王海，李宏軍

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科，北京 100730)

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特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥的藥物治療

王海，李宏軍*

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科，北京 100730)

特發(fā)性低促性腺性性腺功能減退癥(IHH)是一種相對少見疾病，但卻可以有效治療。多數(shù)患者因青春期啟動異常或缺乏、男性第二性征發(fā)育不良或不育而就診，并存在性腺激素缺乏的系列癥狀。治療目的是維持男性第二性征的正常發(fā)育和恢復(fù)生育能力，藥物治療主要以激素替代為主，絕大多數(shù)患者的預(yù)后良好，可以獲得滿意的男性第二性征發(fā)育、恢復(fù)睪丸的生精能力，甚至可以達(dá)到自然妊娠的目的。

特發(fā)性低促性腺性性腺功能減退癥； 治療； 藥物； 預(yù)后

(JReprodMed2016，25(11)：1035-1039)

一、概述

特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥(Idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，IHH)是由于促性腺激素釋放激素(GnRH)的作用未能對正常的垂體-性腺軸產(chǎn)生足夠的刺激所引發(fā)的性腺功能減退。患者常無明確病因，多是由于產(chǎn)生促性腺激素的下丘腦、垂體性腺軸分泌減少所致，是一種相對少見疾病[1-2]。IHH的臨床病癥主要表現(xiàn)為青春期發(fā)育的延遲或者缺失，以及(或者)生育障礙。由于罹患該病的患者體內(nèi)的卵泡刺激素(FSH)和黃體生成素(LH)的水平偏低或正常，亦有采用孤立的特發(fā)性中樞性性腺功能低下(idiopathic central hypogonadism，ICH)這一術(shù)語定義該疾病，以區(qū)別于伴有其他垂體缺陷的中樞性性腺功能減退[3]。

IHH的發(fā)病機(jī)制可能與基因異常有關(guān)。到目前為止，共發(fā)現(xiàn)有25種不同的致病基因[2]，不同類型的IHH可由同一種致病基因引起，而不同致病基因也可導(dǎo)致同一類型的IHH。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的與IHH 相關(guān)的致病基因包括與GnRH 神經(jīng)元遷移有關(guān)的KAL1、FGFR1、PROKR2/PROK2 和CHD7，與GnRH分泌相關(guān)的KISS1/KISSR1、LEP/LEPR、TAC3/TACR3和PCSK1，以及與GnRH 發(fā)揮作用相關(guān)的GNRHR等基因[4-5]。

多數(shù)男性IHH患者是由于青春期啟動異?；蛉狈Χ驮\，部分患者是因?yàn)槌赡旰蟮牟挥笾危瑯O少數(shù)是在嬰幼兒期確診。嬰幼兒6月齡前做激素分泌測定，可明確診斷，因?yàn)?～3月齡嬰幼兒FSH和LH水平分泌達(dá)到第一個高峰，在第6個月時FSH和LH分泌降低，直到青春期才重新升高[6]。IHH的治療包括改善男性的第二性征和促進(jìn)睪丸的精子發(fā)生，而藥物(包括口服藥物和針劑)是目前的主要治療手段。

針對IHH的藥物治療可分為睪酮替代治療和促性腺激素治療。

二、睪酮替代治療

睪酮替代治療可以使IHH患者的睪酮恢復(fù)到生理水平，改善雄激素缺乏所引發(fā)的相關(guān)癥狀，例如增加肌肉容積、骨密度，并促進(jìn)男性第二性征發(fā)育。對于青春期和成年患者應(yīng)長期使用。目前臨床應(yīng)用的各種睪酮制劑各有優(yōu)缺點(diǎn)，因缺乏對照研究，尚不能確定哪種睪酮制劑更為有效。

(一)常用睪酮制劑

1.口服睪酮制劑：目前國內(nèi)口服睪酮制劑以十一酸睪酮膠丸為主，起始劑量80～160 mg/d，藥物要求與脂肪餐同服，利于吸收，食物中含有19 g脂肪即可使睪酮充分吸收?？诜苿┦褂梅奖?，血藥濃度達(dá)峰時間約30 min。

2.注射睪酮制劑：注射用睪酮制劑分為長效制劑和短效制劑。短效制劑150～200 mg，一周兩次，其具有半衰期5～7 d、價格便宜、可隨時停止治療等優(yōu)點(diǎn)。長效制劑可維持有效、穩(wěn)定的血藥濃度12周以上，缺點(diǎn)是容易造成血清睪酮水平過高。

