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糖尿病腦損傷的磁共振研究進展*

崔棟1劉敏敏2劉海燕3劉明3劉新鳳3郭永新1*

(1.泰山醫(yī)學(xué)院放射學(xué)院，山東 泰安271016；2.泰安市中醫(yī)醫(yī)院，山東 泰安271000；3.山東省泰山醫(yī)院，山東 泰安271000)

關(guān)鍵詞：糖尿病腦損傷；氫質(zhì)子磁共振波譜成像；基于體素的形態(tài)測量學(xué)；彌散張量成像；靜息態(tài)腦功能成像

糖尿病(DM)是由于胰島素分泌和(或)作用缺陷引起的多病因的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，可以引起人體多種組織器官的結(jié)構(gòu)和功能的障礙。目前在全世界范圍內(nèi)，糖尿病患病率和發(fā)病率均急劇上升。國際糖尿病聯(lián)盟年度數(shù)據(jù)指出，2014年全世界已有3.87億糖尿病患者，到2030年這個數(shù)字將增長到5.92億[1]。中國現(xiàn)有9840萬成人患有糖尿病，20歲以上人口中的糖尿病發(fā)病率為9.7%，60歲以上老年人糖尿病患病率高達20.4%，此外還有約1.5億人處于糖尿病前期[1-2]。2014年，糖尿病導(dǎo)致490萬人死亡。近年來，有關(guān)糖尿病對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響，特別是對認知功能的影響越來越受到關(guān)注。糖尿病已被證明是輕度到中度認知障礙的危險因素[3-4]，對于1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)患者，認知功能的損害主要表現(xiàn)為心理速度和心理靈活性的下降，而2型糖尿(type 2 diabetes mellitus，T2DM)病患者在學(xué)習(xí)及記憶方面的損害更為常見[5]。Arab等[6]發(fā)現(xiàn)T2DM與阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)在臨床表現(xiàn)、病理和生化方面有許多相同之處，且T2DM是AD的高危因素[7-8]。相關(guān)研究顯示糖尿病會使AD患病風(fēng)險增加50%～100%，使血管性癡呆患病風(fēng)險增加100%～150%[9-10]。因此，對于糖尿病腦損傷的探索具有非常重要的臨床意義。磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)技術(shù)可以無創(chuàng)性提供大腦解剖結(jié)構(gòu)、功能及代謝等多方面的信息，在許多神經(jīng)/精神疾病的診斷、預(yù)后和研究中都起著重要的作用。本文綜述了磁共振技術(shù)在糖尿病腦損傷研究中的應(yīng)用及最新進展。

1DM對腦代謝影響的MRS研究

氫質(zhì)子磁共振波譜成像(1H magnetic resonance spectroscopy,1H-MRS)技術(shù)是目前唯一能夠在活體組織中檢測腦代謝物的一種無創(chuàng)性的成像技術(shù)。它可以觀察人體組織器官的能量代謝狀況，對組織代謝、生化環(huán)境及化合物進行定量分析，能夠在分子水平反映人體內(nèi)病變的信息[11]。與腦代謝相關(guān)的代謝物主要有N-乙酰天門冬氨酸(n-acetyl aspartate, NAA)、肌酸(creatine, Cr)、膽堿(choline-containing compounds, Cho)、乳酸(Lactate, Lac)和脂質(zhì)(lipid, Lip)。其中，NAA僅存于神經(jīng)元內(nèi)，其含量與神經(jīng)元的數(shù)量成正比。因此NAA含量的多少反映了神經(jīng)元的活性及功能情況。馬曉臣等[12]研究中將T2DM組患者與正常對照組相比后發(fā)現(xiàn)，海馬NAA的含量明顯降低，認為T2DM會造成海馬神經(jīng)元的損傷，而神經(jīng)元含量的減少則會導(dǎo)致T2DM患者的反應(yīng)速度及理解能力降低。Kreis的研究[13]顯示，成人DM組與正常對照組相比頂葉NAA/Cr降低。另外DM患者中，血糖控制正常與控制較差的患者相比，頂葉的NAA/Cr也降低[14]。Cho是多種含膽堿基團化合物的總稱，是與情緒、記憶和識別相關(guān)的重要神經(jīng)遞質(zhì)的前體。Cho濃度升高反映腫瘤細胞膜的轉(zhuǎn)換增強，Den[15]出，Cho/Cr升高的人群存在4年內(nèi)演變?yōu)檠苄园V呆或阿爾茨海默病的高風(fēng)險。動物模型的研究也發(fā)現(xiàn)，在T2DM家兔MRS實驗中對海馬調(diào)亡細胞指數(shù)與海馬MRS進行相關(guān)性分析顯示，海馬調(diào)亡指數(shù)與NAA/Cr呈負相關(guān)，說明1H-MRS可以反映出T2DM對腦神經(jīng)細胞損害，能成為T2DM腦損傷早期診斷的檢查方法[16]。

