閆玲玲王永霞

（1.河南中醫(yī)學(xué)院 河南鄭州 450000；2.河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 河南鄭州 450000）

從能量代謝探討中醫(yī)藥治療慢性心衰機(jī)制的新進(jìn)展

閆玲玲1王永霞2

（1.河南中醫(yī)學(xué)院 河南鄭州 450000；2.河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 河南鄭州 450000）

隨著心衰病理生理機(jī)制的研究進(jìn)展，心衰的治療已經(jīng)進(jìn)展到針對(duì)神經(jīng)-內(nèi)分泌異常激活的神經(jīng)激素拮抗及細(xì)胞和分子水平，近年來尤其是通過調(diào)整能量代謝來治療心衰和提高心肌工作效率方法的提出，受到醫(yī)學(xué)界的高度重視。本文通過總結(jié)既往學(xué)術(shù)文獻(xiàn)及研究結(jié)果，探討心衰與心肌能量代謝之間的關(guān)系及中醫(yī)藥治療心衰的機(jī)制。研究顯示心肌能量缺乏、代謝酶類過表達(dá)以及基因的異常能夠引起左心室重塑。因此，干預(yù)心肌重塑已成為當(dāng)前治療心衰的關(guān)鍵，而干預(yù)心肌能量代謝則成為治療心衰的新靶點(diǎn)。

心衰 心肌能量代謝 中醫(yī)藥治療

心衰是心力衰竭的簡(jiǎn)稱，是指心臟器質(zhì)性或功能性疾病引起的一組臨床綜合征，各種原因引起心肌損害導(dǎo)致心室充盈和射血功能受損，最終導(dǎo)致心室泵血功能下降，以呼吸困難、疲乏和液體潴留為主要表現(xiàn)，中醫(yī)根據(jù)其臨床表現(xiàn)，將其歸屬于“喘證”、“水腫”、“心悸”、“怔忡”、“心水”等病證范疇?，F(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)心衰的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸等方面因素，將其病機(jī)概括為“心氣虛損、宗氣匱乏，宗氣虛乏、脾胃為因，心本于腎、腎虛為本，陽(yáng)損及陰、陰陽(yáng)俱虛?！?/p>

主要病位在心，與脾、腎、肺有密切相關(guān)，氣虛血瘀是其基本病理環(huán)節(jié)。西醫(yī)學(xué)認(rèn)為心衰發(fā)病機(jī)制主要包括機(jī)械-神經(jīng)-內(nèi)分泌機(jī)制、氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥機(jī)制、細(xì)胞凋亡，其細(xì)胞分子學(xué)機(jī)制主要是心肌受損后，心肌細(xì)胞發(fā)生能量代謝、細(xì)胞結(jié)構(gòu)和蛋白調(diào)節(jié)方面的變化，以適應(yīng)心衰的代償機(jī)制。而能量缺乏及心肌能量代謝障礙是心衰的主要標(biāo)志之一，貫穿心肌代償性肥大到心肌衰竭的整個(gè)過程，是心衰發(fā)生、發(fā)展和加重的重要因素之一。因此，干預(yù)心肌能量代謝是心衰治療的新靶點(diǎn)。

“氣”是中醫(yī)學(xué)中的重要概念，與現(xiàn)代西醫(yī)學(xué)中“能量”的概念關(guān)系密切。氣是機(jī)體生命活動(dòng)的推動(dòng)力，能量為機(jī)體運(yùn)動(dòng)提供能源，二者理論上具有共同性。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)心氣虛與心功能不全有密切關(guān)系，心氣虛是心衰病基本癥候之一，心肌能量代謝障礙是心功能不全的病理基礎(chǔ)，因此心肌能量代謝障礙與心氣虛的關(guān)系受到多方面重視。從前期研究中得出，心氣虛患者外周血漿核酸水平、紅細(xì)胞糖酵解活力、淋巴細(xì)胞琥珀酸脫氫酶活性等不同程度下降，間接證實(shí)心肌能量代謝障礙與心氣虛有某種關(guān)系［1］。