3.睪酮凝膠：睪酮凝膠制劑使用劑量從40～60 mg/d不等，可維持穩(wěn)定的血藥濃度48～72 h，其具有起效快、接近生理模式、血藥濃度穩(wěn)定等特點(diǎn)。

4.睪酮皮下埋植劑：皮下埋植劑為短棒狀藥丸，每3～4個月埋入600～1 050 mg，約1個月時間達(dá)到峰值濃度，可維持有效血藥濃度3～4個月。其優(yōu)點(diǎn)是可維持長時間、穩(wěn)定的血藥濃度，缺點(diǎn)是需進(jìn)行小手術(shù)，且藥丸存在破損的可能性，影響藥效。

5.外用睪酮貼片(透皮貼片)：每日2～6 mg(1～3片)，可以維持睪酮生理水平24 h，其優(yōu)點(diǎn)是可模擬睪酮晝夜分泌的節(jié)律，并且使用方便，但是對局部皮膚有刺激性[7]。

(二)治療過程

睪酮誘導(dǎo)青春期發(fā)育的治療應(yīng)該持續(xù)進(jìn)行，期間應(yīng)該每3個月進(jìn)行生長發(fā)育評估，以調(diào)整用藥劑量，符合青春期發(fā)育的節(jié)律，避免睪酮過度替代及骨骺過早閉合，降低預(yù)期身高。一旦患者男性化誘導(dǎo)達(dá)到預(yù)期，即可使用口服劑型的睪酮維持治療。

(三)睪酮治療的不良反應(yīng)及應(yīng)對措施

由于睪酮在外周可轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮，其對雄激素受體的作用是睪酮的10倍，過多的雙氫睪酮可導(dǎo)致紅細(xì)胞增多、痤瘡、脂溢性皮炎、脫發(fā)和前列腺增生等并發(fā)癥。紅細(xì)胞壓積升高是睪酮替代治療最常見的不良事件，因此，在睪酮替代治療期間定期檢測紅細(xì)胞壓積是避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的重要措施[8]。研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致CAG 重復(fù)序列變短的雄激素受體基因突變，可導(dǎo)致患者對雄激素的敏感性升高，此時需減少睪酮的用量[9]；當(dāng)紅細(xì)胞壓積>55%時，說明患者存在紅細(xì)胞增多癥，需將睪酮用量減少25%[1]。目前認(rèn)為，睪酮替代治療不會增加前列腺特異抗原(PSA)水平[10]，與前列腺癌發(fā)生率的相關(guān)性尚無定論，且前列腺癌罕見發(fā)生于青年男性。

三、促性腺激素治療

促性腺激素治療的優(yōu)勢是可以使患者雄激素水平更加穩(wěn)定，睪丸體積增大，并促進(jìn)精子的生成，所以促性腺激素治療一般應(yīng)用于有生育要求的患者。但長期連續(xù)使用會誘發(fā)促性腺激素抵抗，這種激素抵抗可能和機(jī)體產(chǎn)生中和性抗體相關(guān)。故對于暫時無生育要求的患者，應(yīng)給予睪酮替代治療，且不會影響以后促性腺激素對精子生成的作用[11]。

(一)常用制劑

作為基礎(chǔ)用藥，人絨毛膜促性腺激素(HCG)具有LH的類似作用，可使睪丸合成增加，促進(jìn)曲細(xì)精管發(fā)育，增加精原細(xì)胞數(shù)量[1]。部分初始睪丸體積較大的患者，單用HCG治療即可產(chǎn)生精子[12]。因其幾乎沒有類FSH作用，多數(shù)IHH患者單純使用HCG治療的效果不佳，仍難以產(chǎn)生精子，需聯(lián)合人絕經(jīng)期促性腺激素(HMG)治療[12]。

1.HCG與HMG聯(lián)合治療：對部分患者具有良好的療效，經(jīng)過9～12個月治療一般可產(chǎn)生精子。這可能是由于這部分患者本身就殘存一定FSH分泌的功能。HCG的初始劑量一般為2 000 U，肌肉注射，2次/周。部分對藥物不敏感的患者，需加量至5 000～10 000 U，2次/周，以誘導(dǎo)正常的睪酮水平[1]。

2.HCG與尿源FSH(u-hFSH)聯(lián)合治療：對HCG治療不敏感，或嚴(yán)重少精子及無精子癥患者，需要增加FSH治療。HCG與u-hFSH聯(lián)合治療的效果優(yōu)于HCG與HMG聯(lián)合治療[13-15]。目前應(yīng)用的初始劑量為75 U，皮下注射，隔日1次，若生精效果和睪丸發(fā)育不明顯，可加量至150 U，隔日注射1次，甚至150 U/d。HCG加u-hFSH治療6～10個月后，可使大部分患者睪丸容量增加，80%～95%患者精液中出現(xiàn)精子[1]。促性腺激素的傳統(tǒng)給藥方法為肌肉注射，但皮下給藥也可，這大大增加了患者的依從性。

