謝杭諭，崔 凡，林昭春△

(1.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院皮膚病性病研究所，四川 成都 610031)

△通訊作者

人類(lèi)抗白念珠菌感染免疫機(jī)制的研究進(jìn)展

謝杭諭1，崔 凡2，林昭春2△

(1.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院皮膚病性病研究所，四川 成都 610031)

白念珠菌作為一種條件致病菌，在酵母相通常不引起臨床癥狀。當(dāng)其大量繁殖，并轉(zhuǎn)變?yōu)榫z相時(shí)，會(huì)引發(fā)臨床上各種感染癥狀。宿主的固有免疫和適應(yīng)免疫能夠幫助機(jī)體抵抗白念珠菌感染。近年來(lái)，有關(guān)抗白念珠菌感染免疫機(jī)制的研究有了很大發(fā)展，包括Toll樣受體、C型凝集素受體樣家族、核苷酸結(jié)合寡聚域樣受體(NLRs受體)、黑色素瘤分化相關(guān)基因5受體(MDA5受體)、Th17細(xì)胞和IL-17等。本文著重介紹幾種模式識(shí)別受體以及Th17/IL-17、Treg介導(dǎo)的固有免疫和適應(yīng)性免疫在宿主抗念珠菌感染免疫中的研究進(jìn)展。

白念珠菌；固有免疫；適應(yīng)性免疫

念珠菌屬是人類(lèi)常見(jiàn)的條件致病真菌。口腔、陰道黏膜的念珠菌感染在臨床中十分常見(jiàn)，對(duì)人們的生活質(zhì)量帶來(lái)較大影響。雖然系統(tǒng)性念珠菌感染發(fā)病率不高，但能引起很高的致死率。因此，宿主抗白念珠菌感染的免疫機(jī)制需要不斷深入的研究。我們將分別從宿主的固有免疫以及適應(yīng)免疫兩方面對(duì)這一機(jī)制進(jìn)行闡釋。

1 抗白念珠菌感染的固有免疫

參與宿主固有免疫系統(tǒng)的細(xì)胞包括中性粒細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞等。在這些細(xì)胞表面表達(dá)的模式識(shí)別受體(PRRs)能夠與多種病原微生物表面的病原相關(guān)分子模式(PAMP)相互識(shí)別，從而啟動(dòng)固有免疫應(yīng)答。目前發(fā)現(xiàn)了多種模式識(shí)別受體，包括Toll樣受體、甘露糖結(jié)合凝集素(MBL)、C型凝集素樣受體(CLR)家族、核苷酸結(jié)合寡聚域樣受體(NLR受體)，以及最新發(fā)現(xiàn)的黑色素瘤分化相關(guān)基因5受體(MDA5受體)。

1.1 Toll樣受體 Toll樣受體在1987年被發(fā)現(xiàn)，是最先被發(fā)現(xiàn)的模式識(shí)別受體，它的發(fā)現(xiàn)為解釋固有免疫系統(tǒng)識(shí)別感染真菌的復(fù)雜機(jī)制起了很大作用[1]。Toll受體(TLR)屬于I型跨膜蛋白，具有亮氨酸富集重復(fù)序列，能夠識(shí)別PAMPs的胞外區(qū)[2]。不同的TLRs能夠識(shí)別不同病原體的PAMPs[3]。為了識(shí)別這些PAMPs，TLRs需要募集一類(lèi)富含Toll-IL-1受體結(jié)構(gòu)域(TIR結(jié)構(gòu)域)的接頭蛋白，啟動(dòng)下游的信號(hào)通路，介導(dǎo)炎癥的產(chǎn)生，通過(guò)募集中性粒細(xì)胞、吞噬細(xì)胞來(lái)釋放大量的炎癥因子(如白介素)，最終殺傷病原體[4]。念珠菌屬包括多種PAMPs，如：葡聚糖、幾丁質(zhì)、聚甘露糖、蛋白和核酸。這些PAMPs至少能被五種TLR(2、4、6、7、9)識(shí)別[4]。目前TLR2以及TLR4被廣泛認(rèn)為是參與白念珠菌感染的主要識(shí)別受體[5]。當(dāng)巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞被白念珠菌胞壁結(jié)構(gòu)(磷脂甘露聚糖)刺激時(shí)，通過(guò)TLR2產(chǎn)生TNF-α、IL-1β和IL-10，誘導(dǎo)Th2和Treg細(xì)胞活化[5]。TLR2被證明是在抗白念珠菌感染中最重要的TLRs受體，它通過(guò)MYD88信號(hào)通路引發(fā)一系列細(xì)胞因子的分泌[6]。Meoded等研究[5]發(fā)現(xiàn)用低劑量白念珠菌感染小鼠后，TLR2缺陷型小鼠比對(duì)照組更容易感染念珠菌，這說(shuō)明TLR2對(duì)宿主抗念珠菌可能有保護(hù)作用。然而，另一項(xiàng)研究表明，TLR2缺陷型小鼠更能耐受致死性播散性念珠菌病，這是通過(guò)減少I(mǎi)L-10，增加IFN-γ和IL-12分泌來(lái)實(shí)現(xiàn)的。因此，TLR2可能具有炎癥抑制作用，其介導(dǎo)的抗白念珠菌感染對(duì)宿主可能是有害的[7，8]。分析原因，這些差異可能是基于不同的小鼠模型和不同念珠菌菌株造成的。TLR4能夠識(shí)別白念珠菌表達(dá)的甘露聚糖，通常短的線(xiàn)性氧連接的甘露聚糖能夠被TLR4識(shí)別，產(chǎn)生TNF-α等細(xì)胞因子[9]。TLR4對(duì)白念珠菌的防御作用備受爭(zhēng)議。雖然Netea等[9，10]研究表明，TLR4缺陷型小鼠由于KC和MIP2的減少，導(dǎo)致了對(duì)白念珠菌的易感性增加。與正常小鼠相比，TLR4缺陷型小鼠募集中性粒細(xì)胞的能力較差。然而目前大部分認(rèn)為T(mén)LR2，而不是TLR4，在抵抗白念珠菌中起主導(dǎo)作用[11]。最近的體內(nèi)研究實(shí)驗(yàn)中的結(jié)果顯示，在面對(duì)白念珠菌感染時(shí)，造血干細(xì)胞通過(guò)TLR2和TLR4(TLR2是必須的)分化為巨噬細(xì)胞，且能夠補(bǔ)充作為第一道防線(xiàn)的免疫細(xì)胞[12]。

