辛俊池,王莉莉

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·綜述·

17β-雌二醇對(duì)骨骼肌代謝、發(fā)育以及功能的影響

辛俊池,王莉莉*

17β-雌二醇(17β-estradiol)是卵巢分泌的類固醇激素，其不僅對(duì)生殖和性功能有重要作用，也影響肌肉、骨骼等其他器官的發(fā)育和功能。骨骼肌存在著明顯的性別差異，17β-雌二醇是導(dǎo)致骨骼肌性別差異的主要因素之一。本文綜述了17β-雌二醇與骨骼肌內(nèi)糖與脂肪代謝，骨骼肌發(fā)育和17β-雌二醇與骨骼肌疾病之間的關(guān)系，并探討17β-雌二醇與骨骼肌目前研究未解決的問(wèn)題及近期及遠(yuǎn)期研究方向。

17β-雌二醇；骨骼?。淮x；發(fā)育

0　引言

17β-雌二醇(17β-estradiol)又稱雌二醇(Estradiol，E2)，是一種卵巢分泌的類固醇激素。17β-雌二醇不僅對(duì)生殖和性功能有重要作用，也影響骨骼、肌肉等其他器官的發(fā)育和功能。

骨骼肌屬于橫紋肌，主要分布于四肢和軀干。在骨骼肌纖維與肌膜之間有一種扁平有突起的細(xì)胞，稱肌衛(wèi)星細(xì)胞。當(dāng)肌纖維受損傷后，肌衛(wèi)星細(xì)胞可分化形成肌纖維。骨骼肌的構(gòu)成和大小存在著明顯的性別差異，骨骼肌可以表達(dá)雌激素受體ERα和ERβ[1]。骨骼肌細(xì)胞ER表達(dá)水平很高，并且大部分位于核外。在小鼠成肌細(xì)胞C2C12細(xì)胞中，雌激素可通過(guò)MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路使ER水平上調(diào)[2]。雌二醇還可通過(guò)影響運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元間接調(diào)控肌肉的ERs。實(shí)驗(yàn)證明，雄鼠閹割后，其球海綿體肌脊髓核(SNB)靶肌肉的ERα表達(dá)量增高，并對(duì)雌二醇的敏感性增加[3]。說(shuō)明17β-雌二醇本身可以參與調(diào)控骨骼肌內(nèi)的ERs。雌激素在骨骼肌發(fā)育、骨骼肌損傷修復(fù)以及人類肌病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，本文綜述了17β-雌二醇對(duì)骨骼肌代謝、發(fā)育的作用及其與人類肌病的關(guān)系。

