陳 永，樂毅敏，王光義

（1.復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院免疫風(fēng)濕科 上海 200040；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)岐黃書院 南昌 300040；3.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院針灸推拿科 貴陽 550009）

從α1-抗胰蛋白酶缺乏癥理解中醫(yī)理論“肝令人咳”＊

陳 永1，樂毅敏2，王光義3＊＊

（1.復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院免疫風(fēng)濕科 上海 200040；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)岐黃書院 南昌 300040；3.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院針灸推拿科 貴陽 550009）

2500多年來，“肝令人咳”這一中醫(yī)理論一直指導(dǎo)著中醫(yī)醫(yī)師的臨床實(shí)踐。本文以α1-抗胰蛋白酶缺乏癥為切入點(diǎn)，通過從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對α1-抗胰蛋白酶在體內(nèi)的生成、生理功能、代謝及缺乏所引起的疾病等方面的研究詮釋了這一理論的正確性。

α1-抗胰蛋白酶 肺氣腫 慢性阻塞性肺氣腫 中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶 中醫(yī)理論

1963年，瑞典科學(xué)家Laurell在他的實(shí)驗(yàn)室里對1 500份血清標(biāo)本進(jìn)行蛋白電泳，發(fā)現(xiàn)5份α1蛋白帶缺失。進(jìn)一步的探索顯示：5份標(biāo)本中有3份來自年輕的肺氣腫患者。此后Laurell團(tuán)隊(duì)提出了α1-抗胰蛋白酶缺乏癥（Alpha 1-Antitrypsin Deficiency，AATD），其主要臨床特征：血清電泳顯示α1帶的某種蛋白缺失、肺氣腫（年輕患者）、以及AATD的遺傳易感性。1969年，Sharp及其同事發(fā)現(xiàn)了AATD與肝硬化的關(guān)系，他們描述了來自6個(gè)家庭的10例兒童，他們的血清電泳顯示α1球蛋白含量顯著減少，胰蛋白酶的抑制能力下降[1]。50多年以來，關(guān)于α1-抗胰蛋白酶（Alpha 1-Antitrypsin，AAT）和AATD的研究非常的深入，包括：AAT的結(jié)構(gòu)、與底物結(jié)合的機(jī)制、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、在肝內(nèi)的積聚機(jī)制、AATD的臨床表現(xiàn)、病程發(fā)展等。這些現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究使筆者發(fā)現(xiàn)一個(gè)有趣的聯(lián)系：AAT將肺部疾病（包括COPD、肺氣腫、支氣管炎、支氣管擴(kuò)展）和肝臟疾?。òǎS疸性）肝炎、肝硬化、肝癌）兩個(gè)系統(tǒng)的疾病緊密的聯(lián)系在一起。

約2500年前，中醫(yī)典籍《黃帝內(nèi)經(jīng)》提出：“五臟六腑皆令人咳，非獨(dú)肺也”，即說明肺是人體嬌嫩的臟器[2]，其它器官、系統(tǒng)的疾病也可以導(dǎo)致肺部的疾病。肝即是“五臟”之一。中醫(yī)認(rèn)為：肝火循經(jīng)絡(luò)上犯于肺，熏灼肺臟，火煉津液為痰，痰火交阻，肺氣失于宣降而致咳嗽、咯痰，痰出不爽，難以咳出，咳時(shí)引脅作痛之特征。肝火犯肺還伴有面紅舌干，煩躁易怒，舌邊尖紅，苔薄黃而干，脈弦數(shù)等肝火內(nèi)蘊(yùn)之象。本文通過分析AAT和AATD來認(rèn)識和理解基于整體觀的中醫(yī)“肝令人咳”這一理論的正確性。

1 α1-抗胰蛋白酶（AAT）

AAT主要在肝臟中合成，通過血液循環(huán)到達(dá)肺臟。肺部的巨噬細(xì)胞和支氣管上皮細(xì)胞亦分泌少量AAT。盡管其命名為“抗胰蛋白酶”，但事實(shí)上AAT與中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的反應(yīng)要比其與胰蛋白酶的反應(yīng)要活躍的多。在正常人體的下呼吸道，AAT對抗了由中性粒細(xì)胞嗜天青顆粒中彈性蛋白酶產(chǎn)生的90%以上的彈性纖維溶解作用[3]。