2DM對腦結(jié)構(gòu)影響的MRI研究

基于體素的形態(tài)測量學(xué)(voxel-based morphometry, VBM)是一種全面、客觀的腦結(jié)構(gòu)影像分析技術(shù)，可以定量分析腦結(jié)構(gòu)的微小變化，精確地顯示腦組織形態(tài)學(xué)變化，發(fā)現(xiàn)隱匿性腦結(jié)構(gòu)損傷。臨床通常以灰質(zhì)密度減小作為腦萎縮的標(biāo)志。對糖尿病視網(wǎng)膜病變患者(diabetic retinopathy, DR)的VBM分析發(fā)現(xiàn)：DR患者組右下前額回、右枕葉、左小腦和左中前額回的灰質(zhì)密度與非DR患者組相比顯著下降[17]。Northam等[18]發(fā)現(xiàn)，具有12年病程的DM患者其雙側(cè)丘腦、右海馬旁回、島葉皮層灰質(zhì)體積也發(fā)生顯著下降。Lobnig等人的研究[19]也發(fā)現(xiàn)DM會引起大腦中度萎縮。DM引起的灰質(zhì)密度降低可能與DM血糖控制不佳以及其所引起的微血管并發(fā)癥有關(guān)。Yanwei Zhang[20]通過VBM分析發(fā)現(xiàn)T2DM患者的灰質(zhì)密度在額葉、顳葉和枕葉出現(xiàn)顯著下降，Guray[21]也同樣發(fā)現(xiàn)與正常人相比T2DM患者額葉和顳葉更容易受到糖尿病的影響。一般來說，灰質(zhì)的萎縮是神經(jīng)退行性病變的過程，糖尿病有可能是加速這一過程的危險因素[22]。

彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)是目前惟一無創(chuàng)測定活體神經(jīng)纖維走行的MRI方法。DTI最常用于評價組織彌散特征的參數(shù)是部分各向異性(fractional anisotropy, FA)。FA可以反映出水分子在體內(nèi)擴散的規(guī)模、程度及方向性，體現(xiàn)腦白質(zhì)纖維的完整性[23]。FA值的動態(tài)變化可以監(jiān)測腦白質(zhì)的發(fā)育、成熟、生理及病理性改變。目前在鑒別與年齡相關(guān)的認知功能下降[24]、輕度認知功能障礙[25](mild cognitive impairment，MCI)和AD[26]方面FA值已經(jīng)被證明是敏感的早期標(biāo)志物。臨床研究中[27]對55名T2DM患者進行側(cè)腦室體積跟蹤測量，4年后發(fā)現(xiàn)T2DM患者側(cè)腦室體積較正常對照組明顯增大，提示DM加速了腦白質(zhì)萎縮的程度。Kodl[28]研究發(fā)現(xiàn)，T1DM患者放射冠后部及視輻射的FA值下降，存在微觀腦白質(zhì)異常改變，并且腦白質(zhì)異常與T1DM患者在某些神經(jīng)認知測試中表現(xiàn)不佳存在相關(guān)性。文獻[29-31]利用DTI 技術(shù)研究中老年T1DM患者腦白質(zhì)變化，同樣發(fā)現(xiàn)患者存在腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)改變與認知功能障礙。Hsu等[32]對T2DM患者進行DTI研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者與對照組相比在腦部雙側(cè)額葉白質(zhì)存在明顯的FA值下降，且FA值下降與認知障礙相關(guān)的腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)異常。Yau等人[33]以無任何明顯的血管病變及精神障礙的中老年T2DM患者為對象，研究與情感和陳述性記憶障礙相關(guān)的腦組織微觀結(jié)構(gòu)，他們發(fā)現(xiàn)在額葉和顳葉白質(zhì)區(qū)域，存在FA值明顯降低。在DM小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，胼胝體、內(nèi)囊、大腦腳體積明顯減少。病理結(jié)果表明，白質(zhì)損傷可能是由脫髓鞘和少突膠質(zhì)細胞減少有關(guān)[34]。