1　17β-雌二醇與骨骼肌內(nèi)糖和脂肪代謝

骨骼肌對(duì)糖和脂肪代謝以及調(diào)節(jié)糖和脂肪代謝的能力，對(duì)維持自身的葡萄糖穩(wěn)態(tài)十分重要，胰島素誘導(dǎo)的糖代謝中，有75%在骨骼肌中完成[4]。線粒體是骨骼肌底物代謝的關(guān)鍵細(xì)胞器，骨骼肌線粒體具有兩性異型性，與雄性大鼠相比，雌性的線粒體數(shù)量更多，功能更強(qiáng)[5]。脂聯(lián)素是胰島素敏化過(guò)程中的一種脂肪因子，可以促進(jìn)血液中的葡萄糖進(jìn)入肌肉或脂肪組織，提供人體所需的能量，其表達(dá)與線粒體功能有關(guān)。骨骼肌能夠表達(dá)脂聯(lián)素來(lái)影響其糖代謝。在女性體循環(huán)中，脂肪因子(脂聯(lián)素，瘦素等)含量較高[6]。有實(shí)驗(yàn)表明、17β-雌二醇能緩解由卵巢切除術(shù)所引起的脂聯(lián)素表達(dá)水平降低，并能提高脂聯(lián)素受體1的表達(dá)水平，增強(qiáng)骨骼肌和肌管(L6E9)線粒體功能[5]。女性的體脂代謝率高于男性，骨骼肌攝取游離脂肪酸的能力更強(qiáng)，并能儲(chǔ)存更多的脂肪酸進(jìn)入骨骼肌內(nèi)，合成肌細(xì)胞內(nèi)脂肪，擁有更高的β氧化效率[7]。與男性相比，脂肪因子在女性的靜息骨骼肌中表達(dá)水平升高。大鼠給予17β-雌二醇后，骨骼肌中脂肪酶升高[7]。此外，在人體試驗(yàn)中，男性17β-雌二醇給藥8 d后，股外側(cè)肌的脂肪酸氧化代謝相關(guān)的β氧化酶中鏈酰基輔酶A脫氫酶，三功能蛋白α亞單位(HADHA)含量改變，脂肪代謝因子過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔酶活子-1α(PGC-1α)mRNA增高[7]。表明17β-雌二醇可能參與調(diào)控脂肪利用相關(guān)基因和酶的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)骨骼肌中的脂肪代謝。有實(shí)驗(yàn)表明，分別經(jīng)雌二醇、ERα激動(dòng)劑和ERβ激動(dòng)劑處理后的肝臟和骨骼肌，其脂肪合成能力下降，三酰甘油氧化能力增強(qiáng)，導(dǎo)致三酰甘油聚集明顯減少[8-9]。在肝臟和骨骼肌中，ERβ激動(dòng)劑可使過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α(PPAR-α)mRNA表達(dá)增加，促使骨骼肌對(duì)脂肪和糖利用能力增強(qiáng)[8]，提示在脂肪組織中17β-雌二醇可能是通過(guò)與兩種不同ER共同作用，實(shí)現(xiàn)脂肪生成基因和脂肪形成基因表達(dá)下調(diào)。Gonzalez等[10]研究發(fā)現(xiàn)，17β-雌二醇能夠上調(diào)雌性SD大鼠肌肉組織中胰島素受體的表達(dá)。經(jīng)卵巢切除，瘦素抵抗的ZOF大鼠給予17β-雌二醇治療后，其腓腸肌和比目魚肌的葡萄糖代謝量明顯增加。ERα激動(dòng)劑能明顯增強(qiáng)其腓腸肌中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4型(GLUT4)的表達(dá)[11]。還有實(shí)驗(yàn)表明，直接激活ERα可以提高骨骼肌葡萄糖攝取和胰島素作用[12]。說(shuō)明ERα通過(guò)調(diào)控胰島素受體的表達(dá)，參與由雌二醇介導(dǎo)的糖代謝，從而起到維持全身胰島素水平的作用。盡管如此，在對(duì)胰島素敏感的組織中，ERα調(diào)控作用具體機(jī)制暫不清楚。有實(shí)驗(yàn)指出，超生理劑量的雌二醇可以通過(guò)PKC信號(hào)通路調(diào)節(jié)葡萄糖代謝[13]。此外，AMP依賴性蛋白激酶(AMPK)是生物能量代謝調(diào)節(jié)的關(guān)鍵分子，負(fù)責(zé)保持細(xì)胞葡萄糖平衡。17β-雌二醇可通過(guò)ERα與AMPKα的βγ結(jié)合域(βγ-binding domain)直接結(jié)合，從而激活A(yù)MPK[14]。

綜合以上研究結(jié)果說(shuō)明，17β-雌二醇能增強(qiáng)線粒體功能，是導(dǎo)致骨骼肌線粒體具有兩性異型性的主要效應(yīng)器。17β-雌二醇可通過(guò)兩種不同ER共同作用，參與調(diào)控脂肪代謝相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄和相關(guān)酶的表達(dá)，其中包括β氧化酶中鏈?；o酶A脫氫酶、HADHA、PGC-1α、PPAR-α等。17β-雌二醇還可參與調(diào)控糖代謝相關(guān)因子，包括胰島素受體、GLUT4、AMPK等，但部分調(diào)控作用只有ERα參與。

