商施錁，周小莉，李榮亨（.重慶醫(yī)科大學(xué)0級(jí)碩士研究生，重慶 40006；.重慶市中醫(yī)院風(fēng)濕病科，重慶 4000；.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，重慶 40004）

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獨(dú)活寄生湯治療風(fēng)濕病研究進(jìn)展

商施錁1，周小莉2，李榮亨3
（1.重慶醫(yī)科大學(xué)2013級(jí)碩士研究生，重慶 400016；2.重慶市中醫(yī)院風(fēng)濕病科，重慶 400021；3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，重慶 400042）

獨(dú)活寄生湯源于孫思邈《備急千金要方》，為治療“腎氣虛弱，臥冷濕之地當(dāng)風(fēng)而得腰背冷痛，或?yàn)槠堇浔跃徣跆弁?，或腰痛攣腳重痹”而設(shè)。方中獨(dú)活散寒祛風(fēng)除濕，細(xì)辛祛風(fēng)溫陽，秦艽祛風(fēng)濕、舒經(jīng)絡(luò)，防風(fēng)游走十二經(jīng)，肉桂活血溫陽，桑寄生、牛膝、杜仲補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)壯腰膝；當(dāng)歸、芍藥、川芎、干地黃養(yǎng)血活血，茯苓健脾，人參補(bǔ)氣，甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用，具有祛風(fēng)濕、止痹痛、益肝腎、補(bǔ)氣血之功。該方臨床上早已被廣泛應(yīng)用于多系統(tǒng)、多臟腑疾病的治療并取得理想的臨床療效。同時(shí)，藥效學(xué)及機(jī)制等的研究亦取得了較大進(jìn)展，現(xiàn)就獨(dú)活寄生湯用治風(fēng)濕病的研究綜述如下。

1 骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）

李愛萍等［1］檢測(cè)新西蘭大耳白兔血清、關(guān)節(jié)液中一氧化氮（Nitric Oxide，NO）和超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）的含量發(fā)現(xiàn)，經(jīng)獨(dú)活寄生湯治療后血清及關(guān)節(jié)液中NO的含量降低，SOD水平升高，提示獨(dú)活寄生湯能延緩早期骨關(guān)節(jié)炎中關(guān)節(jié)軟骨退變進(jìn)程。劉英杰等［2］通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，獨(dú)活寄生湯能降低兔膝骨關(guān)節(jié)炎（Knee osteoarthritis，KOA）中白介素-1（Interleukin-1，IL-1）和腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor，TNF）的表達(dá)水平。陳祖彥等［3］發(fā)現(xiàn)獨(dú)活寄生湯可抑制KOA患者關(guān)節(jié)滑液內(nèi)IL-1、TNF-α炎癥因子釋放，治療膝骨關(guān)節(jié)病有較好療效。程維等［4］發(fā)現(xiàn)獨(dú)活寄生湯能降低KOA患者關(guān)節(jié)滑液中TNF-α、IL-1β和超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）的產(chǎn)生，從而抑制炎癥因子對(duì)關(guān)節(jié)軟骨的破壞，延緩關(guān)節(jié)軟骨的退變。萬琦兵等［5］指出獨(dú)活寄生湯治療患者KOA的作用機(jī)制可能與其降低關(guān)節(jié)液中hs-CRP和基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMP）-3的含量有關(guān)。李軍等［6］進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)經(jīng)獨(dú)活寄生湯治療后，兔膝關(guān)節(jié)液中TNF-α、IL-6和MMP-1水平明顯降低，表明獨(dú)活寄生湯能抑制致炎因子的釋放，從而減少滑膜炎癥，降低其對(duì)關(guān)節(jié)軟骨的破壞，延緩關(guān)節(jié)軟骨的退變。林飛太等［7］通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，獨(dú)活寄生湯含藥血清可抑制caveolin-1、p-p38蛋白以及IL-1β、TNF-α、MMP-3、MMP-13、caveolin-1 mRNA的表達(dá)，從而抑制軟骨細(xì)胞凋亡，為獨(dú)活寄生湯治療OA提供了較好的理論依據(jù)。楊軍等［8］觀察獨(dú)活寄生湯與雙氯芬酸鈉緩釋片對(duì)照治療KOA，兩組關(guān)節(jié)液中MMP-3、MMP-9、MMP-13水平均有明顯下降，且獨(dú)活寄生湯組下降值更明顯，提示獨(dú)活寄生湯治療KOA作用與降低關(guān)節(jié)液MMP-3、MMP-9、MMP-13水平、減少對(duì)軟骨細(xì)胞和軟骨基質(zhì)的破壞密切相關(guān)。潘彩彬等［9］發(fā)現(xiàn)獨(dú)活寄生湯能通過上調(diào)大鼠骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞抑制凋亡因子Bcl-2表達(dá)，下調(diào)促凋亡因子Bax表達(dá)，抑制線粒體凋亡通路的激活，從而有效抑制軟骨細(xì)胞凋亡。王武煉等［10］發(fā)現(xiàn)獨(dú)活寄生湯可能通過減少線粒體細(xì)胞色素C的漏出，減少Caspase-9、Caspase-3前體裂解，進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡，發(fā)揮軟骨細(xì)胞保護(hù)作用，起到治療骨關(guān)節(jié)炎的作用，但其確切作用機(jī)制還有待進(jìn)一步深入研究。陳加守等［11］通過體外培養(yǎng)軟骨細(xì)胞研究獨(dú)活寄生湯對(duì)軟骨細(xì)胞G1調(diào)控因子mRNA的影響發(fā)現(xiàn)，獨(dú)活寄生湯能提高軟骨細(xì)胞周期Cyclin D1、CDK4、CDK6 mRNA表達(dá)及抑制P21mRNA的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖。詹宏鋼等［12］研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)獨(dú)活寄生湯治療KOA后，Wnt-5a、β-catenin、BMP-2mRNA表達(dá)較治療前均呈下降趨勢(shì)，提示獨(dú)活寄生湯可能通過介導(dǎo)Wnt/β-catenin信號(hào)通路，抑制其下游靶基因BMP-2轉(zhuǎn)錄，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨，發(fā)揮緩解疼痛的作用。鄭春松等［13-14］通過計(jì)算機(jī)模擬觀察發(fā)現(xiàn)，在使用化學(xué)空間方法上能直觀地揭示獨(dú)活寄生湯治療骨關(guān)節(jié)炎存在多靶點(diǎn)效應(yīng)；在使用分子對(duì)接法上提示獨(dú)活寄生湯中存在有效成分群，能作用IL-1β 和TNF-α，指出獨(dú)活寄生湯可能降低OA患者關(guān)節(jié)液中IL-1β和TNF-α水平，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨，為獨(dú)活寄生湯治療OA的有效性提供了重要線索。

