崔煦然 趙京霞 郭玉紅 丁軍穎 劉清泉,4

(1 中醫(yī)感染性疾病基礎(chǔ)研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京，100010； 2 北京市中醫(yī)研究所，北京，100010；3 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京，100010； 4 北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院，北京，101300)

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鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥機(jī)制及相關(guān)中藥研究進(jìn)展

崔煦然1,2,3趙京霞1,2,3郭玉紅1,3，4丁軍穎1,2,3劉清泉1,2,3,4

(1 中醫(yī)感染性疾病基礎(chǔ)研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京，100010； 2 北京市中醫(yī)研究所，北京，100010；3 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京，100010； 4 北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院，北京，101300)

鮑曼不動(dòng)桿菌是醫(yī)院內(nèi)引起感染性疾病的重要病原菌，在與抗生素對(duì)峙的過程中呈現(xiàn)出多重耐藥、泛耐藥性的特點(diǎn)，其耐藥機(jī)制復(fù)雜，治療該類菌種所致疾病難度大。中藥在長期的使用過程中，表現(xiàn)出顯著的抗菌作用。深入研究中藥的作用，對(duì)解決細(xì)菌耐藥的問題具有重要的意義。作者經(jīng)過查閱文獻(xiàn)，就鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥機(jī)制及相關(guān)中藥的研究作一綜述，以期為控制鮑曼不動(dòng)桿菌的感染奠定基礎(chǔ)。

鮑曼不動(dòng)桿菌；耐藥性；中藥

鮑曼不動(dòng)桿菌(Acinetobacter Baumannii,AB)是醫(yī)院內(nèi)引起感染的重要條件致病菌[1]，常引起院內(nèi)獲得性肺炎，其檢出率逐漸升高。隨著抗生素的廣泛使用，鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥尤其是多重耐藥問題日趨嚴(yán)重，其抗藥性逐漸增強(qiáng)，許多國家和地區(qū)都出現(xiàn)了多重耐藥甚至是泛耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌[2]。以往的解決方案多重于研發(fā)出新型高效的抗生素進(jìn)行對(duì)抗，因此形成了抗生素-耐藥性產(chǎn)生-新型抗生素-耐藥性產(chǎn)生的循環(huán)模式，成為抗感染領(lǐng)域的挑戰(zhàn)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療上，注重于抗生素殺菌的作用，存在局限性。中醫(yī)重視從整體上調(diào)理患者身體素質(zhì)，恢復(fù)體內(nèi)菌群平衡，提高免疫力，并通過辨證使用能夠有效對(duì)抗鮑曼不動(dòng)桿菌的中藥，從而達(dá)到扶正祛邪的目的。目前，對(duì)于解決鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥性問題，據(jù)文獻(xiàn)資料顯示，中藥具有很大的潛力，已成為醫(yī)學(xué)界關(guān)注的對(duì)象之一。

1 鮑曼不動(dòng)桿菌流行現(xiàn)狀

鮑曼不動(dòng)桿菌廣泛分布于自然環(huán)境、醫(yī)院環(huán)境中，屬于假單胞菌目的莫拉菌科，為非發(fā)酵革蘭陰性菌[3]。近年來，鮑曼不動(dòng)桿菌與耐甲氧西林金黃色葡萄球菌以及銅綠假單胞菌成為醫(yī)院內(nèi)最常見的致病菌。2006—2007年由我國衛(wèi)生部組織的細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)(Mohnarin)監(jiān)測細(xì)菌耐藥的結(jié)果顯示：鮑曼不動(dòng)桿菌的多重耐藥株占32.11%，泛耐藥株占21.7%[4]。鮑曼不動(dòng)桿菌可引起呼吸道感染性疾病、術(shù)后感染、敗血癥及泌尿系統(tǒng)感染等[5]，并且其感染多發(fā)生在長期住院、高齡、多種抗生素應(yīng)用、具有基礎(chǔ)疾病的患者中，住院患者死亡率達(dá)34.3%[6]。

