北京市藥品審評中心（100061）張?zhí)K 田曉娟 佟利家

1 改變生產(chǎn)場地的基本要求

應(yīng)重點關(guān)注改變生產(chǎn)場地前后藥品質(zhì)量的一致性，采用列表對比方式評價藥品變更前后的一致性或變化程度，相關(guān)研究應(yīng)滿足藥品注冊標準和現(xiàn)行中國藥典的通用性要求。技術(shù)轉(zhuǎn)讓過程不得涉及國家局審批事項的變更。

2 改變生產(chǎn)場地生產(chǎn)工藝研究的一般要求

詳細說明生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)主要設(shè)備和條件、工藝參數(shù)、生產(chǎn)過程、生產(chǎn)中質(zhì)量控制方法與原生產(chǎn)場地的一致性，生產(chǎn)規(guī)模的匹配性，并同時提供原生產(chǎn)場地詳細的生產(chǎn)工藝、工藝參數(shù)、生產(chǎn)規(guī)模等資料。根據(jù)《藥品注冊管理辦法》和相關(guān)技術(shù)要求，提交連續(xù)三批擬定大生產(chǎn)規(guī)模樣品的工藝驗證方案及報告。

2.1 對于原料藥品種，新生產(chǎn)場地所使用的起始原料、試劑級別一般不允許變更。同時需關(guān)注如下情況：①變更試劑、起始原料的來源，前提條件為不降低試劑、起始原料和原料藥的質(zhì)量要求。需說明變更的原因，提供變更前后的質(zhì)量標準和檢驗報告，并對變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批原料藥進行檢驗。②變更起始原料、試劑、中間體的質(zhì)量標準，前提條件為不涉及最后一步中間體，不降低原料藥的質(zhì)量要求。需列表對比變更前后的質(zhì)量標準，說明變更的原因及合理性，涉及分析方法變更的，研究工作重點為對變更的分析方法進行方法學研究驗證，提供試劑、起始原料、中間體標準變更前后的檢驗報告、圖譜；對變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批原料藥進行檢驗。

2.2 對于制劑品種，新生產(chǎn)場地所使用的輔料種類、用量以及所使用的原料藥來源一般不允許變更。

2.3 主要生產(chǎn)設(shè)備和條件、生產(chǎn)工藝和關(guān)鍵工藝參數(shù)一般不允許變更。①以列表形式對比評價變更生產(chǎn)場地前后的主要生產(chǎn)設(shè)備、工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)是否一致。②以列表形式對比評價變更生產(chǎn)場地前后關(guān)鍵中間體的質(zhì)控標準是否一致。

2.4 生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)有匹配性 原則上新生產(chǎn)場地的生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)在原場地規(guī)模的1/10～10倍之間。超出該范圍的，應(yīng)當重新對生產(chǎn)工藝相關(guān)參數(shù)的合理性進行研究和驗證，并提交充分的驗證資料，并進行詳細的質(zhì)量對比。生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)與新生產(chǎn)場地的生產(chǎn)設(shè)備匹配性良好。

2.5 工藝驗證 應(yīng)提交改變生產(chǎn)場地后連續(xù)三批擬定大生產(chǎn)規(guī)模樣品的工藝驗證方案及報告，并結(jié)合變更生產(chǎn)場地后情況對工藝驗證結(jié)果進行評價。驗證方案應(yīng)包括對所有關(guān)鍵工藝的控制要求，驗證中應(yīng)對所有關(guān)鍵工藝參數(shù)進行控制和監(jiān)測；驗證方案/驗證報告中的工藝參數(shù)與申報資料中其他部分描述的工藝參數(shù)應(yīng)一致；驗證報告中應(yīng)對背離方案和異?，F(xiàn)象進行分析評估；驗證結(jié)果應(yīng)證明藥品質(zhì)量符合質(zhì)量標準的要求。

注射劑的滅菌工藝驗證應(yīng)參照《關(guān)于發(fā)布化學藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知》（國食藥監(jiān)注[2008]7號）、CDE關(guān)于CTD格式資料中3.2.P.3.5的具體要求來進行。

2.6 包裝材料和容器 以列表形式對比評價變更生產(chǎn)場地前后所用的包裝材料和容器是否一致。直接接觸藥品的包裝材料和容器一般不得變更。

3 改變生產(chǎn)場地質(zhì)量研究的一般要求

在改變生產(chǎn)場地過程中，藥品質(zhì)量標準不允許變更。

3.1 如改變生產(chǎn)場地過程中，對藥品處方、生產(chǎn)工藝、主要工藝參數(shù)、原輔料來源、直接接觸藥品的包裝材料和容器、生產(chǎn)規(guī)模等與原生產(chǎn)場地保持嚴格一致的，可參考《已上市化學藥品變更研究的技術(shù)指導原則（一）》對相關(guān)方法進行適應(yīng)性驗證，有關(guān)物質(zhì)檢查仍需進行強制降解試驗，含量測定仍需進行準確度試驗，難溶或緩控釋制劑等仍需進行溶出度或釋放度的溶出曲線比較。

3.2 變更生產(chǎn)場地過程中的質(zhì)量研究，應(yīng)符合現(xiàn)行中國藥典收載標準及通用性要求。

4 改變生產(chǎn)場地穩(wěn)定性的一般要求

應(yīng)提供變更生產(chǎn)場地后3批樣品的加速試驗及長期留樣穩(wěn)定性考察資料，并與原樣品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進行比較。國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部改變生產(chǎn)場地過程中，應(yīng)遵循一致性和匹配性原則，根據(jù)現(xiàn)行技術(shù)要求，通過詳細的對比研究資料，評價改變生產(chǎn)場地前后藥品質(zhì)量的一致性，確保藥品的安全、有效、質(zhì)量可控。