白月琴　劉　宇 審校 趙曉珍

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院(上海200032)

?

·文獻(xiàn)綜述·

基于微環(huán)境認(rèn)識(shí)中醫(yī)藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制

白月琴劉宇 審校 趙曉珍

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院(上海200032)

目的：探討基于微環(huán)境認(rèn)識(shí)中醫(yī)藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制研究進(jìn)展。方法:從中醫(yī)藥抑制微環(huán)境內(nèi)腫瘤細(xì)胞的增殖、抑制微環(huán)境內(nèi)腫瘤血管生成和改善血液流變學(xué)、調(diào)節(jié)微環(huán)境的抗腫瘤免疫等角度來(lái)探討抗轉(zhuǎn)移的相關(guān)機(jī)制。結(jié)論：轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的典型特征。對(duì)轉(zhuǎn)移機(jī)制的認(rèn)識(shí)是攻克轉(zhuǎn)移難題的重中之重。腫瘤微環(huán)境在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用日益受到重視。中醫(yī)藥在抗轉(zhuǎn)移中扮演著重要角色，優(yōu)勢(shì)突出?，F(xiàn)就目前中醫(yī)藥基于微環(huán)境抗腫瘤轉(zhuǎn)移的相關(guān)機(jī)制進(jìn)行綜述。

腫瘤微環(huán)境(簡(jiǎn)稱(chēng)“微環(huán)境”)是腫瘤細(xì)胞與間充質(zhì)細(xì)胞相互作用形成的高度異質(zhì)性微生態(tài)環(huán)境，由內(nèi)皮細(xì)胞、毛細(xì)血管間皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞及基質(zhì)細(xì)胞等多種成分構(gòu)成[1]。以缺氧，間質(zhì)高壓，炎性浸潤(rùn)，免疫抑制等為特征。微環(huán)境可通過(guò)促腫瘤增殖，誘導(dǎo)血管生成，破壞腫瘤基底膜，參與免疫抑制等若干途徑促腫瘤轉(zhuǎn)移，對(duì)腫瘤發(fā)展起著重要調(diào)控作用。

《黃帝內(nèi)經(jīng)》認(rèn)為健康人體正氣充盛，陰平陽(yáng)秘。腫瘤患者機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡被打破。腫瘤是在“虛、瘀、毒”等作用下形成的有形腫塊，屬“癥瘕”“積聚”“巖”的范疇，總屬本虛標(biāo)實(shí)。 中醫(yī)“整體觀”和“辨證論治”與微環(huán)境的概念相近，它所體現(xiàn)的整體性、多面性、復(fù)雜性和個(gè)體化等特點(diǎn)決定了中醫(yī)藥抗轉(zhuǎn)移不能僅著眼于腫瘤本身，還應(yīng)對(duì)微環(huán)境進(jìn)行全方位、分階段、多靶點(diǎn)的干預(yù)，以使機(jī)體內(nèi)環(huán)境恢復(fù)穩(wěn)態(tài)。

1中醫(yī)藥通過(guò)抑制微環(huán)境內(nèi)腫瘤細(xì)胞的增殖抗腫瘤轉(zhuǎn)移1.1“癌毒”與腫瘤微環(huán)境國(guó)醫(yī)大師周仲英以“癌毒”立論，認(rèn)為人體正虛邪盛，毒熱痰瘀膠著日久而發(fā)腫瘤。毒熱證常表現(xiàn)為血象升高和局部氧耗的增加[2]。與炎性高壓微環(huán)境殊途同歸。微環(huán)境內(nèi)炎細(xì)胞浸潤(rùn)及多種細(xì)胞因子均能刺激瘤細(xì)胞增殖而局部?jī)?nèi)壓劇增，轉(zhuǎn)移更易發(fā)生。如腫瘤成纖維細(xì)胞(Cancer-associated fibroblasts,CAFs)在乏氧刺激下使核因子-kB(Nuclear factor-kappa B,NK-kB)和缺氧誘導(dǎo)因子-1α(Hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)信號(hào)通路活化發(fā)生無(wú)氧糖酵解和自噬，為瘤細(xì)胞增殖提供營(yíng)養(yǎng)[3]。細(xì)胞周期蛋白D1(Cyclin D1)[4]、IL-6[5]等也在腫瘤增殖中發(fā)揮重要作用。

