劉曉敏

（安士生物科技（中山）有限公司 廣東中山 528437）

藥物代謝動(dòng)力學(xué)在藥物研發(fā)中的意義及應(yīng)用

劉曉敏

（安士生物科技（中山）有限公司 廣東中山 528437）

藥物代謝動(dòng)力學(xué)是一門研究藥物在機(jī)體內(nèi)動(dòng)態(tài)規(guī)律的一門學(xué)科，其研究方式以方法闡述及數(shù)學(xué)原理為主，對(duì)藥物在生物體內(nèi)的過程進(jìn)行定量研究。本研究對(duì)藥物代謝動(dòng)力學(xué)在臨床毒理學(xué)、藥理學(xué)、中藥現(xiàn)代化及新藥研發(fā)中的應(yīng)用進(jìn)行了分析研究。

藥物代謝動(dòng)力學(xué) 藥物研發(fā) 作用

引言

藥代動(dòng)力學(xué)簡(jiǎn)稱藥動(dòng)學(xué)或藥代動(dòng)學(xué)，目前，該門學(xué)科在多個(gè)領(lǐng)域中均得到了較為廣泛的應(yīng)用，包括藥物治療學(xué)、臨床藥理學(xué)、生物藥劑學(xué)等，其逐漸成為現(xiàn)階段藥物研究的一項(xiàng)不可或缺的標(biāo)志。

1 中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究的意義

隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，中藥藥理學(xué)研究也得到了很大的發(fā)展，中藥及復(fù)方的藥物動(dòng)力學(xué)研究也逐漸引起了廣大醫(yī)生的重視。中藥動(dòng)力學(xué)研究在中藥功效研究中承擔(dān)著非常重要的作用，通過藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究可獲取相應(yīng)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，從而可以此為依據(jù)進(jìn)行毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)、毒理效應(yīng)分析。研究顯示，在進(jìn)行毒性試驗(yàn)時(shí)因極易受多方面因素的影響，故而通過毒性試驗(yàn)所獲取的毒性反應(yīng)通常和藥物劑量無較大關(guān)聯(lián)，與血藥濃度則具有密切相關(guān)性；若高濃度藥物劑型未能得到充分吸收，進(jìn)入體內(nèi)的藥量和劑量比例失調(diào)，則極易對(duì)毒性劑量評(píng)估的準(zhǔn)確性造成影響。中藥及復(fù)發(fā)制劑的藥代動(dòng)力學(xué)研究難度較大，這也就在一定程度上對(duì)相關(guān)醫(yī)藥工作者提出了更高的要求，需要相關(guān)工作者更加深入的進(jìn)行研究，不斷提高中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究的系統(tǒng)性、科學(xué)性。例如，陳勇等在進(jìn)行中藥藥代學(xué)研究時(shí)利用大鼠檢測(cè)胡蘆巴堿在其體內(nèi)的代寫產(chǎn)物，進(jìn)而在大鼠尿液中獲取了原藥及相應(yīng)的代謝產(chǎn)物。

2 藥物代謝動(dòng)力學(xué)在藥理研發(fā)中的應(yīng)用

2.1 藥物代謝動(dòng)力學(xué)應(yīng)用于新藥發(fā)現(xiàn)

最好的藥物應(yīng)是具備較好功效同時(shí)毒副作用較少、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)良好的藥物；良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)應(yīng)是溶解度適中、吸收及生物利用率優(yōu)良、蛋白結(jié)合率中度、具備良好的代謝穩(wěn)定性，藥效赤血時(shí)間適中；在體內(nèi)的代謝物毒性低或者無毒等等。因此在新藥研發(fā)的過程中，需要考慮藥物在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并且對(duì)藥物結(jié)構(gòu)可能會(huì)對(duì)參數(shù)產(chǎn)生哪些影響進(jìn)行分析，找出代謝和結(jié)構(gòu)之間的規(guī)律，進(jìn)而為化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化和設(shè)計(jì)提供指導(dǎo)性的意見。不論是單味中藥還是中藥復(fù)方，均為含有大量化學(xué)物質(zhì)的巨大復(fù)方，而且每一成分含量極微。這些客觀存在的問題構(gòu)成其藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)研究的難點(diǎn)。中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)不明確，為中藥藥代的研究帶來了無盡的困難。