1.2 CLR CLR包括Dectin-1、Dectin-2、樹(shù)突細(xì)胞特異性粘附分子、巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)C型凝集素和甘露糖受體，這些受體表達(dá)于抗原呈遞細(xì)胞，識(shí)別念珠菌細(xì)胞壁成分，如：甘露糖和β-葡聚糖[13～15]。Dectin-1作為C型凝集素樣受體的家族成員之一，屬于Ⅱ型跨膜受體，能夠識(shí)別白念珠菌細(xì)胞壁上的β-(1，3)葡聚糖。樹(shù)突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及某些亞類(lèi)T細(xì)胞和上皮等組織?？梢?jiàn)到Dectin-1的表達(dá)。通過(guò)與真菌細(xì)胞壁中β-(1，3)葡聚糖結(jié)合，激活脾酪氨酸激酶(syk)和胱天蛋白酶募集域蛋白9(CARD9)信號(hào)途徑[16]，參與多種細(xì)胞反應(yīng)，如自體吞噬、呼吸爆發(fā)，產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，并且分泌多種細(xì)胞因子和趨化因子，如IL-23、IL-6、IL-1β等。中性粒細(xì)胞能夠通過(guò)表達(dá)Dectin-1識(shí)別β-(1，3)葡聚糖，誘導(dǎo)呼吸爆發(fā)，產(chǎn)生大量活性氧，從而殺滅白念珠菌[17]。Dectin-1也可以表達(dá)于樹(shù)突狀細(xì)胞，介導(dǎo)其對(duì)真菌的吞噬作用[17]。當(dāng)Dectin-1表達(dá)減低時(shí)，會(huì)使Th細(xì)胞活化抑制，并且會(huì)增加對(duì)黏膜念珠菌感染的易感性[18]。除此之外，Dectin-1還能誘導(dǎo)IL-1β產(chǎn)生，這一點(diǎn)應(yīng)特別提出，因?yàn)镮L-1β涉及NLRP3炎性小體激活的半胱天冬氨酸酶1(NLRP3/caspase-1)和激活的不典型的半胱天冬氨酸酶8(caspase-8)炎癥反應(yīng)[19～21]。Hise等[22]研究顯示了肥大細(xì)胞在抗白念珠菌方面的作用，如：導(dǎo)致細(xì)胞脫顆粒、產(chǎn)生活性氧，分泌細(xì)胞因子和趨化因子。除此之外，還能夠表達(dá)近幾年被認(rèn)為在抗白念珠菌感染中起很重要作用的NLR受體，如NLRP3[2]。以上肥大細(xì)胞的功能均與Dectin-1密切相關(guān)[23]。