2　17β-雌二醇與骨骼肌發(fā)育

骨骼肌是雌激素的靶組織，骨骼肌細(xì)胞能表達(dá)有功能活性的雌激素受體，雌激素與其結(jié)合能夠促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞的增殖與分化，雌激素缺乏會(huì)導(dǎo)致部分肌肉發(fā)生病理變化[15]。女性17β-雌二醇的變化可影響骨骼肌的收縮強(qiáng)度與力量[16]。Galluzzo等[17]研究表明，17β-雌二醇可以提高大鼠成肌細(xì)胞L6GNR4中骨骼肌分化標(biāo)記物myogennin和myosin heavy chain(MHC)的表達(dá)。Piccone等[18]研究表明，卵巢切除不影響小鼠肌肉纖維形態(tài)，但I(xiàn)Ix MHC的含量減少，而且，雌激素替代治療后會(huì)恢復(fù)IIx MHC的數(shù)量。但還有研究表明，17β-雌二醇可以抑制MHC、tropomyosin和myogennin的表達(dá)水平[19]。泛素特異性蛋白酶19(USP19)去泛素化酶可通過(guò)抑制未折疊蛋白反應(yīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制肌細(xì)胞分化[20]。有實(shí)驗(yàn)表明，17β-雌二醇可通過(guò)核內(nèi)ERα誘導(dǎo)USP19表達(dá)，達(dá)到抑制骨骼肌分化的目的[19]。以上研究結(jié)果說(shuō)明，17β-雌二醇對(duì)骨骼肌成肌細(xì)胞分化的作用仍存在爭(zhēng)議，有待進(jìn)一步研究。

骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞在出生后對(duì)肌肉生長(zhǎng)和再生起到重要作用。骨骼肌擁有損傷后快速修復(fù)重建的能力，衛(wèi)星細(xì)胞在損傷的刺激下從休眠狀態(tài)增殖分化為成肌細(xì)胞，然后成肌細(xì)胞退出細(xì)胞循環(huán)，表達(dá)生肌調(diào)節(jié)因子(MRFs)和初期肌原纖維基因(fMHC)，最終分化的成肌細(xì)胞融合成多核的成熟肌纖維，促進(jìn)骨骼肌修復(fù)。包括17β-雌二醇在內(nèi)的多種內(nèi)分泌因子在整個(gè)生命活動(dòng)中影響著肌衛(wèi)星細(xì)胞的分化。有實(shí)驗(yàn)表明，PI3K/Akt信號(hào)傳導(dǎo)通路參與介導(dǎo)雌激素激活肌衛(wèi)星細(xì)胞的過(guò)程[21]。PI3K信號(hào)通路還參與調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)后依賴雌激素的肌衛(wèi)星細(xì)胞的激活和增殖[22]。其中，ERβ參與激活代謝傳導(dǎo)通路、衛(wèi)星細(xì)胞并調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，實(shí)現(xiàn)調(diào)控骨骼肌發(fā)育和再生的作用[23]。有實(shí)驗(yàn)表明，骨骼肌對(duì)損傷應(yīng)答和炎癥修復(fù)的性別差異是由17β-雌二醇的水平差異造成的[24]。在受損傷骨骼肌再生反應(yīng)機(jī)制中，17β-雌二醇能激活受損肌纖維中的衛(wèi)星細(xì)胞并促使其分化[21]。有實(shí)驗(yàn)表明，去勢(shì)大鼠應(yīng)用17β-雌二醇治療后，衛(wèi)星細(xì)胞總數(shù)、激活數(shù)和細(xì)胞增殖能力顯著提高[21]。老年人通過(guò)補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)并結(jié)合適當(dāng)?shù)腻憻挘杉せ頔Rβ傳導(dǎo)通路，維持其骨骼肌肌量，促進(jìn)骨骼肌修復(fù)。Enns等[25]同樣證明，運(yùn)動(dòng)后17β-雌二醇可通過(guò)ER提高肌衛(wèi)星細(xì)胞的數(shù)量，并參與運(yùn)動(dòng)后肌肉損傷恢復(fù)和白細(xì)胞浸潤(rùn)。17β-雌二醇水平不同的女性有氧運(yùn)動(dòng)后，對(duì)靜脈血中骨骼肌損傷標(biāo)志物肌酸激酶(CK)和心肌損傷標(biāo)志物肌酸激酶同工酶(CK-MB)的測(cè)定發(fā)現(xiàn)，在有氧運(yùn)動(dòng)后24 h，卵泡中期的女性(17β-雌二醇水平較低)總CK濃度要高于黃體中期的女性(17β-雌二醇水平較高)，而CK-MB無(wú)明顯差異[26]。黃體中期與卵泡中期的女性相比，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間有氧運(yùn)動(dòng)后，骨骼肌損傷程度更低[27]。說(shuō)明高濃度雌二醇對(duì)骨骼肌具有保護(hù)作用。但有實(shí)驗(yàn)表明，劇烈運(yùn)動(dòng)后，雄性大鼠骨骼肌雌二醇水平升高，而雌性大鼠無(wú)明顯變化[28]。說(shuō)明運(yùn)動(dòng)后骨骼肌損傷修復(fù)過(guò)程是否存在性別差異還不清楚。在分化的C2C12細(xì)胞中，雌二醇處理后會(huì)導(dǎo)致肌纖維增加，這種改變可以被雌激素受體拮抗劑所抑制，而雄激素受體拮抗劑無(wú)此作用。對(duì)C2C12肌管使用ERα和ERβ選擇性配體進(jìn)行處理后發(fā)現(xiàn)，ERβ選擇性配體可以誘導(dǎo)肌纖維增加。說(shuō)明雌二醇可通過(guò)ERβ誘導(dǎo)肌肉肥大[29]。但是，還有一些實(shí)驗(yàn)表明，絕經(jīng)期婦女接受雌二醇治療后，肌蛋白合成率沒(méi)有明顯改變[30]。