許多國家及地區(qū)都有關(guān)于鮑曼不動(dòng)桿菌的報(bào)道，該菌所致疾病已成為共同關(guān)注的問題。國內(nèi)更有諸多報(bào)道：如董海燕通過對(duì)36例危重患者多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染者的細(xì)菌檢測及藥敏結(jié)果匯總分析，發(fā)現(xiàn)36例患者細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果均為多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌，且對(duì)氨芐西林、氨曲南、環(huán)丙沙星、頭孢替坦、頭孢曲松、頭孢唑啉、頭孢吡肟、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢呋辛、復(fù)方磺胺甲惡唑、頭孢他啶等皆耐藥，耐藥率均在80%以上，對(duì)碳青霉烯類的耐藥率也較高，大于70%，高于CHI-NET2007年監(jiān)測的60.6%的結(jié)果。而對(duì)阿米卡星的耐藥率較低，為41.7%[7]。張東梅報(bào)道了廣州地區(qū)臨床分離的66株多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(MDRAB)的耐藥性以及整合子(qacE△1-sull)、轉(zhuǎn)座子(tnpU)的存在狀況，并對(duì)菌株質(zhì)粒譜進(jìn)行分析。分析結(jié)果顯示，66株鮑曼不動(dòng)桿菌中整合子qacE△1-sull基因陽性率為31.8%，轉(zhuǎn)座子tnpU基因陽性率為30.3%。攜帶遺傳標(biāo)記的菌株耐藥率高，特別是對(duì)頭孢曲松、氨芐西林、頭孢替坦、頭孢唑啉、呋喃妥因的耐藥率已接近或達(dá)到100%，而對(duì)丁胺卡那霉素和頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率最低，分別為5%和20%；有19株對(duì)亞胺培南耐藥，其中整合子陽性率63.2%，轉(zhuǎn)座子陽性率36.8%。檢出質(zhì)粒的46株(70%)臨床分離菌出現(xiàn)1～3條大質(zhì)粒帶，大小在1～20 kb間，其中出現(xiàn)1條帶的有33株、2條帶8株、3條帶5株，有12株菌提取到大小相同的質(zhì)粒[8]。以上資料顯示，鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥形勢(shì)相當(dāng)嚴(yán)峻。

2 抗菌藥物及細(xì)菌耐藥機(jī)制

抗生素為臨床治療耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染疾病的首選方案，細(xì)菌對(duì)各種抗生素的敏感性不同，耐藥機(jī)制亦十分復(fù)雜，主要包括產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶、細(xì)胞膜通透性降低、主動(dòng)外排系統(tǒng)、靶位酶結(jié)構(gòu)改變等。以下梳理了臨床治療常用抗生素及細(xì)菌對(duì)其耐藥的相關(guān)機(jī)制。

2.1 β-內(nèi)酰胺類抗生素及相關(guān)機(jī)制 β-內(nèi)酰胺類抗生素(Beta-lactam antibiotic)是指化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有β-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素，種類繁多，包括頭孢菌素類、碳青霉烯類、青霉素及其衍生物以及單酰胺環(huán)類等。此類抗生素是治療鮑曼不動(dòng)桿菌最有效的藥物之一，但近年來耐藥菌株不斷增加。其耐藥機(jī)制包括產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶、細(xì)胞膜通透性降低、外排泵系統(tǒng)等。

1)產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶[9]：該機(jī)制是鮑曼不動(dòng)桿菌耐β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的最常見機(jī)制。β-內(nèi)酰胺酶可作用于藥物的β-內(nèi)酰胺環(huán)，使其酰胺鍵斷裂導(dǎo)致抗菌藥物失活。β-內(nèi)酰胺酶主要包括頭孢菌素β-內(nèi)酰胺酶(AmpC酶)、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)、金屬β-內(nèi)酰胺酶(MBLs)、苯唑西林酶(OXA)。AmpC酶由染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)產(chǎn)生，能夠水解頭孢菌素類抗生素，且不被克拉維酸所抑制；ESBLs酶由細(xì)菌質(zhì)粒介導(dǎo)，作用底物廣泛，能水解多種抗菌藥物，故多表現(xiàn)為多重耐藥，但可被克拉維酸等β-內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制。MBLs酶可通過染色體和轉(zhuǎn)座子傳播，能夠水解青霉素、頭孢菌素、碳青霉烯類抗菌藥物，造成泛耐藥，且不被β-內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制。OXA大多數(shù)對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的水解活性較低，是鮑曼不動(dòng)桿菌耐碳青霉烯類藥物的主要機(jī)制。據(jù)報(bào)道，國內(nèi)大部分泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌產(chǎn)生的是OXA-23。