2 α1-抗胰蛋白酶缺乏癥（AATD）

AATD是常染色體顯性遺傳病，基因缺陷的發(fā)生率為1/5 000-1/2 000人口。臨床主要表現(xiàn)為肝臟疾病和年輕人肺氣腫。AAT雖然主要由肝臟產(chǎn)生，但其主要功能卻是保護(hù)肺免受中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的蛋白水解作用。AATD最常見的基因突變是14q31-32.3染色體上的SERP/NA1基因，并發(fā)生在Z等位基因。這一突變通過在肝細(xì)胞潴留積聚的AAT分子，導(dǎo)致血清中AAT濃度下降。當(dāng)血清AAT濃度低于11 μmol·L-1的閾值，則有患肺氣腫的風(fēng)險(xiǎn)[4]。

2.1 流行病學(xué)

美國Cleveland醫(yī)院James醫(yī)生認(rèn)為AATD有兩個(gè)流行病學(xué)特點(diǎn)：①AATD是相對比較常見的疾病，而非國內(nèi)認(rèn)為的“罕見疾病”；②臨床醫(yī)生對AATD的認(rèn)識不足可能會導(dǎo)致明顯的不良后果。通過Hardy-Weinberg平衡原理，采用間接法進(jìn)行估測，美國約有3萬人基因型是PI*ZZ，在世界上94個(gè)國家（75%的世界人口）中，約有超過17萬人基因型是PI*ZZ，超過100萬人基因型是PI*SZ[1]＊PI編碼系統(tǒng)：PI，protease inhibitor，即蛋白酶抑制劑；其后是遺傳等位基因，用字母表示在等電位PH梯度中，該分子從“A”陽極變異到“Z”，即為緩慢移動(dòng)變異。典型的基因表型特點(diǎn)是肝細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生聚合作用的基因突變，例如等位基因?yàn)閆、Mmalton、Siiyama等的突變。。

可見AATD的發(fā)病率是相當(dāng)高的，那么為什么只有少數(shù)AAT缺乏患者被確診呢？James醫(yī)生認(rèn)為對AATD的認(rèn)識不足是主要原因。例如，Silverman及其同事對St. Louis血庫2萬份捐血標(biāo)本進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)7名PI*ZZ的α1-抗胰蛋白酶缺乏癥患者。假設(shè)這7名捐血者并無AATD的典型/嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)，據(jù)此比例推測St. Louis應(yīng)該有700名PI*ZZ。然而，研究者試圖通過聯(lián)系當(dāng)?shù)蒯t(yī)生計(jì)數(shù)所有的PI*ZZ患者，最后僅確認(rèn)28例。研究說明，只有很少（4%）的AATD患者在St. Louis確診[5]。

2.2 AATD病理生理機(jī)制

AAT是絲氨酸蛋白酶抑制劑（serpin）超家族的原型。絲氨酸蛋白酶抑制物包括：α1-抗胰凝乳蛋白酶、C1抑制劑、抗凝血酶和神經(jīng)源性絲氨酸蛋白酶抑制劑。絲氨酸蛋白酶抑制劑構(gòu)象的β-折疊部分具有不穩(wěn)定性，易導(dǎo)致突變和聚合作用，從而導(dǎo)致所謂的絲氨酸蛋白酶抑制劑病變，可表現(xiàn)為兩種情況：①獲得毒性作用，例如：肝硬化與AAT積聚、癡呆與神經(jīng)源性絲氨酸蛋白酶抑制劑積聚；②功能缺失，例如肺氣腫與AAT、血栓形成與抗凝血酶。在PI*ZZ患者，聚合作用導(dǎo)致AAT在肝細(xì)胞潴留，從而導(dǎo)致肝硬化，并失去對抗中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（及其他蛋白酶）的作用，也失去了AAT的抗炎作用，有發(fā)生肺氣腫的傾向。AATD的促炎效應(yīng)對有感染性疾病的患者不利。另有研究表明，蛋白酶抑制劑的降低可提高排卵、受孕率，提高精子的活力，以及雙胎機(jī)率[1]。

2.3 臨床表現(xiàn)

