石夢瑩　盧小路　熊思會　史玉榮　張茂佳　徐海波

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綜 述

半枝蓮抗腫瘤藥理研究進展

石夢瑩盧小路熊思會史玉榮張茂佳徐海波

(成都中醫(yī)藥大學藥學院,中藥資源系統(tǒng)研究與開發(fā)利用省部共建國家重點實驗室培育基地,成都,611137)

腫瘤惡性程度高,近年來研究顯示,中藥半枝蓮具有多方面治療腫瘤的作用,茲就半枝蓮抗腫瘤作用作一概述,為半枝蓮抗癌的靶向治療奠定基礎。

半枝蓮;抗腫瘤;分子機制

腫瘤是嚴重威脅人類健康的疾病,治療腫瘤刻不容緩。隨著抗腫瘤研究的日益深入,中藥因其不良反應較少且療效已得普遍認可,成為了近年來腫瘤治療的研究熱點。2010版《中華人民共和國藥典》載半枝蓮為(Scutellaria barbata)唇形科黃芩屬植物半枝蓮(Scutellaria barbatad.Don)的干燥全草,又稱并頭草、牙刷草、狹葉韓信草。歸肺、肝、腎經,具有清熱解毒、散瘀利尿等功效[1]。其性涼,味辛而微苦,最早收錄于《外科正宗》一書。臨床治療結果及實驗研究表明,半枝蓮抗腫瘤的藥理作用主要歸納為以下五個方面:抑制腫瘤細胞增殖、免疫調節(jié)、抗腫瘤血管生成、抑制腫瘤細胞的端粒酶活性、抗氧化。

1　抑制腫瘤細胞增殖

據(jù)文獻報道,半枝蓮對肝癌、肺癌、人結腸癌、人鱗舌癌、白血病等多種腫瘤細胞均有一定的抑制作用。

1.1抑制肝癌細胞增殖 GaoJ等[2]發(fā)現(xiàn)半枝蓮總黃酮提取物通過線粒體途徑誘導人肝癌MHCC97-H細胞凋亡。據(jù)王洪琦等[3]報道半枝蓮能誘導HSP70蛋白的表達,致使小鼠腹水肝癌H22細胞壞死和凋亡;增強化療藥DDP的抑瘤作用[4]。Xuh.等[5]研究顯示半枝蓮提取物具有增加低劑量5-Fu對Bel-7402細胞凋亡誘導效應的作用,其機制是引起細胞中與凋亡相關蛋白的改變:提高caspase-3活性,增強P53、bax的表達,并下調bid、bcl-2的表達。林敬明[6-7]通過實驗證實半枝蓮可能通過激活Bcl-2基因家族[8]抑癌基因,抑制QGY-7701、Hep-G2細胞增殖。劉佳維[9]將半枝蓮多糖作用于SMMC7721肝癌細胞,發(fā)現(xiàn)藥物可通過下調CDK2、E2F1 mRNA表達,進而阻止癌細胞生長。此外,半枝蓮對移植性腫瘤(肉瘤S180和肝癌H22)具有顯著的抑制作用,且有一定的量效關系[10]。代志軍等[11]研究表明半枝蓮粗提物對二乙基亞硝胺導致的大鼠實驗性肝癌具有一定抑制作用,并改善肝功能的各項指標,減輕大鼠肝損傷。宋高臣[12]等報道半枝蓮多糖可通過升高抑癌基因Rb、P16的蛋白表達,抑制HepA細胞的增殖。

1.2抑制肺癌細胞增殖 Yin X等[13]經實驗證實半技蓮乙醇提取物能有效抑制人肺癌細胞株A549的增殖,可能與促進細胞編程性死亡和細胞毒作用有關。Yang X等[14]報道稱半枝蓮多糖可能通過調控c-Met信號通路抑制肺癌D-95細胞的增殖。

1.3抑制人結腸癌細胞增殖 王玉露等[15]研究發(fā)現(xiàn)半枝蓮提取物可在劑量和時間方面抑制人結腸癌HT-29細胞的增殖,同時上調p21WAF、p27 mRNA表達,下調Pim-1、Pim-2和Cyclind1、Cyclin E、Cdk2、Cdk4、Cdk6 mRNA的表達。并且,半枝蓮提取物氯仿部位能促進SW620、HT-29、HCT-8細胞凋亡,可能與上調Bax、Bcl-2的表達,下調Cyclind1、Cdk4的表達有關[16-18]。

1.4抑制白血病細胞增殖 另有研究表明半枝蓮乙醇提取物能明顯抑制人類慢性髓性白血病K562細胞增殖,其機制可能與活化并增加Caspase-3的表達有關[19]。石銳[20]經實驗證實半枝蓮提取物可能通過降低K562細胞VEGF的濃度和下調VEG、VEGFR-1的mRNA表達水平,在一定的濃度及時間依賴趨勢下抑制K562細胞的增殖。