所以中醫(yī)運(yùn)用補(bǔ)益心氣的方法治療心衰與現(xiàn)代西醫(yī)學(xué)所提倡的改善心肌能量代謝治療方法具有異曲同工之處。當(dāng)前西藥常規(guī)治療心衰主要包括利尿、強(qiáng)心、擴(kuò)張血管及延緩心室重構(gòu)等幾個(gè)方面。其中與調(diào)節(jié)能量代謝有關(guān)的主要有β受體阻滯劑，有臨床試驗(yàn)顯示，左室射血分?jǐn)?shù)＜40%無臨床癥狀心衰患者的心肌重構(gòu)，正規(guī)服用美托洛爾一定時(shí)間后可得到顯著逆轉(zhuǎn)。外源性能量物質(zhì)的直接補(bǔ)充此類物質(zhì)包括ATP、PCr 和1，6-二磷酸果糖等。能夠調(diào)節(jié)能量代謝的藥物包括卡尼汀、曲美他嗪等。有關(guān)實(shí)驗(yàn)研究表明，曲美他嗪可使細(xì)胞代謝預(yù)先處于一種低氧應(yīng)激狀態(tài)，使細(xì)胞合成ATP的耗氧量降低，利用氧的利用率升高，并使線粒體還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（ NADPH） 脫氫酶的活性增高，能夠促進(jìn)線粒體ATP合成，從而改善缺血缺氧時(shí)的心功能［3］。

目前中醫(yī)藥在治療心衰機(jī)制主要有以下幾個(gè)方面：

1.調(diào)節(jié)脂肪酸氧化：脂肪酸和葡萄糖心肌能量代謝的兩條通路。近年諸多相關(guān)研究表明，許多重要成分可以通過抑制心肌脂肪酸氧化，促進(jìn)葡萄糖代謝，來達(dá)到優(yōu)化心肌供能的目的，從而提高心肌能量代謝率。馬晨等［4］應(yīng)用丹參注射液對(duì)離體大鼠心肌能量代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)，得出結(jié)論：丹參注射液可能夠抑制脂肪酸氧化而提高大鼠心肌能量代謝，可逆轉(zhuǎn)脂肪酸引起的大鼠心肌乳酸水平的升高，減少氧耗保護(hù)心肌。胡鳴旭等［5］研究發(fā)現(xiàn)，參芪益心方能調(diào)節(jié)受損的心肌細(xì)胞能量代謝，通過抑制脂肪酸代謝使受損的心肌細(xì)胞以葡萄糖氧化作為主要能量來源。

2.改善心衰時(shí)底物利用。到目前為止，一些直接改善心肌能量代謝的藥物已被證實(shí)能夠提高心衰患者的心功能。目前在臨床上被廣泛用于治療心臟疾患。戎靖楓、周華［6］等通過應(yīng)用益氣溫陽(yáng)方對(duì)心衰大鼠心臟血流動(dòng)力學(xué)及心肌能量代謝的影響，得出結(jié)論：益氣溫陽(yáng)方與曲美他嗪模型組比較，大鼠心肌內(nèi)ATP含量均有增加，ADP、AMP降低，提示我們益氣溫陽(yáng)方可以調(diào)節(jié)心衰大鼠心肌能量代謝，且改善效果受到劑量影響。王玉敏、高曉春［7］等人通過應(yīng)用黃芪提取物對(duì)阿霉素所致心衰的保護(hù)機(jī)制進(jìn)行研究，結(jié)果顯示：黃芪提取物能夠調(diào)節(jié)一些活性酶類、能量代謝相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體以及能量產(chǎn)生/儲(chǔ)存相關(guān)因素，這些酶類、轉(zhuǎn)運(yùn)體、因素在心衰能量代謝過程中起關(guān)鍵作用，從而糾正心肌力能學(xué)過程的紊亂，最終起到改善心衰心肌機(jī)械收縮力的作用。

3. 改善心肌線粒體功能。在心肌重構(gòu)過程中，線粒體結(jié)構(gòu)的變化與心肌能量代謝障礙的規(guī)律值得進(jìn)一步研究。張軍芳、吳以嶺［8］研究發(fā)現(xiàn)芪藶強(qiáng)心膠囊通過上調(diào)Mfn2、下調(diào)Drp1mRNA來保護(hù)心肌線粒體，下調(diào)Drp1mRNA抑制心肌細(xì)胞凋亡途徑，說明線粒體與心衰時(shí)心肌重構(gòu)有一定關(guān)聯(lián)。于妍、王碩仁［9］通過研究川芎嗪、黃芪注射液和參附注射液對(duì)心肌肥大及其對(duì)線粒體、能量代謝的影響，得出：川芎嗪注射液、黃芪注射液、參附注射液和纈沙坦通過參與心肌細(xì)胞肥大過程，保護(hù)心肌線粒體，改善心肌能量代謝障礙。