AATD有明顯的發(fā)展肺部疾?。ɡ纾悍螝饽[、支氣管擴(kuò)張）和肝臟疾?。ɡ缏愿窝?、肝硬化、肝癌）傾向。皮膚病(即脂膜炎)、血管炎（尤其是抗細(xì)胞質(zhì)抗體陽性的血管炎，如Wegener肉芽腫?。┮脖容^常見。其它可能與之相關(guān)的疾病還包括：腎小球腎炎、乳糜瀉、肺癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、顱內(nèi)和腹腔動(dòng)脈瘤、肌纖維發(fā)育不良、胰腺炎等。

2.3.1 肺部疾病

與AATD相關(guān)的肺氣腫可有3個(gè)特點(diǎn)：年輕患者（40-50歲），全腺泡型，不成比例的肺底部肺氣腫（通常肺尖部多見）。在NHLBI的研究中，共1 129例AATD患者表現(xiàn)為，呼吸困難84%，長期咳嗽42%，咯痰46%，氣喘伴上呼吸道感染者76%。AATD相關(guān)的慢性阻塞性肺氣腫（COPD）患者與其他原因相關(guān)的COPD不同，通氣狀況部分可逆的情況比較常見[6]。Larsson首先觀察到216例PI*ZZ型AATD患者中，支氣管擴(kuò)張癥發(fā)病率為11.3%，但是NHLBI研究僅為2%[1]。

2.3.2 肝臟疾病

AATD相關(guān)的肝病包括肝炎、肝硬化和肝癌＊＊PI編碼系統(tǒng)：PI，protease inhibitor，即蛋白酶抑制劑；其后是遺傳等位基因，用字母表示在等電位PH梯度中，該分子從“A”陽極變異到“Z”，即為緩慢移動(dòng)變異。典型的基因表型特點(diǎn)是肝細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生聚合作用的基因突變，例如等位基因?yàn)閆、Mmalton、Siiyama等的突變。。在瑞典的一項(xiàng)篩查中，20萬名新生兒中有120名基因型是PI*Z，其中22人（18%）隨訪有肝功能不全的證據(jù)，包括梗阻性黃疸（12%）和其它實(shí)驗(yàn)室檢查的異常（7%）。這些肝功能不全患者進(jìn)展為肝硬化的危險(xiǎn)高達(dá)50%；25%的患者將在10歲以前死亡，2%的患者在兒童期進(jìn)展為肝硬化。成年以后，預(yù)后較好[7]。

3 AAT與“肝令人咳”的關(guān)系

AAT與中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶等于陰陽的兩個(gè)方面。中性粒細(xì)胞總是存在于肺組織，其嗜天青顆粒中彈性蛋白酶有利于肺組織清除灰塵、參與感染性反應(yīng)、清除病原體等，這相當(dāng)于人體的“正氣”，屬于陽。但是如果沒有AAT的存在，則它將損傷到自身的肺組織。AAT屬于陰，只有這一對陰陽物質(zhì)保存一定的比例，避免太過和不及，才能保證肺得到陰液的滋潤，發(fā)揮正常的功能。

中醫(yī)理論認(rèn)為，肺主“肅降”，肺主氣司呼吸，以清肅為順。處肺外，其它臟腑有?。òǜ危?，也可以傳肺，致肺失肅降，氣機(jī)不利，肺氣上逆，導(dǎo)致咳嗽。《癥因脈治·肝經(jīng)咳嗽》節(jié)中論析道：“肝經(jīng)咳嗽之因，木氣怫郁，肝火時(shí)動(dòng)，火盛刑金，則為喘咳，或肝經(jīng)少血，肝氣虧損，則木燥火生，亦為喘咳，二者肝經(jīng)之咳嗽之因也”。肝臟導(dǎo)致咳嗽，稱“肝咳”。筆者認(rèn)為，肺作為嬌臟，咳嗽是肺的最典型、常見表現(xiàn)之一。我們可以將“咳嗽”引申為肺部疾病。AAT主要由肝細(xì)胞合成，經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)肺臟，保護(hù)肺組織免于中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的損傷。本文以AATD這一遺傳性疾病為切入點(diǎn)，充分認(rèn)識“肝令人咳”這一理論的正確性。在AATD患者，一方面由于肝細(xì)胞合成了功能缺陷的AAT，不能發(fā)揮正常的保護(hù)肺組織的功能；另一方面，也可積聚于肝組織，血清中AAT低于11 μmol·L-1，導(dǎo)致濃度不足以保護(hù)肺組織。