3DM對腦功能影響的MRI研究

血氧水平依賴功能磁共振成像(blood oxygen level dependent functional MRI, BOLD-fMRI)作為神經(jīng)影像學(xué)方法的主要優(yōu)點是其不僅可以描繪出大腦的解剖結(jié)構(gòu)，還可以無創(chuàng)方式描繪大腦的功能，具有相對較高的空間分辨率和時間分辨率，以及較好的可重復(fù)性等優(yōu)勢，廣泛應(yīng)用于神經(jīng)科學(xué)的基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用領(lǐng)域[35]。靜息態(tài)腦功能成像的研究主要包括局部一致性(regional homogeneity, ReHo)、低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuations, ALFF)及功能連接(functional connectivity)的研究，目的是通過BOLD-fMRI探測腦部自發(fā)活動的低頻成分的局部一致性、功率及相關(guān)性。靜息狀態(tài)下腦部局部血氧水平依賴的腦部信號的變化反應(yīng)了局部的神經(jīng)活動，ReHo[36]信號的改變代表了給定體素的時間序列的一致性變化，靜息態(tài)ReHo的異常反應(yīng)了腦部功能的異常。研究[37]證實T2DM患者右側(cè)距狀回、楔前葉、顳中回及左側(cè)丘腦、頂上小葉和枕中回的ReHo要明顯高于全腦平均基線，說明這些區(qū)域的功能協(xié)同性較高。組分析發(fā)現(xiàn)T2DM患者組右側(cè)海馬的ReHo顯著降低。因此，ReHo分析可以量化評估T2DM患者早期隱匿性的腦部功能變化。Cui[38]同樣發(fā)現(xiàn)后扣帶皮層，楔前葉和內(nèi)側(cè)前額葉皮層的ReHo要明顯高于全腦均值。ALFF[39]是指給定體素內(nèi)頻率在0.01～0.08 Hz范圍內(nèi)的所有頻率點上頻率幅值的平均值，它代表了靜息狀態(tài)下給定體素內(nèi)神經(jīng)活動的強弱，反映了靜息狀態(tài)下體素的腦自發(fā)活動水平的程度。研究[37]發(fā)現(xiàn)T2DM患者左側(cè)額中回及右側(cè)緣上回、枕中回的ALFF要顯著低于正常被試，這些腦區(qū)ALFF的減低從能量角度反映了靜息狀態(tài)下T2DM患者腦部神經(jīng)元活動受損的狀況。靜息態(tài)功能連接利用BOLD-fMRI所采集信號的低頻部分(0.01～0.08 Hz)進行不同腦區(qū)間相關(guān)性分析[40]，體現(xiàn)了空間上的遠距離神經(jīng)生理事件的事件相關(guān)性[41]。研究[37]發(fā)現(xiàn)T2DM患者較正常對照海馬功能連接主要表現(xiàn)雙側(cè)海馬之間功能連接的減低，但與其他腦區(qū)之間無顯著功能連接減低區(qū)域；雙側(cè)后扣帶回與其他腦區(qū)之間未見顯著功能連接減低區(qū)域。Yu[42]發(fā)現(xiàn)，與正常組對比，T2DM患者的扣帶回與右中顳中回，左側(cè)舌回，左枕中回和左中央前回的功能連接出現(xiàn)顯著下降，與左小腦后葉，右額上回和右中額上回的功能連接增強。

磁共振動脈自旋標(biāo)記(arterial spin labelling, ASL)，是一種無創(chuàng)、安全、簡便的檢測腦組織血流灌注情況的技術(shù)。研究[43]對68名年齡56~80歲的T2DM患者進行4年的追蹤觀察，測量對比腦血流量，并與認知評分進行相關(guān)分析。發(fā)現(xiàn)腦血流量與認知評分相關(guān)，但腦血流量不能預(yù)測認知功能的損傷。

總之，長期的糖尿病會引起患者大腦結(jié)構(gòu)及功能的異常，如腦萎縮、白質(zhì)損傷、代謝紊亂以及認知障礙。糖尿病是一種以糖代謝紊亂為主要特征的疾病，目前國內(nèi)的MR研究主要集中在糖尿病代謝組學(xué)研究，關(guān)于糖尿病腦損傷的功能學(xué)研究資料還比較少。因此，本文概述了MRI與MRS在糖尿病腦損傷研究中的應(yīng)用及最新進展，寄希望為糖尿病腦損傷研究者提供可參考意見。希望今后在此方面進行更深入、廣泛地研究，為臨床的早日干預(yù)治療贏得時間，減輕患者的痛苦。

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收稿日期(2015-06-18)

doi:10.3969/j.issn.1004-7115.2016.01.048

中圖分類號：O482.53

文獻標(biāo)識碼：A

文章編號：1004-7115(2016)01-0112-04

通訊作者：郭永新(1968-)，男，教授，碩士，研究方向：生物醫(yī)學(xué)工程，davidgyx@163.com。

作者簡介：崔棟(1981-)，男，實驗師，碩士，研究方向：生物醫(yī)學(xué)工程，cuidongcd@126.com。

基金項目：*山東省高等學(xué)校科技計劃項目(J14LK55)，山東省泰安市科技計劃項目(20132104)。