2)細(xì)胞膜通透性降低：細(xì)菌外膜孔道蛋白(OMP)缺失，可造成細(xì)胞膜通透性下降，產(chǎn)生耐藥性。傅愛玲等對(duì)20株多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的β-內(nèi)酰胺酶基因和膜孔蛋白基因進(jìn)行檢測，研究結(jié)果顯示，受試菌種中，共有TEM、PER、ADC等3種β-內(nèi)酰胺酶基因呈陽性，陽性率分別為95.0%、25.0%、100.0%。膜孔蛋白carO基因突變率達(dá)100.0%[10]。李一柯等統(tǒng)計(jì)了重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)患者痰標(biāo)本中分離的50株鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)環(huán)丙沙星(CIP)和亞胺培南(IMP)的耐藥情況，并用變性聚丙烯酰胺凝膠電泳分析8株多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌OMP表達(dá)情況，結(jié)果顯示，ICU患者分離出的鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)CIP的耐藥率高達(dá)88%，對(duì)IMP的耐藥率達(dá)16%，耐藥形勢(shì)非常嚴(yán)峻；多重耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌均存在一種或多種OMP表達(dá)的下降或缺失[11]。

3)青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)的改變：PBP是β-內(nèi)酰胺類藥物的作用靶位蛋白，同時(shí)也是參與細(xì)菌細(xì)胞壁合成的重要物質(zhì)。β-內(nèi)酰胺類藥物與PBP結(jié)合后，可降低PBP的含量，從而干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。鮑曼不動(dòng)桿菌亦可獲得外源性DNA，使PBP本身結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，造成其親和力降低，導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類藥物產(chǎn)生耐藥。

4)主動(dòng)外排系統(tǒng)：細(xì)菌的外排系統(tǒng)激活后，可將菌體內(nèi)的藥物排出，造成細(xì)菌體內(nèi)抗菌藥物的濃度降低，不能發(fā)揮抗菌作用，而表現(xiàn)出多重耐藥的特點(diǎn)。

2.2 對(duì)氨基糖苷類藥物耐藥的機(jī)制 氨基糖苷類抗生素是一類由氨基糖與氨基環(huán)醇通過氧橋連接而成的抗生素，包括天然氨基糖苷類(鏈霉素、慶大霉素等)和半合成氨基糖苷類(阿米卡星)。

鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)氨基糖苷類耐藥的機(jī)制最主要的是產(chǎn)生氨基糖苷修飾酶(AMEs)基因。AMEs由質(zhì)粒介導(dǎo)，對(duì)氨基糖苷類藥物能起到滅活作用。目前，已從鮑曼不動(dòng)桿菌中檢出多種修飾酶基因，此類基因可在同種或不同種細(xì)菌間傳播。此外，鮑曼不動(dòng)桿菌還能產(chǎn)生16S rRNA甲基化修飾酶，16S rRNA是氨基糖苷類藥物的作用靶位，甲基化的16S rRNA表現(xiàn)出與氨基糖苷類藥物低的親和力，對(duì)氨基糖苷類藥物高度耐藥[12]。文獻(xiàn)資料顯示，16S rRNA甲基化修飾酶的編碼基因包括以armA基因型為主的多種基因，耐氨基糖苷類藥物的鮑曼不動(dòng)桿菌中，廣泛存在armA基因編碼的16S rRNA甲基化酶。有研究證明，一種氨基糖苷藥物能被一種或多種酶修飾，同一種酶又可作用于幾種結(jié)構(gòu)相似的藥物。由于氨基糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)相似，故常出現(xiàn)明顯的交叉耐藥現(xiàn)象。此外，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)氨基糖苷類藥物的耐藥機(jī)制還包括外排泵機(jī)制等。