4 小結(jié)

“肝令人咳”還有更多的已知和未知機(jī)制，例如：肝肺綜合征，AAT只是機(jī)制之一。另外，用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)解釋中醫(yī)理論還有待于更深入的研究。例如：《醫(yī)學(xué)衷中參西錄·論肺病治法》中提到：“ 肝中所寄之相火，因肝木橫恣，更挾虛熱刑肺，于斯上焦頓覺煩熱，吐痰始則黏滯，繼則腥臭，脅下時(shí)或作疼，其脈弦而有力，或弦而兼數(shù)，重按不實(shí)”。那么肝令人咳為什么開始時(shí)粘滯的？這可能與機(jī)體缺水有關(guān)。為什么繼則腥臭？這與現(xiàn)代診斷學(xué)觀察相符，但是何種物質(zhì)產(chǎn)生的臭味？舌苔脈象的改變更缺乏相關(guān)研究，但是，這也給了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的啟示。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，中醫(yī)和西醫(yī)將會發(fā)現(xiàn)越來越多的共性，兩種醫(yī)學(xué)體系會真正意義上的結(jié)合。

致謝: 衷心感謝美國Cleveland醫(yī)院James K. Stoller教授在α1-抗胰蛋白酶分分子生物血方面的熱情指導(dǎo)。

1 Stoller J K, Aboussouan L S. A review of α1-antitrypsin deficiency. Am J Res Critical Care Med, 2012,185:246-258.

2 Chen Y, Han L, Chen R L, et al. To understand "Lung as Delicate Zang Viscus" from epidemiology study. Int J Respir, 2012,32(5):398-401.

3 Stanbury J B,Wyngaarden J B, Frederickson D S. The metabolic basis of inherited disease (5th ed). New York: McGraw-Hill, 1983: 1450-1467.

4 Stoller J K, Aboussouan L S. α1-antitrypsin deficiency. Lancet, 2005, 365(9478):2225-2236.

5 Silverman E K, Miletich J P, Pierce J A, et al. Alpha-1 antitrypsin deficiency: high prevalence in the St. Louis area determined by direct population screen. Am Rev Respir Dis, 1989, 140:961-966.

6 McElvaney N G, Stoller J K, Buist A S, et al. Alph-1 antitrypsin deficiency registry study group. Baseline characteristics of enrollees in the National Heart, Lung and Blood Institute Registry of alpha-1 antitrypsin deficiency. Chest,1997, 111:394-403.

7 Sveger T. Liver disease in alpha-1 antitrypsin deficiency detected by screening of 200,000 infants. N Engl J Med, 1976,294:1316-1321.

Understanding the Traditional Chinese Medicinal Theory of “Liver Diseases Can Lead to Cough” from α1-Antitrypsin Deficiency Syndrome

Chen Yong1, Le Yimin2, Wang Guangyi3
(1. Rheumatologic Department, Huadong Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China;
2. Qihuang School, Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine, Guiyang 300040, China;
3. Acupuncture Department, Affiliated hospital of Guizhou Medical University, Nanchang 550009, China)

For over 2500 years, the traditional Chinese medical (TCM) theory of “l(fā)iver diseases can lead to cough” has been applied to TCM clinical practice. By the analysis of the production, physiological functions, metabolism and diseases caused by deficiency of α1-antitrypsin, this paper attempts to verify the truth of the theory.

α1-antitrypsin deficiency, emphysima, chronic obstructive pulmonary disease, neutrophil elastase, traditional Chinese medical theory

10.11842/wst.2016.10.026

R241

A

（責(zé)任編輯：朱黎婷，責(zé)任譯審：朱黎婷）

2012-06-21

修回日期：2013-10-02

＊ 國家中醫(yī)藥管理局全國名老中醫(yī)藥專家傳承工作室建設(shè)項(xiàng)目：呂明莊全國名老中醫(yī)傳承工作室，負(fù)責(zé)人：王光義。

＊＊ 通訊作者：王光義，教授，主要研究方向：慢病的整合醫(yī)學(xué)干預(yù)。