3.HCG與基因重組FSH(r-hFSH)聯(lián)合治療：r-hFSH是采用基因工程技術(shù)合成的FSH制劑，較u-hFSH純度更高(達(dá)100%，無內(nèi)源性LH 活性)、特異性更強(qiáng)、作用更持久，其消除半衰期約(48±5)h。r-hFSH還可促進(jìn)抑制素的分泌[16-17]，刺激睪丸Sertoli細(xì)胞釋放非類固醇因子，促進(jìn)leydig細(xì)胞合成睪酮，增加睪丸局部睪酮的濃度。Kobori等[14]報道了一組病例，經(jīng)HCG聯(lián)合r-hFSH治療后約70%以上的患者產(chǎn)生了精子。

4.脈沖式GnRH治療：適用于有生育要求的垂體功能正常的IHH患者，因其可模擬生理脈沖分泌，是最符合生理調(diào)節(jié)機(jī)制的治療方法。其可啟動青春期發(fā)育、維持第二性征和性功能、啟動和維持精子/卵子發(fā)生。GnRH主要通過可編程的便攜式輸液泵發(fā)揮作用。

脈沖式GnRH治療效果優(yōu)于HCG與HMG聯(lián)合治療，對無精子癥的IHH患者，能使大約80%的患者產(chǎn)生精子[18]，其需要的治療時間更短[19]。少數(shù)患者對GnRH 治療不敏感，多為攜帶KAL1基因突變的患者[1]，可能是由于該突變破壞了GnRH信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。有證據(jù)表明，GnRH治療對睪丸生長速度的作用優(yōu)于促性腺激素治療，但在睪丸最終容量、生精能力、精子濃度、受孕率等方面，并無明顯優(yōu)勢[20-21]。

(二)影響因素和有效指標(biāo)

影響促性腺激素治療預(yù)后的因素，主要包括治療前的睪丸容量、有無隱睪病史、抑制素B水平、性腺成熟度、既往雄激素治療史和體重指數(shù)(BMI)。

治療前睪丸容量大小是促生精治療和受孕時間的獨(dú)立影響因素[16，21]，睪丸初始體積大于4 ml者，其治療效果明顯優(yōu)于睪丸體積小于4 ml的患者。對BMI<30的IHH患者進(jìn)行促生精治療的成功率為88%，優(yōu)于BMI>30者的治療成功率(64%)，且治療后BMI<30者精子濃度≥1.5×106/ml的比例顯著高于BMI>30者(75% vs.43%)[21]。抑制素B>60 ng/L者的生精治療效果較好[12]。既往用過促性腺激素或GnRH治療的IHH患者生精治療效果相對較好[16]。已有青春啟動的IHH患者經(jīng)GnRH或促性腺激素治療獲得成功的所需時間更短[18]。

四、預(yù)后

由于IHH治療的目的是維持男性第二性征的正常發(fā)育和恢復(fù)生育能力，所以在判斷預(yù)后上也主要觀察這兩個方面的變化。

(一)維持男性第二性征

絕大多數(shù)IHH患者接受睪酮替代治療的預(yù)后良好，患者可以獲得滿意的男性第二性征等發(fā)育，包括體力增加，性功能改善，陰莖不同程度增長，陰毛逐漸增多，出現(xiàn)胡須，睪丸總體積明顯增大，并出現(xiàn)遺精現(xiàn)象。楊曉玉等[22]觀察了41例IHH男性患者，治療前后對比，第二性征均出現(xiàn)了明顯的改善。

(二)生育能力的恢復(fù)

絕大多數(shù)IHH患者接受促性腺激素治療的預(yù)后良好，患者的睪丸可以恢復(fù)產(chǎn)生精子的能力，甚至可以達(dá)到自然妊娠的目的[23]。Liu等[16]分析了75 例接受促性腺激素注射的患者，其中64例接受了一個療程治療，39例接受了兩個療程治療，13例接受了3個療程的治療，發(fā)現(xiàn)該治療方法可使50%的IHH男性患者生育，其中33例次為自然妊娠，5例人工輔助妊娠?；颊呔褐谐霈F(xiàn)精子的中位治療時間為7.1個月，其妻子受孕的中位時間為28.2個月。在接受促性腺激素治療過程中，患者配偶受孕的中位精子濃度為(5～8)×106/ml，表明雖然精子濃度未達(dá)到WHO的正常范圍，但仍可使其配偶懷孕[16]。配偶受孕以后，還可留取患者精子，進(jìn)行冷凍保存，以備將來借助輔助生育技術(shù)(ART)，節(jié)約治療成本。