邢麗丹等研究了36株多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)氨基糖苷類藥物耐藥相關(guān)基因的情況，結(jié)果顯示，36株多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)頭孢哌酮-舒巴坦的敏感率為33.3%，對(duì)其他抗菌藥物的敏感率低于20.0%。36株多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌中氨基糖苷類耐藥基因aac(3)-Ⅰ、aac(6′)-Ⅰb、Aph(3′)-Ⅰ和16S rRNA甲基化酶基因armA的陽性率分別為72.2%、72.2%、80.6%和80.6%[13]。

2.3 對(duì)氟喹諾酮類藥物耐藥的機(jī)制 氟喹諾酮類藥物是一類具有喹諾酮基本結(jié)構(gòu)的化學(xué)合成抗菌藥，按其發(fā)明先后、結(jié)構(gòu)及抗菌譜的不同，可分為一代(萘啶酸)、二代(吡哌酸)、三代(諾氟沙星)。

鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)氟喹諾酮類藥物的耐藥機(jī)制主要與gyrA及parC突變導(dǎo)致拓?fù)涿涪蚝屯負(fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ(氟喹諾酮類藥物的蛋白結(jié)合位點(diǎn))結(jié)構(gòu)改變有關(guān)。朱健銘等研究了多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌gyrA基因突變與環(huán)丙沙星耐藥的關(guān)系，研究結(jié)果顯示，53株耐環(huán)丙沙的多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌中，有52株gyrA基因的83位表現(xiàn)出突變，其突變方式全為TCA→TTA，導(dǎo)致氨基酸絲氨酸→亮氨酸；8株環(huán)丙沙星敏感和1株環(huán)丙沙星中介的多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌gyrA基因無突變[14]。

其次，外排泵的過度表達(dá)也是其耐藥的機(jī)制之一，如外排基因AdeABC、AdeIJK、AdeFGH等，可降低細(xì)菌內(nèi)氟喹諾酮類藥物的濃度。孫靜娜等觀察了96株多重耐藥及泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌在加入泵抑制劑CCCP前后耐藥性的變化，結(jié)果顯示，加入CCCP后，對(duì)四環(huán)素、諾氟沙星MIC值降低4倍及以上的分別有32株、41株。泵抑制劑對(duì)于逆轉(zhuǎn)該類菌的耐藥性起了重要的作用[15]。

此外，核糖體靶位酶親和力的下降，也是鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)氟喹諾酮類藥物耐藥的機(jī)制。鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)氟喹諾酮類的耐藥可由染色體或者質(zhì)粒介導(dǎo)。氟喹諾酮類藥物的使用甚至?xí)斐甚U曼不動(dòng)桿菌對(duì)其他抗生素產(chǎn)生耐藥性，它的大量使用是鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥性升高的重要原因之一。

2.4 對(duì)替加環(huán)素類耐藥的機(jī)制 替加環(huán)素是甘氨酰環(huán)素類抗生素，是一種新型具有廣譜抗菌活性的靜脈注射用藥物。替加環(huán)素抗菌力強(qiáng)，對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌屬、鮑曼不動(dòng)桿菌，以及產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的革蘭氏陰性細(xì)菌等難治性細(xì)菌均有很好的作用。但其使用費(fèi)用高，可考慮與舒巴坦聯(lián)用，其抗菌效果更強(qiáng)[16-17]。

此外，替加環(huán)素具有毒性低、組織分布廣、藥物相互作用少，使用較安全等特點(diǎn)，已成為臨床治療嚴(yán)重感染的新選擇。它可通過阻止氨基酰tRNA進(jìn)入核糖體A位而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，進(jìn)而發(fā)揮抗菌活性。外排泵也是鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)替加環(huán)素耐藥的主要機(jī)制，AdeABC外排泵的表達(dá)增加導(dǎo)致鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)替加環(huán)素的敏感性降低[18]。