4.抑制心肌細(xì)胞凋亡作用。心肌細(xì)胞凋亡激活通路有死亡受體通路、線粒體通路兩條途徑，但以線粒體途徑最為重要。一是通過降低血漿細(xì)胞因子水平：張金國(guó)等［10］認(rèn)為黃芪注射液能夠降低充血性心力衰竭（CHF）病人血漿凋亡相關(guān)因子水平，而黃芪抑制CHF患者心肌細(xì)胞凋亡的可能機(jī)制是：黃芪能誘導(dǎo)、激活和調(diào)控機(jī)體免疫系統(tǒng)，并可減少腫瘤壞死因子-A（T NF-A）的生成，從而抑制激發(fā)胞內(nèi)凋亡通路，進(jìn)而擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，改善心肌血供，減少心肌細(xì)胞凋亡的誘發(fā)因素。二是表現(xiàn)在對(duì)心肌細(xì)胞凋亡的基因調(diào)控作用。調(diào)控細(xì)胞凋亡基因分為促凋亡基因（例如Bcl-Bax）和抑凋亡基因（例如Bcl-2）。陳兆善等［11］研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)心合劑通過調(diào)控心肌細(xì)胞凋亡基因Bcl-2和Bax mRNA表達(dá)， 具有明顯抑制心肌細(xì)胞凋亡的作用。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)展迅速，人們對(duì)心衰過程中能量代謝對(duì)心肌細(xì)胞的作用及心肌能量代謝障礙的機(jī)制的認(rèn)識(shí)逐漸深入，補(bǔ)益心氣中藥防治心肌能量代謝障礙和心衰方面具有一定優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)代藥理研究表明 ：補(bǔ)氣中藥黃芪、黨參等是治療心衰的有效藥物。心衰、心肌缺血缺氧、再灌注損傷和病毒性損傷都可以導(dǎo)致心肌線粒體結(jié)構(gòu)破壞、生物氧化相關(guān)的多種活性酶活性降低、乳酸脫氫酶外漏等變化，黃芪具有通過改善心肌代謝來保護(hù)這些受損心肌細(xì)胞的作用。黨參則能夠提高心肌中的糖原含量、琥珀酸脫氫酶與超氧化酶的活性。丹參的有效成分丹參酮有抗氧化作用，能夠清除氧離子及提高超氧化物歧化酶（SOD）的活性，以對(duì)缺血缺氧心肌細(xì)胞起到保護(hù)作用。李巖［12］采用益氣藥治療心氣虛證心衰模型大鼠，發(fā)現(xiàn)原本其總肌酸激酶活性、腺苷酸轉(zhuǎn)位酶mRNA、肌酸激酶同酶表達(dá)的水平下降、能量物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)出現(xiàn)異常，在用藥后有所改善：提示益氣藥可能是通過穩(wěn)定能量物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)酶系來改善心肌舒縮功能的［13］。

問題與展望

目前對(duì)用中醫(yī)藥治療心衰的研究多停留在科研實(shí)驗(yàn)階段，缺乏多中心、大型臨床研究結(jié)論。另外，心衰療效評(píng)價(jià)等方面缺乏統(tǒng)一、客觀的標(biāo)準(zhǔn)，這些不利于科研和藥物評(píng)價(jià)。再者，對(duì)中醫(yī)藥治療本病的機(jī)理目前多集中在神經(jīng)內(nèi)分泌以及血流動(dòng)力學(xué)等方面，對(duì)心肌超微結(jié)構(gòu)、心肌細(xì)胞凋亡等分子水平的研究不足。因此，大規(guī)律、多中心、隨機(jī)、對(duì)照的臨床研究可能是一種趨勢(shì)和要求，結(jié)合循證醫(yī)學(xué)，加強(qiáng)中醫(yī)藥對(duì)心衰治療的標(biāo)準(zhǔn)化、客觀化、規(guī)范化的研究，充分發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)是以后該努力的方向。

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R2-0

A

1674-2060（2016）02-0172-02

閆玲玲（1985—），女，漢族，河南商丘，河南中醫(yī)學(xué)院2013級(jí)碩士研究生，中西醫(yī)結(jié)合防治心血管病研究方向。

王永霞（1975—），女，漢族，河南鄭州，醫(yī)學(xué)博士，教授，碩士生導(dǎo)師，河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科科主任，致力于中西醫(yī)結(jié)合防治心血管疾病的研究。

國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（973“）基于病證結(jié)合的氣血相關(guān)理論研究”（2015CB554401）；河南省創(chuàng)新型科技團(tuán)隊(duì)（C20130050）；