侯春鳳,沈　敏

(中國醫(yī)學科學院 北京協和醫(yī)學院 北京協和醫(yī)院風濕免疫科 風濕免疫病學教育部重點實驗室， 北京 100730)

ChinJAllergyClinImmunol，2016，10(4)：365- 370

系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)是一種原因不明的臨床上以局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征的結締組織病，可以累及肺、心、腎和消化系統(tǒng)等多種臟器。其中，消化系統(tǒng)受累在彌漫性皮膚型SSc和局限性皮膚型SSc中都很常見，SSc患者消化道受累以食道病變最常見[1]，而空腸、回腸、結腸、直腸部位的下消化道腸道癥狀容易被忽視，目前該病下消化道受累少有報道。本研究對近15年本院收治入院的SSc并下消化道受累患者進行回顧性分析。

對象和方法

對象

2000年11月至2015年6月北京協和醫(yī)院住院SSc患者共569例，所有患者均符合1980美國風濕病學會(American College of Rheumatology，ACR)推薦的SSc分類標準[2]或2013年ACR/歐洲抗風濕病聯盟推薦的SSc分類標準[3]。SSc根據皮膚受累分布進一步分為：(1)局限型SSc，指皮膚硬化僅局限于肘、膝關節(jié)遠端，但可累及頭、頸部；(2)彌漫型SSc，指皮膚硬化向四肢近端發(fā)展并累及肘、膝關節(jié)近端皮膚，或軀干部分皮膚受累。此外，重疊綜合征是指同時符合SSc分類標準和其他結締組織病的分類標準，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、多發(fā)性肌炎、類風濕關節(jié)炎等。下消化道指距十二指腸懸韌帶50 cm以下的腸段，包括空腸、回腸、結腸以及直腸病變，上述部位出現的病變?yōu)橄孪朗芾邸?69例SSc患者中符合下消化道受累標準患者13例。

方法

回顧性分析所有SSc并下消化道受累患者的臨床資料、實驗室、影像學、內鏡及病理學資料。臨床資料包括年齡、性別、SSc并下消化道受累時發(fā)病年齡、從SSc起病到出現下消化道受累的平均時間、出現下消化道受累時SSc類型(局限性皮膚型SSc或彌漫性皮膚型SSc)、雷諾現象、指端潰瘍史、毛細血管擴張、心肌受累(超聲心動圖提示左心室射血分數<50%，且不能用其他原因解釋)、肺間質病變、肺動脈高壓、腎損害、消化系統(tǒng)表現(反流性食管炎、吞咽困難、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、腹脹、血便)、肌炎等。實驗室指標包括血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)+潛血、抗核抗體(anti-nuclear antibody，ANA)譜、抗中性粒細胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplastic antibodies，ANCA)、血紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hsCRP)、免疫球蛋白、補體等。影像學包括肺部高分辨CT、超聲心動圖、腹部平掃/增強CT、腹部立位平片、小腸三維重建、核素淋巴顯像及蛋白丟失顯像。內鏡包括胃(腸)鏡檢查以及病理檢查。此外，還包括治療、轉歸和隨訪。

統(tǒng)計學處理

結　　果

一般資料

SSc住院患者中下消化道受累發(fā)生率為2.3%(13/569)。13例患者中男性4例，女性9例，男∶女=1∶2.25。SSc患者平均發(fā)病年齡(40±17)歲(16～69歲)，并發(fā)下消化道受累時平均年齡(45±18)歲(19～69歲)，從SSc起病至出現下消化道受累的中位病程時間為5年(0～20年)。從出現下消化道癥狀到明確診斷的中位時間為33個月(1～60個月)，其中有7例(54%)患者達到12個月以上。13例患者中1例以下消化道癥狀(腹瀉伴消瘦)為首發(fā)表現。本組患者中彌漫性皮膚型SSc 6例，局限性皮膚型SSc 7例，另包括重疊綜合征2例(均重疊系統(tǒng)性紅斑狼瘡)(表1)。

臨床表現

SSc全身表現：13例SSc患者中最常見的臨床表現為雷諾現象(12/13，92%)，其次為肺間質病變(8/13，62%)、肺動脈高壓(5/13，38%)、關節(jié)痛(3/13，23%)、指端壞疽(2/13，15%)、心肌受累(2/13，15%)、毛細血管擴張(1/13，8%)、肌炎(1/13，8%)和腎危象(1/13，8%)。

消化道受累表現：13例SSc并下消化道受累患者的臨床表現以腹瀉為最主要的癥狀，發(fā)生率77%(10/13)，腹痛、腹脹、惡心、嘔吐發(fā)生率均為69%(9/13)，便血33%(3/13)。消化道病變最終診斷為假性腸梗阻8例(67%)，腸潰瘍2例(15%)(其中1例腸潰瘍并發(fā)嚴重下消化道出血)，失蛋白腸病2例(15%)，小腸細菌過度生長1例(8%)，肛門括約肌功能障礙1例(8%)。此外，同時并發(fā)上消化道病變者共9例(69%)，包括反流性食管炎8例(66.7%)，吞咽困難2例(15%)，食管潰瘍及十二指腸潰瘍2例(15%)，食管狹窄1例(8%)，胃竇血管擴張及上消化道出血1例(8%)。