現(xiàn)有的數(shù)個有關(guān)HCG和r-hFSH聯(lián)合治療的研究[12，22-25]結(jié)果顯示，約84%的患者可以產(chǎn)生精子，精子出現(xiàn)的中位治療時間為6～10個月，其中60%患者精子濃度≥1.5×106/ml，所需的中位治療時間為9～12個月，大約10%～20%的患者最終可自然生育，其余患者需輔助生殖技術(shù)解決生育問題。對于近期準(zhǔn)備再次生育的患者，可首先嘗試單獨(dú)使用HCG進(jìn)行維持治療，以保留其生育能力；近期不準(zhǔn)備生育的患者，可恢復(fù)睪酮替代治療[22]。

綜合文獻(xiàn)分析，IHH患者經(jīng)過系統(tǒng)治療后有可能達(dá)到生育目的，產(chǎn)生精子的時間為6～10個月；即使精子濃度不能達(dá)到正常水平，仍有可能使配偶自然妊娠；對于那些頑固性的少精子或無精子癥患者，尤其是對促性腺激素治療不敏感者，即使不能自然妊娠，亦多可借助輔助生殖技術(shù)，主要包括體外受精、宮腔內(nèi)人工授精和卵胞漿內(nèi)單精子注射(ICSI)，甚至供精人工授精等技術(shù)，以實(shí)現(xiàn)生育目的，并可以獲得較高的生育率[26-27]。

五、性腺功能減退癥狀的返轉(zhuǎn)

約10%～15%非持續(xù)應(yīng)用睪酮替代治療的患者出現(xiàn)了持續(xù)的性腺功能減退癥狀的返轉(zhuǎn)[18，28-29]。Sidhoum等[30]對這種特殊現(xiàn)象給出的定義：(1)不應(yīng)用GnRH及促性腺激素可以生育；(2)經(jīng)過洗脫期后，睪酮水平大于250 ng/dl(8.68 nmol/L)；(3)在那些未使用過GnRH及促性腺激素治療的IHH患者中，睪丸體積大于4 ml或者睪丸體積最少增加了2 ml；(4)LH脈沖水平和頻率在正常范圍。最近有多位學(xué)者[29，31]提出了預(yù)測IHH患者性腺功能返轉(zhuǎn)的有效指標(biāo)，主要包括：睪丸體積大于5 ml，基礎(chǔ)LH在1.0 U/L以上，經(jīng)藥物治療后LH可以升高到28 U/L。因此，在對IHH患者進(jìn)行治療時，應(yīng)考慮在青春期發(fā)育完善后停止治療3～6個月，以評估性腺功能減退患者性腺功能返轉(zhuǎn)的可能性[32]。

總之，IHH是泌尿男科醫(yī)生臨床工作中可能經(jīng)常遇到的疾病，可以有效地診治，絕大多數(shù)患者的預(yù)后良好，值得推廣相關(guān)知識并需要深入研究。

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[編輯：羅宏志]

Medicine treatment for idiopathic hypogonadotropic hypogonadism

WANG Hai，LI Hong-jun*

UrologicalDepartment，PekingUnionMedicalCollegeHospital，PekingUnionMedicalCollege/ChineseAcademyofMedicalSciences，Beijing100730

Idiopathic hypogonadotropic hypogonadism(IHH)is a relatively rare disease，but it can be treated effectively.Many patients exists a series of symptoms associated with IHH，and they seek medical treatment due to the deficiency or abnormal priming of adolescence，insufficiency of secondary sex characters，or male infertility.The aim of management for IHH is to maintain male secondary sex characteristics and restore fertility.Hormone replacement therapy is the main methods for pharmacotherapy.Majority of the patients can get satisfactory prognostic results including quite well development of secondary sex characteristics，restoring spermatogenesis，and even obtaining nature pregnant.

Idiopathic hypogonadotropic hypogonadism； Treatment； Medicine； Prognosis

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.11.018

2015-12-31；

2016-02-29

國家自然科學(xué)基金(81370698)

王海，男，福建人，醫(yī)學(xué)學(xué)士，主治醫(yī)師，泌尿男科學(xué)專業(yè).(*