2 腰椎間盤突出癥

楊彬等［15］發(fā)現(xiàn)前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）在腰椎間盤突出癥中起重要作用，能介導(dǎo)體內(nèi)炎性反應(yīng)，獨(dú)活寄生湯能通過調(diào)控腰椎間盤突出癥模型兔體內(nèi)PGE2的表達(dá)，起到治療作用，且抗炎作用與非類固醇類解熱鎮(zhèn)痛藥扶他林相當(dāng)。黃臻等［16］觀察獨(dú)活寄生湯治療腰椎間盤突出癥（肝腎虧虛型）發(fā)現(xiàn)，其有效機(jī)制可能為降低Fas/Apo-9（細(xì)胞凋亡抑制因子）。張立莊［17］通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腰椎間盤突出髓核組織和纖維環(huán)組織中MMP-1表達(dá)增加在椎間盤退變突出中起重要作用，提示獨(dú)活寄生湯可調(diào)控MMP-1的表達(dá)從而發(fā)揮治療作用。鐘灼琴等［18］研究發(fā)現(xiàn)獨(dú)活寄生湯中藥血清能顯著提高大鼠腰椎間盤纖維環(huán)細(xì)胞內(nèi)的CaM、CaMKII、CaMKIV和CREB等蛋白的表達(dá)水平，且中藥劑量與蛋白的表達(dá)水平呈正相關(guān)，提示獨(dú)活寄生湯中藥血清可明顯促進(jìn)大鼠椎腰間盤纖維環(huán)細(xì)胞生長(zhǎng)，并且隨著中藥劑量的增加，其促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)能力亦增強(qiáng)；并由此推測(cè)獨(dú)活寄生湯治療腰椎間盤突出癥效應(yīng)過程可能存在一條重要的信號(hào)通路“CaM-CaMK-CREB”，需要進(jìn)一步研究。