2.2 藥物代謝動(dòng)力學(xué)應(yīng)用于藥理學(xué)的研究

隨著組合化學(xué)和高內(nèi)涵通量篩選技術(shù)的發(fā)展， 促進(jìn)了活性化合物發(fā)現(xiàn)，這些活性化合物能否成為藥物， 還取決于它的藥代性質(zhì)、安全性等。藥理作用的強(qiáng)弱和作用部位期藥物濃度密切相關(guān)，例如速尿利尿劑，其作用的強(qiáng)度和Na+排出量、尿流量、血藥濃度有著線性關(guān)系；水楊酸在體內(nèi)達(dá)到50-100mg/L時(shí)具有鎮(zhèn)痛作用，濃度大于250mg/L時(shí)具有抗風(fēng)濕的作用，濃度在350-450mg/L時(shí)具有消炎作用；應(yīng)用小動(dòng)物盒式給藥小型綜合評(píng)價(jià)化合物的代謝特性。當(dāng)濃度大于5 0 0 m g/L時(shí)會(huì)出現(xiàn)毒性副作用；當(dāng)濃度在1 6 0 0 m g/L-1800mg/L時(shí)會(huì)導(dǎo)致患者中毒死亡。通過藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究可以對(duì)藥物的藥理作用進(jìn)一步地研究，從而知道藥物在臨床上的用藥。

2.3 藥物代謝動(dòng)力學(xué)應(yīng)用于毒理學(xué)研究

與毒性試驗(yàn)結(jié)合，利用藥物代謝動(dòng)力學(xué)能夠?qū)Σ涣挤磻?yīng)發(fā)生的規(guī)律以及藥物的毒性進(jìn)行探討。藥物毒代動(dòng)力學(xué)是臨床試驗(yàn)于非臨床試驗(yàn)之間的紐帶，主要是找出比較全身毒性、暴露和毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)于時(shí)間的關(guān)系。利用毒代動(dòng)力學(xué)可以闡明重復(fù)給藥對(duì)代謝過程的影響；闡述毒性試驗(yàn)條件之下全身暴露和毒理發(fā)現(xiàn)之間的內(nèi)在聯(lián)系；可以用于對(duì)在試驗(yàn)中藥物毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)或者改變的解釋，從而為臨床前的毒性試驗(yàn)提供依據(jù)；通過對(duì)代謝產(chǎn)物的研究以及揭示出毒性的作用機(jī)制。

2.4 藥物代謝動(dòng)力學(xué)應(yīng)用于中藥現(xiàn)代化的研究

中藥現(xiàn)代化是一種新型理念，其主要是在傳統(tǒng)的重要研究、生產(chǎn)、應(yīng)用中合理的融入現(xiàn)代化的技術(shù)及手段，進(jìn)而對(duì)中藥發(fā)展進(jìn)行不斷完善的過程。將現(xiàn)代化技術(shù)應(yīng)用于中藥中的主要目的并非將中藥化為西藥。中藥和化學(xué)藥存在一定的差異性，其不同之處即中藥方劑以復(fù)方制劑為主，而且中藥方劑較為多樣。因此，臨床上在進(jìn)行中藥藥動(dòng)力學(xué)研究時(shí)必須要適應(yīng)中藥方劑的變化，從而為臨床合理用藥提供科學(xué)的指導(dǎo)。有效的對(duì)藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)進(jìn)行改變，提高靶部位藥物濃度及藥效持續(xù)時(shí)間對(duì)提高治療效果有重要幫助。

2.5 藥物代謝動(dòng)力學(xué)應(yīng)用于臨床用藥

將藥物代謝動(dòng)力學(xué)應(yīng)用于臨床用藥中需先明確藥物在人體及動(dòng)物體內(nèi)的代謝物的一致性，同時(shí)還應(yīng)重視對(duì)人體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物藥代動(dòng)力學(xué)的研究。通過對(duì)藥物間相互作用的動(dòng)力學(xué)研究對(duì)相關(guān)適應(yīng)癥治療時(shí)，藥物之間的相互作用對(duì)藥物在體內(nèi)代謝動(dòng)力學(xué)規(guī)律的影響進(jìn)行研究。上述研究是為臨床制定合理的用藥方案提供依據(jù)，同時(shí)也是為了能夠?qū)λ幬锏亩拘苑磻?yīng)提供合理的預(yù)測(cè)。在設(shè)計(jì)臨床給藥方案時(shí)必須以藥物代謝動(dòng)力學(xué)為依據(jù)對(duì)給藥間隔時(shí)間、藥物劑量等進(jìn)行明確。避免因給藥劑量過少或過多而引起治療無效或中毒現(xiàn)象。若是給藥間隔時(shí)間很短，則很容易造成藥物在體內(nèi)蓄積；若是給藥時(shí)間間隔過長(zhǎng)則體內(nèi)藥物的有效血藥濃度不能維持。

3 結(jié)束語(yǔ)

在藥物研發(fā)的過程中藥物代謝動(dòng)力學(xué)承擔(dān)著不可或缺的作用，在多學(xué)科間綜合討論及信息反饋機(jī)制應(yīng)貫穿于藥物研發(fā)的全過程，藥物代謝動(dòng)力學(xué)在各領(lǐng)域的應(yīng)用可為臨床用藥的合理性提供保障，并且可有效的減少不良反應(yīng)發(fā)生，對(duì)了解藥物作用，指導(dǎo)正確用藥有重要幫助。

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1674-2060（2016）02-0171-01