1.2清熱解毒法對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的抑制癌毒兼夾流竄與腫瘤轉(zhuǎn)移具高度一致性。中醫(yī)常用清熱解毒法抗瘤細(xì)胞增殖以抑制轉(zhuǎn)移。清熱解毒藥山豆根、二花、苦參、蛇舌草等能阻斷腫瘤細(xì)胞DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，使其出現(xiàn)能量代謝障礙，增殖受限[6]。氧化苦參堿利于負(fù)調(diào)控因子p16基因與CyclinD的結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制CDK/CyclinD1激酶的促增殖活性，使瘤細(xì)胞停滯在G1期[7]。有研究發(fā)現(xiàn)益氣養(yǎng)陰解毒方(黃芪、北沙參各30g,天冬、麥冬各15g等)含藥血清能夠抑lewis肺癌細(xì)胞的增殖活性[8]。

2中醫(yī)藥通過(guò)抑制微環(huán)境內(nèi)腫瘤血管生成和改善血液流變學(xué)抗腫瘤轉(zhuǎn)移2.1“血瘀證”與腫瘤微環(huán)境血行轉(zhuǎn)移是腫瘤最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移途徑。通常把微環(huán)境促血管生成作用稱(chēng)為“血管生成開(kāi)關(guān)”。研究者發(fā)現(xiàn)腫瘤患者的血液流變學(xué)和血液凝固性明顯異常。表現(xiàn)為紅細(xì)胞壓積、血粘度、血漿纖維蛋白原的升高和血小板、凝血功能亢進(jìn)，使癌栓生成率增高[9]，血氧飽和度降低。低氧炎性微環(huán)境促使瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)成分相互作用以實(shí)現(xiàn)自給自足，同時(shí)刺激局部產(chǎn)生多種促血管生成因子參與“血管生成開(kāi)關(guān)”的調(diào)控及血管的芽生。如缺氧誘導(dǎo)因子-1(Hypoxia inducible factor-1，HIF-1)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)、集落刺激因子-1(Colony stimulating factor-1，CSF-1)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(Transforming growth factor-β1，TGF-β1)、IL-8及趨化因子CCL-18(Chemokine(C-C Motif)Ligand 18)等[10-11]。這些活性物質(zhì)的釋放使瘤周組織水腫，通透性增大為擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移提供了“溫床”。

2.2從活血化瘀入手抑制腫瘤新生血管的形成血瘀致瘤的觀點(diǎn)見(jiàn)于歷代醫(yī)著中。唐容川《血證論》指出:“瘀血在經(jīng)絡(luò)臟腑之間，則結(jié)為瘤癮”?！夺t(yī)林改錯(cuò)》云：“肚腹結(jié)塊，必有形之血”。腫瘤介導(dǎo)的高凝微環(huán)境與“血瘀證”相符。瘀毒阻絡(luò)，絡(luò)損血傷，離絡(luò)之邪流注，留而為瘀致轉(zhuǎn)移。因此，活血化瘀是抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的根本大法。

有研究者用益氣活血方(當(dāng)歸、田三七、沒(méi)藥、黃芪等)對(duì)24例晚期腫瘤患者干預(yù)后發(fā)現(xiàn)凝血酶原時(shí)間及活化部分凝血活酶時(shí)間明顯延長(zhǎng)，血漿纖維蛋白原和D-二聚體顯著降低，血液高凝狀態(tài)明顯改善[12]。三棱、莪術(shù)、紅花、丹參、水蛭等活血化瘀藥能抑制腫瘤血管生成。其中，紅花組分HSYA可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)、堿性成纖維生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growth factor， bFGF)等促血管因子的表達(dá)[13]。中藥單體隱丹參酮(Cryptotanshinone)能夠阻斷NF-kB和STAT3信號(hào)通路，下調(diào)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(Human umbilical vein endothelial cells，HUVEC)腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor，TNF-α)的水平。表明活血化瘀藥能改善血流變，抑制血管生成實(shí)現(xiàn)抗轉(zhuǎn)移。