Dectin-2是識(shí)別真菌甘露聚糖的主要模式受體之一，最近的研究表明這一受體在宿主防御白念珠菌中起重要作用[22]。研究表明，白念珠菌酵母相只表達(dá)甘露糖，該真菌病原體信號(hào)只能由Dectin-2識(shí)別[17]。Saijo等[24]認(rèn)為Dectin-2優(yōu)先識(shí)別白念珠菌的菌絲相。Dectin-2最初被認(rèn)為是郎罕氏細(xì)胞的特有受體，但隨后發(fā)現(xiàn)它被表達(dá)在多種細(xì)胞上，如：巨噬細(xì)胞，中性粒細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞[15]。與Dectin-1一樣，Dectin-2發(fā)出信號(hào)也要經(jīng)過(guò)syk、CARD9通路，產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子和趨化因子，包括IL-2、IL-10、TNF-α、IL-23及IL-1β[25～27]。在體外實(shí)驗(yàn)中，Dectin-2缺陷的小鼠會(huì)對(duì)真菌感染更加易感，致死率也比正常小鼠高。如果抑制Dectin-2，也會(huì)影響Th1和Th17的分化活性，對(duì)抗白念珠菌感染的宿主防御造成影響[25，26]。此外，最近研究已經(jīng)表明Dectin-2在誘導(dǎo)保護(hù)性Th17反應(yīng)中起重要作用[25]。與Dectin-3一起，形成針對(duì)白念珠菌宿主防御的異源二聚體模式識(shí)別受體，使得對(duì)細(xì)胞壁的甘露糖結(jié)構(gòu)更易識(shí)別[28]。觸發(fā)Dectin-2-syk信號(hào)將引起呼吸爆發(fā)，真菌會(huì)被活性氧以及被NLRP3炎性體的激活殺滅[27]。

MBL是由肝臟分泌的可溶性凝集素，作為固有免疫系統(tǒng)的一部分，能夠激活補(bǔ)體途徑，直接殺滅病原體，也能增強(qiáng)白細(xì)胞的吞噬作用，并且調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，可避免念珠菌感染引起的臨床癥狀[29]。這與Donders等[29,30]的觀(guān)點(diǎn)是一致的。最近研究表明[30]，通過(guò)阻斷MBL，白念珠菌的定植力會(huì)增強(qiáng)。MBL缺陷型小鼠念珠菌的定植率比正常小鼠明顯升高。體外實(shí)驗(yàn)研究表明，白念珠菌還可以刺激人單核細(xì)胞依賴(lài)MBL產(chǎn)生Th1細(xì)胞因子[17]。而另一項(xiàng)研究表明，MBL在較高濃度(10～20毫克/升)可以下調(diào)單核細(xì)胞衍生樹(shù)突細(xì)胞(MoDC)表達(dá)CD83和CD86，并抑制TNF-α和IL-6的產(chǎn)生，這似乎又說(shuō)明MBL可以抑制Th1型細(xì)胞因子的產(chǎn)生[31]。

1.3 核苷酸結(jié)合寡聚域樣受體(NLRs受體) 位于胞質(zhì)內(nèi)的NOD樣受體同Toll樣受體一樣，能夠與多種病原微生物表面的病原相關(guān)分子模式(PAMP)相互識(shí)別。部分NLR還可以識(shí)別危險(xiǎn)相關(guān)模式(DAMP)。NLR在凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(CARD、ASC)和半胱天冬氨酸酶(caspase-1)等蛋白質(zhì)參與下，可以形成蛋白質(zhì)復(fù)合物，稱(chēng)為炎性復(fù)合物[31]。炎性復(fù)合物在識(shí)別病原體感染的危險(xiǎn)信號(hào)后，立即啟動(dòng)免疫反應(yīng)[32]。目前發(fā)現(xiàn)的炎性復(fù)合物有多種，研究最多的是NLRP3炎性小體。NLRP3激活后可使caspase-1活化，進(jìn)而對(duì)IL-1β或IL-18前體進(jìn)行剪切，促進(jìn)IL-1β或IL-18的成熟或釋放，引起炎癥反應(yīng)。除此之外，還可阻止白念珠菌感染的播散，在抗白念珠菌感染中起重要作用。白念珠菌細(xì)胞壁上的β-葡聚糖能夠刺激人類(lèi)免疫細(xì)胞分泌IL-1β，這與NLRP3反應(yīng)密切相關(guān)[33]。而有關(guān)NLRP的激活機(jī)制和在白念珠菌感染中的作用目前研究甚少，尚需進(jìn)一步深入探究[34]。