2.5 對(duì)多粘菌素的耐藥機(jī)制 多粘菌素是一種陽離子多肽類抗生素，通過與位于細(xì)胞外膜的脂多糖脂質(zhì)A陰離子位點(diǎn)作用，破壞外膜通透性，使細(xì)胞內(nèi)成分外溢，導(dǎo)致細(xì)胞的崩解、死亡。臨床應(yīng)用最多的為多粘菌素E，即粘菌素。多粘菌素具有腎毒性和神經(jīng)毒性，基本未在臨床應(yīng)用。近年來，由于細(xì)菌耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重，使得多粘菌素得到重視。臨床上，霧化吸入粘菌素治療鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎取得了很好的效果。此外，粘菌素與美羅培南、達(dá)托霉素、利福平、萬古霉素、磷霉素、舒巴坦等聯(lián)用，效果顯著[19-21]。多粘菌素常作為治療泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的最后一道屏障，由于在臨床上使用多粘菌素的頻率逐漸增高，現(xiàn)已出現(xiàn)了耐多粘菌素的鮑曼不動(dòng)桿菌。其耐藥機(jī)制可能與細(xì)菌外膜脂多糖的特異性修飾有關(guān)。

2.6 新型抗菌肽 抗菌肽是一種多肽類物質(zhì)，同時(shí)也是動(dòng)物固有免疫的重要成分，由宿主基因編碼，具有熱穩(wěn)定性及酸堿適應(yīng)性，抗菌譜廣。近年來的實(shí)驗(yàn)表明，LL-37是hCAP-18酶解后釋放出的C端片段。對(duì)粘菌素耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌也有抗菌活性。目前尚未發(fā)現(xiàn)細(xì)菌對(duì)其耐藥的報(bào)道。

3 中藥抗菌作用研究

抗生素在治療細(xì)菌感染性疾病中具有不可替代的地位，但由于細(xì)菌耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重，而抗生素對(duì)于解決細(xì)菌耐藥問題顯得“束手無策”，尋找新的有效途徑迫在眉睫。

中藥用于治療感染性疾病有著數(shù)千年的歷史，常用的抗菌中草藥種類繁多[22-23]。經(jīng)文獻(xiàn)檢索，顯示相關(guān)中藥的研究較多，尤其是近代以來，研究中藥抗菌作用及其機(jī)制已成為醫(yī)藥工作者關(guān)注的焦點(diǎn)，且許多報(bào)道證實(shí)了中藥的抗菌作用。

例如，有報(bào)道顯示黃芩[23]、連翹、黃連[25]、金銀花、五味子[26]、烏梅對(duì)60株泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌有不同程度的體外抑菌作用[27]。蔡燕等通過用四甲基偶氮唑鹽法(MTT)和瓊脂稀釋法檢測棓丙酯對(duì)臨床20株多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌生長的影響，并研究了棓丙酯[28]與臨床上常用抗生素(頭孢他啶、環(huán)丙沙星和阿米卡星)對(duì)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的聯(lián)合抑菌作用。MTT法顯示不同濃度的棓丙酯能影響各株多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌生長，隨藥物濃度的增加，抑菌活性增強(qiáng)；瓊脂稀釋法顯示棓丙酯同樣能抑制多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌生長；棓丙酯與抗生素聯(lián)用后抗菌活性增加[29-30]。王康椿等研究了赤芍顆粒劑對(duì)泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的抗菌活性，結(jié)果顯示，赤芍顆粒溶液對(duì)受試菌株均有抑制作用，并且隨著藥物濃度的增加，其抑菌作用越強(qiáng)[31]。張曉玲等探討了鹽酸小檗堿、黃芩苷與頭孢他啶、哌拉西林-他唑巴坦、亞胺培南西司他丁鈉、氨曲南、左氧氟沙星、加替沙星這6種抗菌藥物聯(lián)用對(duì)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的抑菌作用，結(jié)果顯示，鹽酸小檗堿與亞胺培南西司他丁鈉、氨曲南聯(lián)用表現(xiàn)為協(xié)同作用；黃芩苷與氨曲南表現(xiàn)為協(xié)同作用[32]。馬冬梅等在體外進(jìn)行雙黃連粉針劑、雙黃連粉針劑聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦對(duì)泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的抑菌試驗(yàn)。結(jié)果顯示，雙黃連對(duì)泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的MIC值為20 mg/mL，雙黃連和頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合作用于泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌與單用雙黃連或頭孢哌酮/舒巴坦比較，用藥的濃度大大降低[33]。此外，國外一些學(xué)者也研究了當(dāng)?shù)刂胁菟幍目咕饔?。例如，Phatthalung等人研究證明了泰國植物藥材止瀉木與新生霉素聯(lián)用具有抗耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的作用[34]。