實驗室檢查：SSc下消化道受累時，病情多無明顯活動。13例患者中69%(9/13)ESR在正常范圍內，中位數為23 mm/1 h(2～98 mm/1 h)；69%(9/13)患者CRP在正常范圍內，中位數為8.5 mg/L(1.38～21.7 mg/L)；白細胞下降率8%(1/13)(該例患者白細胞為2.96×109/L)，69%(9/13)患者有貧血，平均血紅蛋白為(94±30)g/L；大便潛血陽性率31%(4/13)；13例患者中31%(4/13)免疫球蛋白G升高；ANA陽性率92%(12/13)，抗RNP抗體陽性率31%(4/13)，抗SSA抗體陽性率23%(3/13)，抗著絲點抗體陽性率8%(1/13)，抗Sm抗體陽性率8%(1/13)，抗SCL- 70抗體及ANCA均陰性。

影像學檢查：13例患者中10例行立位腹部平片，其中8例均提示腸道積氣、擴張伴氣液平面，1例無明顯異常發(fā)現，1例可見少量腸氣，腸管未見擴張，未見氣液平面。4例患者行小腸造影，3例結果顯示異常：腸動力減低1例，腸腔擴張1例，空回腸移行處一過性狹窄1例。11例患者行腹部平掃/增強CT(其中1例同時行小腸三維重建)，8例結果顯示異常：腹(盆)腔積液5例，腸管擴張伴氣液平面4例，腸管增厚2例，腸壁變薄及腸腔狹窄均1例。1例患者行腸道蛋白核素顯像，結果顯示腸道少量蛋白丟失。1例患者行核素淋巴顯像，結果顯示左小腿淋巴腫，左靜脈角持續(xù)增寬顯像(圖1,2)。

表1　13例SSc并下消化道受累患者一般資料Table 1　Clinical data of 13 cases with lower gastrointestinal involvement in systemic sclerosis

SSc：系統(tǒng)性硬化癥；SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；ILD：間質性肺病；PAH：肺動脈高壓

內鏡及病理：13例患者中共4例行腸鏡檢查，鏡下表現分別為：(1)小腸鏡：從回盲瓣開始約80 cm小腸黏膜彌漫性充血和水腫，可見節(jié)段性環(huán)形表淺線狀潰瘍，未見活動性出血和腸腔狹窄；(2)結腸鏡：直腸、乙狀結腸黏膜散在點狀出血；(3)小腸鏡：空腸黏膜彌漫性充血和水腫；(4)結腸鏡：末段回腸黏膜未見異常，升結腸、橫結腸可見散在黏膜糜爛及環(huán)形潰瘍，降、乙結腸交界處距肛門約40 cm可見一處環(huán)形潰瘍。綜上，下消化道受累部位可為回盲瓣、回腸末端、升結腸、橫結腸、乙狀結腸及直腸，病變可同時累及多個部位?？偨Y內鏡下表現為腸黏膜充血和水腫2例，腸潰瘍2例、腸黏膜點狀出血1例。4例患者病理結果均提示腸黏膜急慢性炎癥。

治療與轉歸

13例患者中9例給予糖皮質激素[0.8～1 mg/(kg·d)](其中1例予甲潑尼龍沖擊治療)，聯合環(huán)磷酰胺，同時給予抑酸、調節(jié)腸道菌群等治療，病情好轉。另1例患者小腸細菌過度生長并吸收不良，給予小劑量糖皮質激素及抗生素治療后病情緩解。3例患者因胃腸道受累病程長，查體可見惡液質，故未應用糖皮質激素及免疫抑制劑，其中2例經過調節(jié)腸道菌群、腸外營養(yǎng)等治療，腹瀉停止，另1例給予對癥支持治療后病情有所好轉，最終自動出院(表2)。

圖1病例7，口服小腸造影

Fig1Multi-slice computer tomography enterography of patient 7

不完全小腸梗阻改變，空回腸移行處一過性狹窄，腸壁欠規(guī)整，胃腸動力較差(A)；盆腹腔增強CT+小腸重建：盲腸及升結腸攣縮，腸腔狹窄，腸壁不規(guī)則伴強化，回盲瓣受累，末端回腸擴張(B)，腹部腸管擴張伴氣液平，腸梗阻可能(C)