綜合以上研究結(jié)果說(shuō)明，17β-雌二醇參與調(diào)控肌衛(wèi)星細(xì)胞的骨骼肌損傷修復(fù)過(guò)程，特別是ERβ在此過(guò)程中起到重要作用。

研究17β-雌二醇對(duì)骨骼肌線粒體與細(xì)胞凋亡的作用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，17β-雌二醇能增加熱休克蛋白27(HSP27)mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)。HSP27與ERβ在線粒體中共定位，并存在相互作用，但在處于細(xì)胞凋亡狀態(tài)的細(xì)胞中觀察不到這種現(xiàn)象[15]。La等[31]實(shí)驗(yàn)表明，17β-雌二醇通過(guò)雌激素受體抑制H2O2激活蛋白激酶Cδ(PKCδ)和c-Jun氨基末端激酶(JNK)，進(jìn)一步抑制線粒體適配器蛋白p66Shc磷酸化和轉(zhuǎn)運(yùn)，保護(hù)線粒體內(nèi)膜，起到抗細(xì)胞凋亡作用。結(jié)果表明，經(jīng)H2O2處理過(guò)的骨骼肌細(xì)胞會(huì)觀察到細(xì)胞骨架破碎，線粒體再分布和核碎裂。而經(jīng)17β-雌二醇預(yù)處理過(guò)的骨骼肌不會(huì)出現(xiàn)上述細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)特征，再次使用ERK或p38 MAPK阻斷劑，則再次出現(xiàn)細(xì)胞凋亡。在線粒體水平，ERK和p38 MAPK可介導(dǎo)17β-雌二醇起到抗細(xì)胞凋亡作用[32]。研究表明，17β-雌二醇通過(guò)線粒體參與調(diào)控MnSOD基因，在骨骼肌成肌細(xì)胞中發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡作用[33]。