4 存在問題與展望

鮑曼不動(dòng)桿菌作為一種條件致病[35]廣泛分布于醫(yī)院環(huán)境中，由于其越來越嚴(yán)峻的耐藥形勢(shì)而被人們所重視[36]。臨床中多重耐藥、泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌分離率逐漸增多，并且耐藥機(jī)制復(fù)雜，所致感染性疾病治療困難，已成為臨床上一個(gè)棘手的問題。

抗生素自使用以來，為人類的健康做出了貢獻(xiàn)，但也由此產(chǎn)生了細(xì)菌耐藥這一難題。目前，抗生素在治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染性疾病中的地位仍不可取代，抗生素-耐藥性產(chǎn)生-新型抗生素-耐藥性產(chǎn)生的循環(huán)模式仍在繼續(xù)。但是在研究者們開發(fā)新抗生素的同時(shí)，應(yīng)該積極探索新思路，尋找新的解決途徑。

我國中藥資源豐富，有效成分復(fù)雜，抗菌譜廣并可作用于細(xì)菌的多個(gè)機(jī)制環(huán)節(jié)，發(fā)揮抗菌作用。已成為國內(nèi)外學(xué)者針對(duì)細(xì)菌耐藥問題重點(diǎn)研究的對(duì)象。大量的文獻(xiàn)資料也表明，中藥對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥性產(chǎn)生具有抑制作用，且抗菌中藥與抗生素聯(lián)用具有協(xié)同作用，對(duì)耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的抑制作用更強(qiáng)。但是，目前的中藥研究大多局限于體外實(shí)驗(yàn)，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究相對(duì)較少，并且作用機(jī)制尚不清楚。因此，在臨床中，中藥的應(yīng)用受到一定的限制。

綜上所述，對(duì)于鮑曼不動(dòng)桿菌的相關(guān)問題，應(yīng)該做好防控工作，避免院內(nèi)感染源的播散，嚴(yán)格按照抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則，科學(xué)合理的使用抗菌藥物[37]。鑒于中藥對(duì)于鮑曼不動(dòng)桿菌所發(fā)揮的抗菌作用，深入研究中藥的抗菌作用及機(jī)制，對(duì)控制鮑曼不動(dòng)桿菌以及其他耐藥菌的感染具有非常重要的意義。

[1]Jeon BC,Jeong SH,Bae IK,et al.Investigation of a nos-ocomial outbreak of imipenem-resistant Acinetobacterbaumannii producing the OXA-23 β-lactamase in Korea[J].J Clin Microbiol,2005,43(5):2241.

[2]Paterson DL.The epidemiological profile of infections with multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Aci-netobacter species[J].Clin Infect Dis,2006,43(Suppl 2):432.

[3]Bergogne-Berezin E,Towner K J.Acinetobacter spp.as nosocomial pathogens:microbiological,clinical,and epidemiological features[J].Clin Microbiol Rev,1996,9(2):148-165.

[4]胡云建.Mohnarin 2006～2007年度報(bào)告:非發(fā)酵革蘭陰性桿菌耐藥性監(jiān)測[J].中國抗生素雜志,2008,33(10):597-602.

[5]Munoz-Price L S,Weinstein R A.Acinetobacter infection[J].N Engl J Med,2008,358(12):1271-1281.

[6]薛麗姣.鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎的中醫(yī)證候分布規(guī)律研究[D].北京:中國中醫(yī)科學(xué)院,2013.