1.5人舌鱗癌細胞 此外,半枝蓮總黃酮提取物對人舌鱗癌SAS細胞增殖有抑制作用,可能與Bcl-2表達減弱,Bax、Caspase-3表達增強有關[21]。

1.6其他 半枝蓮中的揮發(fā)油,對U937細胞具有一定的體外抗腫瘤作用[22]。王笑娜[23]發(fā)現(xiàn)半枝蓮能抑制人胃癌細胞株BGC823、SGC-7901細胞的增殖。

2　增強機體免疫功能

免疫功能的下降或不健全是導致腫瘤發(fā)生的重要因素。從中醫(yī)角度看,腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與人體自身及外周環(huán)境有關,因此,能夠提高機體免疫力的中藥,亦能抑制腫瘤細胞的生長。其中,葉華等[24]研究發(fā)現(xiàn)半枝蓮多糖明顯促進脾細胞分泌腫瘤抑制因子,如:IL-2、TNF-α等,增強免疫功能,起到抑瘤作用。蔣月芳等[25]發(fā)現(xiàn)半枝蓮可抑制腫瘤組織VEGF的表達,并減輕VEGF對DC分化成熟的抑制,進而增強機體的抗腫瘤免疫。楊珊珊等[26]報道半枝蓮多糖對S180小鼠有抗腫瘤作用和免疫增強作用。陳玉等[27]研究發(fā)現(xiàn)半枝蓮和白花蛇舌草總多糖對S180荷瘤小鼠具有較強抗腫瘤作用,并可以提高其免疫系統(tǒng)功能。

3　抑制腫瘤血管生成

Shiau等研究表明[28]半枝蓮能有效抑制腫瘤血管生成,其機制可能與抑制腫瘤細胞缺氧誘導因子(HIF-1)的表達及磷酸化其上游調節(jié)信號AKT有關。Wei L等[29]發(fā)現(xiàn)半枝蓮醇提物可抑制血管生成促進因子VEGF-A的表達,抑制腫瘤內皮細胞小管樣結構形成,其機制可能與調控Hedgehog信號通路有關。Dai等報道[30]半枝蓮總黃酮能通過調節(jié)VEGF的表達,抑制人臍靜脈內皮細胞(HUVECs)的生成。

4　抑制腫瘤細胞的端粒酶活性

端粒酶可使腫瘤細胞染色體在復制過程中不縮短,從而獲得無限生存的優(yōu)勢,是惡性腫瘤發(fā)生的關鍵環(huán)節(jié)。因此,抑制端粒酶活性已成為抗腫瘤治療的新熱點。李潔等[31]研究發(fā)現(xiàn)半枝蓮含藥血清能明顯降低PG細胞端粒酶活性,從而抑制其生長。

5　抗氧化

王志遠等[32]發(fā)現(xiàn)半枝蓮酸性多糖SBPs對羥基自由基和超氧自由基的清除作用明顯,表現(xiàn)出較好的體外抗氧化活性。張晶等[33]研究發(fā)現(xiàn)半枝蓮多糖可明顯提高S180荷瘤小鼠抗氧化酶系的活力,進而發(fā)揮其抗腫瘤作用。

6　討論

綜上所述,半枝蓮抗腫瘤的藥理作用是多途徑的,特別是在信號傳導通路、端粒酶活性及相關抑瘤基因的表達等方面具有明顯優(yōu)勢。然而,半枝蓮具有多種生物活性,化學成分復雜,目前雖有大量研究,但其抗腫瘤作用機制尚未明了,尤其是對具有抗腫瘤作用的有效成分仍缺乏系統(tǒng)深入的研究,半枝蓮藥效成分的體內藥動學研究也鮮有報道。因此,應加強剖析半枝蓮抗腫瘤的藥效物質基礎及確切分子機制,為更好地開發(fā)、利用半枝蓮提供可靠的理論依據(jù),為實現(xiàn)臨床靶向辨病施藥奠定基礎。

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(2015-08-04收稿 責任編輯:張文婷)

The Pharmacological Effect of Barbated Skullcupherb on Cancer

Shi Mengying,Lu Xiaolu,Xiong Sihui,Shi Yurong,Zhang Maojia,Xuhaibo
(Chengdu University of Traditional Chinese Medicine,State Key Laboratory for Research anddevelopment of Chinese Materia Medica,Chengdu 611137,China)

Cancerhashigh probability of malignancy.Recent studies show that Barbated Skullcupherbhas anti-tumor capability of several aspects.This article summarized the research progress on its anti-tumor effect and underlying mechanism of this Chinese medicinal,so as to lay a foundation for targeted therapy of cancer with theherb.

Barbated Skullcupherb;Anti-tumor;Molecules mechanism

R285.5

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.04.046

國家自然科學基金面上項目(編號:81573813;81173598);人社部留學人員科技活動擇優(yōu)資助項目(編號:2011508);四川省科技廳“中藥藥理四川省青年基金科技創(chuàng)新研究團隊”(編號:2014TD0007);四川省教育廳重點科技項目(編號:12ZA038)

石夢瑩(1991.01—),女,甘肅張掖人,碩士,主要研究方向:中藥抗腫瘤藥理,E-mail:smy_5588@126.com

徐海波,教授,研究方向:中藥抗腫瘤藥理,E-mail:xuhb@hotmail.com