3　17β-雌二醇與骨骼肌疾病

雌性肌肉受到年齡增長(zhǎng)和更年期卵巢激素分泌功能下降的雙重影響，可能是絕經(jīng)期女性和去勢(shì)后的嚙齒動(dòng)物骨骼肌肌力下降速度加快的主要原因[34]。女性在絕經(jīng)后數(shù)年，易發(fā)生肌肉萎縮并可引發(fā)少肌癥。少肌癥是指在老年人中，不能自行恢復(fù)的骨骼肌肌量和肌力的喪失，會(huì)導(dǎo)致身體虛弱，死亡率升高，應(yīng)用激素替代治療可以預(yù)防這種肌病[8,35]。在女性骨骼肌中，經(jīng)雌二醇治療能夠緩解骨骼肌肌力喪失。Meta分析顯示，經(jīng)雌二醇類激素治療的絕經(jīng)后女性和經(jīng)雌二醇治療的卵巢切除鼠比缺乏該激素的個(gè)體更強(qiáng)壯[34]。雌激素和雌激素類激素治療有助于維護(hù)和增強(qiáng)骨骼肌肌量、肌力和結(jié)締組織，特別是有利于絕經(jīng)期婦女肌肉萎縮和肌肉損傷的修復(fù)[36]。與使用17β-雌二醇替代治療的去勢(shì)雌鼠相比，卵巢切除鼠喪失了重新完整修復(fù)骨骼肌肌量的能力。提示17β-雌二醇能夠降低廢用性肌萎縮的患病幾率。與該結(jié)果類似，臨床上絕經(jīng)后婦女肌肉損傷恢復(fù)過(guò)程中患少肌癥的幾率高于絕經(jīng)前，而使用激素替代療法能預(yù)防肌萎縮的發(fā)生[21]。氯離子通道(Voltage-gated chloride channel，CIC-1)對(duì)于調(diào)節(jié)肌肉興奮十分重要。氯離子通道疾病先天性肌強(qiáng)直在男性患者中表現(xiàn)更為嚴(yán)重，在女性懷孕期間經(jīng)常發(fā)生惡化。有研究表明，高濃度17β-雌二醇通過(guò)非基因組作用在小鼠骨骼肌中能夠快速調(diào)節(jié)CIC-1，參與調(diào)節(jié)先天性肌強(qiáng)直的肌肉表型[37]。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)表現(xiàn)為上呼吸道狹窄和上呼吸道收縮肌功能不全，至今沒(méi)有特效療法。研究表明，17β-雌二醇能使慢性間歇性缺氧條件下的去勢(shì)大鼠頦舌肌ERα水平上調(diào)，并且對(duì)疲勞抗性起到較好的保護(hù)作用[38]。此外，運(yùn)動(dòng)損傷和雌激素水平密切相關(guān)。女性足球和籃球運(yùn)動(dòng)員前十字韌帶損傷幾率高于男性，而青春期前的男孩與女孩的損傷幾率相近。青少年女性發(fā)育急速期下肢發(fā)育速度加快，股四頭肌肌力增加，膝關(guān)節(jié)松弛度增加，膝關(guān)節(jié)穩(wěn)定性減少，并導(dǎo)致前交叉韌帶損傷風(fēng)險(xiǎn)增加[39]。這種損傷更容易出現(xiàn)在卵泡期和排卵期。在排卵期，股直肌的肌肉牽張反射反應(yīng)的反應(yīng)期最低，提示性激素可能是女性運(yùn)動(dòng)員十字韌帶損傷的重要因素[40]。偏心收縮是骨骼肌在產(chǎn)生作用力的條件下同時(shí)伸展。這種現(xiàn)象普遍發(fā)生在體育運(yùn)動(dòng)中，可引起急性肌肉損傷。損傷恢復(fù)在一定程度上取決于促炎過(guò)程，例如中性粒細(xì)胞在損傷處的滲透作用，雌激素可影響這一過(guò)程。Fulkerson等[41]研究證明，在受損骨骼肌中，雌激素能增加結(jié)締組織和骨骼肌中的7/4抗原，尤其是當(dāng)這些肌纖維缺乏7/4時(shí)作用更為明顯。染料木黃酮在結(jié)構(gòu)上與17β-雌二醇相似，具有17β-雌二醇的活性基團(tuán)-二酚羥基，因此染料木黃酮具有類雌激素活性。攝入染料木黃酮可以減輕大鼠比目魚肌神經(jīng)源性肌萎縮的程度[42]。但是還有研究表明，攝入染料木黃酮的糖尿病大鼠，不能改善葡萄糖體內(nèi)平衡,減輕氧化應(yīng)激,或增加骨骼肌代謝[43]。以上研究結(jié)果說(shuō)明，17β-雌二醇對(duì)絕經(jīng)期女性骨骼肌起到保護(hù)作用，可以減緩肌萎縮癥狀。對(duì)于先天性肌強(qiáng)直和OHAHS起到一定的治療作用。17β-雌二醇還可促進(jìn)體育運(yùn)動(dòng)中骨骼肌損傷的修復(fù)過(guò)程。