[7]董海燕,董亞琳.危重患者多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的藥學(xué)監(jiān)護(hù)分析[J].中國藥房,2010,21(30):2878-2880.

[8]張東梅,徐韞健,李乃健,等.多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥分子機(jī)制及質(zhì)粒譜分析[J].熱帶醫(yī)學(xué)雜志,2011,11(9):1023-1042.

[9]Potron A，Poirel L,Croize L，et al.Genetic andbiochemical characterization of the first extended-spectrumCARB-typeβ-lactamase,RTG-4，from Acinetobacterbaumannii[J].Antimicrob Agents Chemother，2009，53(7):3010-3116.

[10]傅愛玲,于翠香,李希華,等.多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌β-內(nèi)酰胺酶基因和膜孔蛋白基因研究[J].中國抗生素雜志,2013,38(7):549-552.

[11]李一柯,鄧俊.外膜蛋白與鮑曼不動(dòng)桿菌多重耐藥的相關(guān)性研究[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2013,29(17):2595-2596.

[12]Shakil S,Khan R,Zarrillir,et al.Aminoglycosides versus bacteria a description of the action resistance mechanism,and nosocomial battleground[J].J Biomed Sci,2008,15(1):5-14.

[13]邢麗丹,糜祖煌,徐鑫鑫.36株多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)氨基糖苷類藥物耐藥基因的流行病學(xué)研究[J].中國感染與化療雜志,2013,13(6):442-445.

[14]朱健銘,吳晉蘭,姜如金,等.多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌gyrA基因突變與環(huán)丙沙星耐藥關(guān)系研究[J].疾病監(jiān)測,2009,24(1):46-49.

[15]孫靜娜,董威,趙帥,等.CCCP泵抑制劑對(duì)多重耐藥及泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌作用的研究[J].中國衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志,2014,24(21):3159-3161.

[16]Deveci A,Coban AY,Acicbe O,et al,In vitro effects of sulbactam combinations with different antibiotic group against clinil Acinetobacter baumannii isolates[J].J Chemother,2012,24(5):247-252.

[17]Dinc G,Demiraslan H,Elmali F,et al.Efficacy of sulbactam and its combination with imipenem,colistin andtigecycline in an experimental model of carbapenem-re-sistant Acinetobacter baumannii sepsis[J].Chemother-apy,2013,59(5):325-329.

[18]Sehafer JJ，Golf DA,Stevenson KB，et al.Early experience with tigecycline for ventilator-associated pneumonia and bacteremia caused by multidrug-resistant Acinetobacter baumannii[J].Pharmacotherapy，2007，27(7):980-987.

[19]Van Belkum A,Halimi D,Bonetti EJ,et al.Meropen-em/colistin synergy testing for multidrug-resistant Acinetobacter baumannii strains by a two-dimensional gradient technique applicable in routine microbiology[J].J Antimicrob Chemother,2015,70(1):167-172.

[20]Bassetti M,Repetto E,Righi E,et al.Coistin and rifampicin in the treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infections[J].J Antimicrob Chemother,2008,61(2):417-420.

[21]KempfM,Djouhri B,Brunel JM,eta1.Synergistic activity of sulbactam combined with coilstin against colistin-resistant Acinetobacter baumannii.Int J Antimicrob Agents,2012,39(2):180-181.

[22]Xu L,Evans J,Ling T,et al.Rapid genotyping of CTX-M extended spectrum beta-lactamases by denaturing high-performance liquid chromatography[J].Antimicrob Agents Chemotherapy,2007,51(4):1446-1454.

[23]陳美玲,王劍,周紅霞,等.中藥飲片對(duì)多重抗生素耐藥細(xì)菌的抑菌作用[J].中醫(yī)藥學(xué)報(bào),2012,40(2):10-13.

[24]冷會(huì)勇,閆志勇,王斌,等.十八種中藥制劑對(duì)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌體外抗菌作用的研究[J].中外醫(yī)療,2010,29(17):133.

