(shù)后認(rèn)知功能障礙的關(guān)系［J］．臨床麻醉學(xué)雜志，2006，22（8）：571-573．

［19］林舜艷，尹正錄，高 巨．針刺麻醉對(duì)老年患者腸癌切除術(shù)后認(rèn)知功能障礙影響及其S100B蛋白的變化［J］．中國(guó)針灸，2013，33（1）：63-66．

［20］Rasmussen LS，Christiansen M，Rasmussen H，et al．Do blood concentrations of neu ronespecific enolase and S-100 beta protein reflect cognitive dysfunction after abdominal surgery？［J］．Br J Anaesth，2000，84（2）：242-244．

［21］Tomaszewski D．Biomarkers of brain damage and postoperative cognitive disorders in orthopedic patients：An update［J］．Biomed Res Int，2015（1）：1-16．

［22］Gao Q，F(xiàn)an Y，Mu LY．S100B and ADMA in cerebral small vessel disease and cognitive dysfunction［J］．J Neurol Sci，2015，354（1-2）：27-32．

［23］薛建中．ACI患者血清 Hsp70、Copeptin和S100B水平與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性分析［J］．放射免疫學(xué)雜志，2013，26（4）：451-454．

［2015-09-12收稿，2015-10-10修回］ ［本文編輯：韓仲琪］

Research progress on the correlation of POCD and S100B protein

HAO Yu-xia，YANG Tong．Dept．of Anesthesia，No．107 Hospital of Chinese PLA，Yantai，Shandong 264000，China

POCD is described as decline in cognitive function after surgery with a predominance in the elderly patients．It is unclear whether its occurrence is result of the effects of surgery or general anesthesia，but it influences patient＇s quality of life，and increases the cost of patients．S100B is a calcium-binding protein，which is regarded as a specific biomarker of brain injury．Due to serum concentration of S100B increasing significantly after operation，so S100B protein could be used to explore the anesthetic effect and acts as an indicator to evaluate POCD in the elderly．This paper reviewes above-mentioned contents as followings．

Postoperative cognitive dysfunction（POCD）；S100B protein；Relativity

R619

A

10．14172/j．issn1671-4008．2016．03．038

264000山東煙臺(tái)，解放軍107醫(yī)院麻醉科（郝裕霞，楊彤）

楊彤，Email：yangtong0120＠163．com