17β-雌二醇通過(guò)參與調(diào)控脂肪代謝相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄、相關(guān)酶的表達(dá)和糖代謝相關(guān)因子，可以增強(qiáng)線粒體功能，調(diào)節(jié)體內(nèi)的糖和脂肪代謝。17β-雌二醇還可抑制骨骼肌細(xì)胞凋亡，促進(jìn)損傷修復(fù)。17β-雌二醇對(duì)骨骼肌成肌細(xì)胞分化的作用存在爭(zhēng)議。17β-雌二醇可以減緩肌萎縮癥狀。對(duì)于先天性肌強(qiáng)直和OHAHS起到一定的治療作用，促進(jìn)體育運(yùn)動(dòng)中骨骼肌損傷修復(fù)過(guò)程。17β-雌二醇對(duì)于調(diào)節(jié)骨骼肌肌肉興奮起到一定作用。其中包括17β-雌二醇的非基因組作用，例如PI3K/Akt傳導(dǎo)通路和MAPKs傳導(dǎo)通路，但具體調(diào)節(jié)機(jī)制尚未明確。此外，17β-雌二醇對(duì)于一些肌病有治療作用，包括肌萎縮、少肌癥、先天性肌強(qiáng)直、骨骼肌缺血再灌注損傷等。在這些疾病治療中如何利用雌二醇設(shè)計(jì)更加高效、合理的個(gè)體化治療方案將是未來(lái)研究的焦點(diǎn)。17β-雌二醇本身也存在不良反應(yīng)，包括乳腺癌、子宮癌、男性女性化等。近期研究包括17β-雌二醇對(duì)骨骼肌分化的影響，PI3K/Akt傳導(dǎo)通路和MAPKs傳導(dǎo)通路與骨骼肌ERα和ERβ之間的關(guān)系，闡明17β-雌二醇對(duì)骨骼肌的作用機(jī)制。遠(yuǎn)期研究包括17β-雌二醇對(duì)于肌病的治療，例如肌萎縮、少肌癥等，也包括遺傳性肌病，例如馬蹄內(nèi)翻足、先天性肌強(qiáng)直等。由于17β-雌二醇本身具有不良反應(yīng)，如何避免其不良反應(yīng)如染料木黃酮等植物性雌激素的應(yīng)用具有一定研究?jī)r(jià)值。

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Impact of 17β-estradiol on the metabolism,growth and function of skeletal muscle

XIN Jun-chi,WANG Li-li*

(Medical Research Center,Shengjing Hospital of China Medical University,Benxi 117004,China)

17β-estradiol is a human sex hormone and steroid.Estradiol is essential for the development and maintenance of female reproductive function but it also has important effects on many other functions including bone and muscle.17β-estradiol is one of the main factors which can cause the gender differences of the skeletal muscle.We reviewed the relationship between 17β-estradiol and the glycometabolism and lipometabolism in skeletal muscle,skeletal muscle growth,17β-estradiol and skeletal disease,and explored the problems unsolved in present study and the recent and future research direction.

17β-estradiol;Skeletal muscle;Metabolism;Growth

2016-05-04

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院研發(fā)中心，遼寧 本溪 117004

國(guó)家自然科學(xué)基金(81471466)；遼寧省高等學(xué)校優(yōu)秀人才支持計(jì)劃(LR2015066)

10.14053/j.cnki.ppcr.201609031