[25]覃艷春,陸鋼,周偉杰,等.黃連等中藥對(duì)多重耐藥性鮑曼不動(dòng)桿菌的篩選研究[J].右江民族醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2015,37(4):610-612.

[26]Guo LY,Hung TM,Bae KH,et al.Anti-inflammatory effects of schisandrin isolated from the fruit of Schisandra chinensis Baill[J].Eur J Pharmacol,2008,591(1-3):293-299.

[27]吳賢麗,龐載元,敖茂程,等.6種中藥對(duì)60株泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的抑菌作用[J].合理用藥,2016,13(5):13-17.

[28]蔣躍絨,段惠軍,陳可冀.赤芍801研究現(xiàn)狀[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2004,24(8):760-763.

[29]蔡燕,彭乙華,凌保東,等.棓丙酯對(duì)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌生長的影響[J].中華臨床醫(yī)師雜質(zhì),2011,5(6):1647-1650.

[30]蔡燕,彭乙華,凌保東,等.棓丙酯與抗生素聯(lián)合抗多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌作用研究[J].國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2012,33(11):1281-1285.

[31]王康椿,譚俊青,李藹文.赤芍顆粒劑對(duì)泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的抗菌活性研究[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新,2015,12(19):24-26.

[32]張曉玲,于翠香.鹽酸小檗堿、黃芩苷與抗菌藥物聯(lián)用對(duì)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌作用研究[J].中南藥學(xué),2014,12(5):411-414.

[33]馬冬梅,陶慶春,齊宏偉.中藥雙黃連對(duì)泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的體外抑菌實(shí)驗(yàn)研究[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2014,18(16):109-111.

[34]Phatthalung PN,Chusri S,Voravuthikunchai SP.Thai ethnomedicinal plants as resistant modifying agents for combating Acinetobacter baumannii infections[J].BMC Complementary and Alternative Medicine，2012,12:56.

[35]倪語星,尚紅.臨床微生物學(xué)與檢驗(yàn)學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2007:159-162.

[36]Peleg A Y,Seifert H,Paterson D L.Acinetobacter baumannii:emergence of a successful pathogen[J].Clin Microbiol Rev,2008,21(3):538-582.

[37]王艷華,李英,王海燕.重癥監(jiān)護(hù)病房人工氣道患者感染分析及對(duì)策[J].河北醫(yī)學(xué),2012,18(11):1649-1650.

(2016-09-12收稿 責(zé)任編輯：洪志強(qiáng))

Resistant Mechanism on Acinetobacter Baumannii and Advances of Related TCM Researches

Cui Xuran1,2,3, Zhao Jingxia1,2,3, Guo Yuhong1,3,4,Ding Junying1,2,3, Liu Qingquan1,2,3,4

(1BeijingKeyLaboratoryofBasicResearchwithTraditionalChineseMedicineonInfectiousdiseases,Beijing100010,China;2BeijingInstituteofTraditionalChineseMedicine,Beijing100010,China; 3BeijingHospitalofTraditionalChineseMedicine,AffiliatedwithCapitalMedicalUniversity,Beijing100010,China; 4BeijingHospitalofTraditionalChineseMedicineShunyiBranch,Beijing101300,China)

Acinetobacter baumannii is an important pathogenic bacteria causing infectious diseases in hospital. It shows multi drug resistance and pan drug resistance against antibiotics. The treatment of diseases caused by this bacteria is very difficult to given as its drug resistance mechanism is complex. Traditional Chinese Medicine had significant antibacterial effect of antibacterial, proved in long term of application. Further researches on resistance of bacteria with TCM is meaningful. This article is a review on drug resistance mechanism of Acinetobacter baumannii and related researches of Traditional Chinese Medicine to be the basis of Acinetobacter baumannii infection control.

Acinetobacter baumannii; Drug Resistance; Traditional Chinese Medicine

北京市醫(yī)院管理局重點(diǎn)醫(yī)學(xué)專業(yè)發(fā)展計(jì)劃專項(xiàng)(編號(hào)：ZYLX201611)；國家科技重大專項(xiàng)課題(編號(hào)：2013ZX09102026)

R969

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.10.006