圖2病例10，立位腹部平片及腹盆CT平掃

Fig2Plain abdominal radiograph and CT of patient 10

小腸積氣擴張伴液平面，左腹部可見胃內容物(A)；腹盆CT平掃：大量腹水；十二指腸降段、結腸擴張；左下腹小腸腸壁增厚、聚集改變(B)；直腸和肛門括約肌松弛擴張(C)

表2　13例SSc并下消化道受累患者的治療及預后Table 2　Treatment and prognosis of 13 cases with lower gastrointestinal involvement in systemic sclerosis

SSc：系統(tǒng)性硬化癥；GS：糖皮質激素；CTX：環(huán)磷酰胺；iv：靜脈輸注；qw：每周一次；qow：隔周一次；PPI：質子泵抑制劑；ND：無數據

13例患者中6例失訪，其他7例患者在門診隨訪，中位數隨訪時間20個月(1～108個月)。除1例自行停用藥物而導致病情波動外，其他患者病情均較穩(wěn)定。

討　　論

SSc是一種慢性結締組織病，幾乎90%的彌漫或局限皮膚型SSc患者均存在胃腸道受累的證據[4- 5]，但下消化道受累發(fā)生率未見報道。據文獻報道20%～60% SSc患者可出現小腸功能異常，超過50%患者尸體解剖時發(fā)現組織異常[6]。本研究SSc住院患者下消化道受累發(fā)生率僅2.28%，可能存在低估，與患者本人和醫(yī)生對本病下消化道病變重視程度不夠有一定關系。Jaovisidha等[7]研究表明彌漫性皮膚型SSc比局限性皮膚型SSc更易于發(fā)生胃腸道病變，但該研究并未區(qū)分上消化道或下消化道受累。本組研究13例患者中彌漫性皮膚型SSc 6例，局限性皮膚型SSc 7例，局限性與彌漫性SSc病例數無明顯差別。本結果與文獻報道之間的差異可能與本研究對象為SSc的下消化道病變，而不是如文獻報道包含所有胃腸道病變有關，并且本組病例數較少，因此尚不能得出結論。但對于SSc患者均應警惕發(fā)生下消化道受累。

SSc胃腸道受累發(fā)生率非常高，與雷諾現象和皮膚硬化發(fā)生率相近甚至更高，而且在疾病的任何階段均可發(fā)生[6,8]。文獻強調應在SSc的早期進行胃腸功能評估，因為胃腸道受累提示SSc預后不良，與病死率有顯著相關[7,9]，早期診治至關重要。但因SSc下消化道受累表現復雜多樣[10- 11]，缺乏特異性，且患者本人及醫(yī)師沒有意識到腸道癥狀與硬皮病的相關性，多數患者從出現下消化道癥狀到明確診斷之間經歷了很長時間，不能做到早期診斷，而且臨床上誤診、漏診率很高。本組92%患者下消化道癥狀出現在SSc其他首發(fā)癥狀之后，常見癥狀包括腹脹、便秘和腹瀉交替、假性腸梗阻、小腸細菌過度生長伴隨吸收不良以及大便失禁。本研究發(fā)現下消化道受累常常同時并發(fā)上消化道病變，其中以反流性食管炎最常見，其次是吞咽困難、食管潰瘍、十二指腸潰瘍、胃竇血管擴張及上消化道出血。因此，對已診斷或疑似SSc患者如有消化道癥狀，宜盡早行腹部平片、胃腸造影和內鏡等檢查，以充分了解和評估下消化道受累情況。另一方面，對于以腸道癥狀為首發(fā)的患者，診斷則更加困難。本研究中1例以下消化道癥狀為首發(fā)的患者，長期輾轉于多個科室而未得到正確診斷，導致病情延誤。由此提示，臨床上對難以用單純消化道疾病解釋病情全貌的患者，應警惕結締組織病累及胃腸道可能，需詳細詢問病史，全面查體，以做到早期診斷。

SSc可同時累及肺、腎臟、心臟及消化道等內臟器官，并下消化道受累時經控制原發(fā)病和對癥治療病情可緩解。本組患者中有3例患者由于病程太長，就診時已是晚期，全身惡液質表現，故喪失了治療原發(fā)病的機會，只能采取姑息治療。而另外9例患者因診斷及時，入院評估發(fā)現原發(fā)病病情活動，因此臨床決策應用糖皮質激素及免疫抑制劑治療，同時輔以調節(jié)腸道菌群及代謝支持治療，之后下消化道受累均獲得了好轉而出院。長期隨訪的7例患者中，病情總體較穩(wěn)定。由于本研究是回顧性分析，無法詳細區(qū)分2例SSc重疊系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者消化道癥狀到底是SSc所致還是系統(tǒng)性紅斑狼瘡所致，這是本研究的不足。

綜上，SSc并下消化道受累并不罕見。盡管一般并非致命性的并發(fā)癥，但延誤診斷可能嚴重影響患者生活質量，并可能導致消耗癥狀甚至惡液質。

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