3 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）

馬衛(wèi)國等［19-20］觀察Ⅱ型膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（Collagen induced arthritis，CIA）大鼠關(guān)節(jié)炎癥發(fā)現(xiàn)，加味獨(dú)活寄生湯對(duì)CIA大鼠關(guān)節(jié)炎癥有明顯改善作用，是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效方劑，并指出其抗炎作用機(jī)制可能是通過下調(diào)炎性細(xì)胞因子IL-6、IL-17、TNF-α的表達(dá)實(shí)現(xiàn)。汪煌等［21］通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，獨(dú)活寄生湯能減少IL-1β、IL-8的合成而抑制炎性細(xì)胞浸潤，減少關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和逆轉(zhuǎn)疾病的發(fā)展，阻斷IL-1β、IL-8所介導(dǎo)的一系列炎性反應(yīng)，可能是獨(dú)活寄生湯治療CIA的作用機(jī)制之一。楊曉嬌等［22］研究發(fā)現(xiàn)獨(dú)活寄生湯配方顆粒劑可通過上調(diào)模型鼠血清中骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）表達(dá)，提高OPG/RANKL（細(xì)胞核因子KB 受體活化因子配基）的比例，競(jìng)爭(zhēng)性抑制RANK和RANKL的結(jié)合，從而延緩RA的骨侵蝕。

4 骨質(zhì)疏松

萬春飛等［23-24］通過體外實(shí)驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)獨(dú)活寄生湯含藥血清增加成骨細(xì)胞內(nèi)堿性磷酸酶的活性，可能是通過促進(jìn)成骨細(xì)胞OPG的表達(dá)，抑制RANKL的表達(dá)，通過阻斷骨吸收信號(hào)的傳遞，從而使破骨細(xì)胞活性降低，促進(jìn)破骨細(xì)胞的凋亡，達(dá)到治療骨質(zhì)疏松癥的目的，進(jìn)一步推測(cè)獨(dú)活寄生湯應(yīng)該可以治療其他代謝性骨病及相關(guān)疾病。

5 髕骨軟化癥

馮小波等［25］發(fā)現(xiàn)獨(dú)活寄生湯治療髕骨軟化癥的臨床療效較西醫(yī)常規(guī)治療顯著，其機(jī)制可能是通過對(duì)膝關(guān)節(jié)液中IL-1表達(dá)水平的調(diào)節(jié)，抑制MMP-1的激活及GAG的降解，從而起到對(duì)關(guān)節(jié)軟骨的修復(fù)和保護(hù)作用；同時(shí)指出MRI 關(guān)節(jié)軟骨損害分級(jí)I、II級(jí)時(shí)期為臨床治療的最佳時(shí)期。

6 其 他

車萍等［26-27］發(fā)現(xiàn)獨(dú)活寄生湯能顯著減少小鼠的扭體次數(shù)，對(duì)小鼠起到鎮(zhèn)痛的作用，其作用機(jī)制可能與降低小鼠血清中PGE2和cAMP的濃度有關(guān)；并且指出獨(dú)活寄生湯能顯著增加大鼠胸腺質(zhì)量，對(duì)大鼠起到抗炎鎮(zhèn)痛的作用，其作用機(jī)制可能與降低大鼠血清5-HTP和5-HIAA有關(guān)。王愛武等［28］發(fā)現(xiàn)獨(dú)活寄生湯及其配方顆粒均能抑制CIA模型大鼠滑膜組織的病理改變，兩者之間無顯著性差別。李會(huì)婷等［29］發(fā)現(xiàn)獨(dú)活寄生湯拆方的水提物有不同程度的促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖作用，以祛風(fēng)濕止痹痛方的作用最明顯。

7 小 結(jié)

通過獨(dú)活寄生湯對(duì)相關(guān)致炎細(xì)胞因子、信號(hào)通路等的分析，為治療骨關(guān)節(jié)炎、腰椎間盤突出癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、髕骨軟化癥等疾病提供了理論依據(jù)。但是，目前研究未形成分析系統(tǒng)，基礎(chǔ)研究較少，且內(nèi)容不夠深入，故有待進(jìn)一步研究。

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［基金項(xiàng)目］重慶市自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（cstc2011jjA10108）；重慶市衛(wèi)生局中醫(yī)藥科技重點(diǎn)項(xiàng)目（ZY20131024）

［通訊作者］李榮亨

［中圖分類號(hào)］R255.693.21

［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A

［文章編號(hào)］1004-2814（2016）04-0393-03

［收稿日期］2015-12-04