1.4 黑色素瘤分化相關(guān)基因5受體(MDA5) MDA5是胞內(nèi)模式受體，能夠識(shí)別入侵病毒RNA鏈，主要在非髓細(xì)胞系發(fā)揮抗病毒作用。激活的MDA5能誘導(dǎo)線(xiàn)粒體膜含有半胱天冬酶募集域(CARD)的蛋白質(zhì)IFN-β啟動(dòng)刺激物(IPS-1)，繼而向下傳遞信號(hào)，產(chǎn)生Ⅰ型干擾素(I-IFN)，達(dá)到清除病毒的目的[35]。而最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，MDA5也在抗真菌免疫中起著意想不到的作用。當(dāng)白念珠菌的菌絲刺激巨噬細(xì)胞后，MDA5能夠被特異性地表達(dá)。當(dāng)編碼MDA5的IFIH1基因錯(cuò)義突變時(shí)，宿主對(duì)系統(tǒng)性白念珠菌感染的易感性明顯增加[36]。關(guān)于MDA5抗真菌免疫機(jī)制知之甚少，在未來(lái)的研究中還需作進(jìn)一步探討。

2 抗白念珠菌感染的適應(yīng)性免疫

固有免疫系統(tǒng)通過(guò)誘導(dǎo)樹(shù)突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞，以及近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的肥大細(xì)胞[22]，產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子，上調(diào)協(xié)同刺激分子來(lái)促進(jìn)T細(xì)胞向Th1、Th2、Th17和Treg細(xì)胞分化，從而抑制念珠菌感染，在抗白念珠菌的適應(yīng)性免疫反應(yīng)發(fā)揮作用[17]。繼2005年Th17細(xì)胞發(fā)現(xiàn)后，關(guān)于Th17/IL-17的研究被大量開(kāi)展，認(rèn)為T(mén)h17/IL-17在白念珠菌感染的小鼠模型中起重要保護(hù)作用[16]。最新的研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)免疫位置的不同，Th17細(xì)胞分化需要TGE-β、IL-6、IL-1β的參與，在皮膚念珠菌感染中，Th17的分化尤其需要IL-6、IL-1β[37]。朗罕氏細(xì)胞通過(guò)表達(dá)Dectin-1誘導(dǎo)IL-6產(chǎn)生，從而促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化[37]。IL-17主要由Th17細(xì)胞產(chǎn)生，它作為一種強(qiáng)大的促炎癥因子，具有多重生物學(xué)活性，不僅可以誘導(dǎo)上皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、IL-8、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)和一些趨化因子，還能誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞增殖、成熟與分化[38]。這與 Hernández等[14]的結(jié)論是一致的。除此之外，Th17/IL-17還可以介導(dǎo)β防御素等抗微生物肽的產(chǎn)生，進(jìn)一步促進(jìn)殺滅白念珠菌的反應(yīng)機(jī)制[39]。既往大多數(shù)研究認(rèn)為T(mén)reg細(xì)胞介導(dǎo)的是對(duì)機(jī)體有害的天然免疫[17]。然而最新的數(shù)據(jù)表明，在抗白念珠菌感染時(shí)，Th17/IL-17和Treg細(xì)胞之間的關(guān)系復(fù)雜，有研究發(fā)現(xiàn)Treg細(xì)胞既可以抑制又可以增強(qiáng)免疫反應(yīng)[40]。在一些抗真菌免疫實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，Treg和Th17細(xì)胞具有高度的表型靈活性[41～43]。最近研究結(jié)果顯示[42]，Treg可通過(guò)表達(dá)維A酸相關(guān)孤兒受體(ROR-yt)來(lái)產(chǎn)生IL-17。樹(shù)突狀細(xì)胞表面的Dectin-1受體可以促進(jìn)Treg細(xì)胞轉(zhuǎn)化到 RORyt+IL-17 A+表型，從而得以識(shí)別白念珠菌細(xì)胞壁上的β-葡聚糖。這些研究表明，Treg細(xì)胞可以促進(jìn)Th17/IL-17細(xì)胞反應(yīng)以及甚至可以獲得像Th17細(xì)胞對(duì)于白念珠菌的免疫特性[42]。

宿主抗白念珠菌感染的免疫機(jī)制復(fù)雜，雖然目前對(duì)幾種模式識(shí)別受體有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，但對(duì)于模式識(shí)別受體(PRRs)相互間的以及(PRRs)與PAMP相互間的作用還需要不斷研究。同樣的，闡明白念珠菌感染的保護(hù)和抑制機(jī)制以及Th17/IL-17和Treg細(xì)胞反應(yīng)轉(zhuǎn)換的機(jī)制，也將是我們重要的研究領(lǐng)域。

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Research progress on immune mechanism of anti-Candida albicans infection in human

XIE Hang-yu1，CUI Fan2，LIN Zhao-chun2

R756

B

1672-6170(2016)04-0205-04

2016-03-05；

2016-05-18)