3中醫(yī)藥增強(qiáng)機(jī)體微環(huán)境的免疫力抗腫瘤轉(zhuǎn)移3.1“虛”導(dǎo)致的免疫抑制性微環(huán)境健康機(jī)體通過(guò)固有和適應(yīng)性免疫清除致病因素。腫瘤患者免疫細(xì)胞的生物特性發(fā)生異常，出現(xiàn)“免疫編輯”[14]。目前已發(fā)現(xiàn)PD-1及其配體PD-L1、CTLA-4及IDO等多個(gè)免疫卡控點(diǎn)和負(fù)調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞Treg均與腫瘤免疫逃逸相關(guān)[15]。如巨噬細(xì)胞本來(lái)具有清除異物、修復(fù)損傷、免疫調(diào)節(jié)等作用。而受微環(huán)境內(nèi)IL-10、趨化因子CCL-2等作用向抗原遞呈能力減弱的M2型極化并通過(guò)分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(Transforming growth factor-β，TGF-β)激活PD-L1信號(hào)通路T細(xì)胞功能障礙。HIF-1α可募集Treg至微環(huán)境內(nèi)使正常的T細(xì)胞和NK細(xì)胞處于“無(wú)能”狀態(tài)。

3.2健脾益氣法對(duì)免疫抑制微環(huán)境的逆轉(zhuǎn) “脾虛”是免疫抑制性微環(huán)境形成的關(guān)鍵。免疫低下出現(xiàn)乏力，食欲減退，腹瀉等與脾氣虛證類(lèi)似。故激活機(jī)體自身抗腫瘤免疫備受重視，符合中醫(yī)“扶正抑瘤”思想。當(dāng)以健脾益氣，扶正祛邪為本。

黃芪、黨參、白術(shù)等益氣健脾藥能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用并逆轉(zhuǎn)其M2表型。靖林林[16]等以脾虛日久郁熱生毒，氣虛無(wú)力行血致毒瘀互結(jié)釀生癥塊立論。用龍術(shù)消瘤方(生白術(shù)60g，五爪龍、茯苓、薏苡仁各30g，生曬參等)治療腸癌，發(fā)現(xiàn)本方對(duì)微環(huán)境內(nèi)骨髓來(lái)源的抑制性細(xì)胞(Myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)，IL-6，TGF-β1等負(fù)性免疫因子有作用，并增加瘤細(xì)胞對(duì)凋亡的敏感性。此外，茯苓、白術(shù)、黃芪等能夠提高腫瘤患者化療后外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和免疫球蛋白水平。

4結(jié)語(yǔ)與展望轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的典型特征，微環(huán)境內(nèi)不同細(xì)胞成分間的相互作用使細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)重塑，利于腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。微環(huán)境的高度異質(zhì)性、多樣性和復(fù)雜性等特點(diǎn)使抗腫瘤轉(zhuǎn)移的理論和臨床研究面臨巨大挑戰(zhàn)。

中醫(yī)藥從微環(huán)境入手，在抗腫瘤轉(zhuǎn)移中具明顯優(yōu)勢(shì)。但其研究方法仍存在局限性。如活血化瘀藥能抑制腫瘤血管生成，但未能從微觀角度闡釋其精確作用靶點(diǎn)和機(jī)制；因此，當(dāng)前形勢(shì)下中醫(yī)藥抗轉(zhuǎn)移的研究必然離不開(kāi)現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)。這些先進(jìn)的技術(shù)為祖國(guó)醫(yī)學(xué)的發(fā)展注入了新的血液，在其輔助和支撐下的中醫(yī)藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移研究應(yīng)成為一個(gè)新的方向。中醫(yī)藥在“整體觀念”和“辨證論治”指導(dǎo)下，通過(guò)清熱解毒、活血化瘀、益氣健脾等多種治法對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移進(jìn)行全方位、分階段、多靶點(diǎn)干預(yù)。避免了傳統(tǒng)治療中強(qiáng)調(diào)手術(shù)聯(lián)合放化療“毒殺”瘤細(xì)胞抗轉(zhuǎn)移對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的毒副作用。同時(shí)，“隨證治之”的遣方特點(diǎn)與微環(huán)境的高度異質(zhì)性相一致，達(dá)到整體與個(gè)體的統(tǒng)一，利于機(jī)體內(nèi)環(huán)境的失衡。與傳統(tǒng)療法相比具有明顯優(yōu)勢(shì)，為抗腫瘤轉(zhuǎn)移的研究提供了全新的思路。

[1]Maija Valta, Katja Fagerlund, Mari Suominen.Important of microenvironment in preclinical models of breast and prostate cancer. World Journal of Pharmacology. 2015; 4(1):47-57.

[2]侯天將, 由鳳鳴, 嚴(yán)然,等. “火郁發(fā)之”干預(yù)腫瘤微環(huán)境探析[J]. 四川中醫(yī), 2015,44(5):23-25.

[3]Martinez-Outschoorn UE,Lisanti MP,Sotgia F. Catabolic cancer-associated fibroblasts transfer energy and biomass to anabolic cancer cells,fueling tumoe growth. Semin Cancer Biol,2014,25:47-60.

[4]Kim JH, Kim JK, Ahn EK.Marmesin is a novel angiogenesis inhibitor: Regulatory effect and molecular mechanism on endothelial cell fate and angiogenesis. Cancer Lett. 2015,369(2):323-330.

[5]Isobe A, Sawada K, Kinose Y, et al. Interleukin 6Receptor Is an Independent Prognostic Factor and a Potential Therapeutic Target of Ovarian Cancer[J].PLo S ONE 2015,10(2).

[6]陳玉芹, 王民. 常用抗癌中藥的分析[J]. 中國(guó)醫(yī)藥指南, 2015,13(10):233-234.

[7] 向永佳. 氧化苦參堿誘導(dǎo)人結(jié)腸癌SW620細(xì)胞周期阻滯的作用機(jī)制研究[J]. 中國(guó)藥業(yè), 2015(1):17-18.

[8]Hanahan, D., and Weinberg, R.A. (2011). Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 144, 646-674.

[9] Qian, B.Z.; Pollard, J.W. Macrophage diversity enhances tumor progression and metastasis[J].Cell,2010, 141, 39-51.

[10] Theerawut Chanmee, Pawared Ontong , Kenjiro Konno , Naoki Itano . Tumor-Associated Macrophages as Major Players in the Tumor Microenvironment . Cancers.2014;6:1671-1690.

[11] Suhashini Ramanathan, Nithya Jagannathan. Tumor Associated Macrophage: A Review on thePhenotypes, Traits and Functions.Iran J Cancer Prev,2014,7(1):1-8 .

[12] 程海波, 沈政潔, 孫東東,等. 抗腫瘤中藥對(duì)腫瘤微環(huán)境的干預(yù)作用評(píng)述[J]. 中醫(yī)雜志,2014, 55(15):1343-1346.

[13] 奚勝艷, 張前, 劉朝陽(yáng),等. 羥基紅花黃色素A對(duì)裸鼠人胃腺癌BGC-823移植瘤抑制作用的研究[J]. 北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào), 2009, 32(5):331-335.

[14] Hirokazu M, Vesely M D, Koboldt D C, et al. Cancer exome analysis reveals aT-cell-dependent mechanism of cancer immunoediting[J]. Nature, 2012, 482(7385):400-404.

[15] Nicolas J. Llosa, Michael Cruise, Ada Tam,C. Wick, et al . The vigorous immunemicroenvironment of microstatellite inatable colon cancer is balanced by multiple counter-inhibitory checkpoints.Cancer discov; 2015,5(1):43-51.

[16]靖林林, 陳繼躍, 姚學(xué)清,等. 嶺南中藥龍術(shù)消瘤方對(duì)結(jié)直腸癌免疫抑制微環(huán)境的影響[J].新中醫(yī),2014,(7):140-142.

(收稿2016-03-16;修回2016-04-20)

*國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(30701114)

腫瘤/中醫(yī)藥療法中醫(yī)藥@微環(huán)璄

R273

Adoi:10.3969/j.issn.1000-7369.2016.10.083