楊夢思 周娜 王志鋼 郝慧芳

（內(nèi)蒙古大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，呼和浩特 010021）

轉(zhuǎn)錄因子HIF-1α及其信號通路在疾病發(fā)生中的作用研究進展

楊夢思 周娜 王志鋼 郝慧芳

（內(nèi)蒙古大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，呼和浩特 010021）

缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）是缺氧條件下廣泛存在于哺乳動物和人體內(nèi)的一種轉(zhuǎn)錄因子，是應(yīng)答缺氧應(yīng)激的關(guān)鍵因子。HIF-1α是缺氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）的一個亞單位，受缺氧調(diào)控并調(diào)節(jié)HIF-1的活性。在缺氧條件下，HIF-1α轉(zhuǎn)移到細胞核內(nèi)結(jié)合HIF-1β形成有活性的HIF-1，通過與靶基因上的缺氧反應(yīng)元件結(jié)合調(diào)節(jié)多種基因的轉(zhuǎn)錄。HIF-1α可以與上下游多種蛋白組成不同的信號通路，介導(dǎo)低氧信號，調(diào)控細胞產(chǎn)生一系列對缺氧的代償反應(yīng)，在機體的生長發(fā)育及生理和病理過程中發(fā)揮重要作用，是生物醫(yī)學(xué)研究的一個焦點。對轉(zhuǎn)錄因子HIF-1α及其信號通路在疾病發(fā)生中的作用進行了綜述，介紹了HIF-1α在動物生長發(fā)育、炎癥和腫瘤中的研究概況，并進行了展望，以便更好地應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)。

缺氧誘導(dǎo)因子-1α；信號通路；疾病

缺氧現(xiàn)象普遍存在于細胞和組織中，它會導(dǎo)致細胞和組織的新陳代謝紊亂，甚至造成細胞死亡。為了應(yīng)對缺氧脅迫，機體形成了復(fù)雜的反應(yīng)機制，缺氧誘導(dǎo)因子-1（Hypoxia inducible factor-1，HIF-1）及其信號通路在其中發(fā)揮著重要的作用。1992年，Semenza和Wang［1］在缺氧的肝癌細胞株Hep3B的提取物中發(fā)現(xiàn)了HIF，其是由120 kD的HIF-1α亞單位和91-94 kD的HIF-1β亞單位組成的異源二聚體。HIF-1β穩(wěn)定存在于胞漿或核質(zhì)中，起結(jié)構(gòu)性作用。HIF-1α在細胞質(zhì)中，是HIF-1的活性亞基，是應(yīng)答缺氧應(yīng)激的關(guān)鍵因子［2］。HIF-1α是目前發(fā)現(xiàn)的唯一一個特異性缺氧狀態(tài)下發(fā)揮活性的轉(zhuǎn)錄因子，廣泛存在于哺乳動物細胞中，其參與了多條細胞信號通路，是介導(dǎo)缺氧信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)中樞。研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α在動物心血管系統(tǒng)的生成、軟骨系統(tǒng)的發(fā)育和神經(jīng)胚的形成過程中都有表達，可以調(diào)控細胞的生長、增殖、遷移和凋亡等過程，與人的多種生理、病理過程相關(guān)。對HIF-1α及其信號通路的研究，對于人們了解細胞生理調(diào)控的分子機制以及控制疾病的發(fā)生與發(fā)展意義重大。

1　HIF-1α分子結(jié)構(gòu)及活性調(diào)控

HIF-1α由826個氨基酸構(gòu)成，人的HIF-1α基因定位于14號染色體q21-24區(qū)。HIF-1α屬于螺旋-環(huán)-螺旋（basic-helix-loop-helix，bHLH）/PER-ARNTSIM（PAS）蛋白家族。其N端含有堿性的bHLH構(gòu)型，是與DNA結(jié)合所必需的結(jié)構(gòu)，下游的脯氨酸-絲氨酸-蘇氨酸（Pro/Ser/Thr）是形成異源二聚體并與靶基因結(jié)合的特異性結(jié)構(gòu)［3］。HIF-1α的C端含有3個結(jié)構(gòu)域，一個是反式激活結(jié)構(gòu)域-C（transactivation domain-terminal，TAD-C），具有調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的作用。另一個是反式激活結(jié)構(gòu)域-N（transactivation domain-N terminal，TAD-N），能夠激活轉(zhuǎn)錄。還有一個是富含Pro/Ser/Thr的氧依賴降解結(jié)構(gòu)域（oxygendependent degradation domain，ODDD）［4］，能夠通過泛素化通路降解HIF-1α蛋白。C末端還有核定位信號（nuclear localization signal，NLS），它能協(xié)助HIF-1α蛋白和核孔蛋白結(jié)合入核。N末端的激活域與HIF-1β結(jié)合，形成異源二聚體HIF-1，并結(jié)合到缺氧反應(yīng)原件（hypoxia response elements，HRE）的順式作用元件進行轉(zhuǎn)錄。

在正常氧飽和度下，基本檢測不到HIF-1α的表達，當氧氣濃度低于5％時，HIF-1α穩(wěn)定存在于細胞中［5］。HIF-1α的半衰期不足5 min，HIF-1α蛋白通過羥基化、乙?；?、磷酸化等的調(diào)節(jié)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來提高蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性并增強其活性。在正常氧飽和度下HIF-1α由ODDD介導(dǎo)的泛素蛋白酶體途徑迅速降解；但在缺氧條件下，泛素化和羥基化水平下降，HIF-1α的降解被抑制。目前證實主要有兩條氧依賴的途徑調(diào)節(jié)HIF-1α蛋白穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性：一是利用低氧誘導(dǎo)因子1抑制因子（factorinhibiting hypoxia-inducible factor，F(xiàn)IH-1），將HIF-1α C末端反式激活結(jié)構(gòu)域內(nèi)第803位的天冬氨酸殘基羥基化，并阻止HIF-1α與轉(zhuǎn)錄輔助激活因子（CREB-binding protein，CBP）/p300結(jié)合，從而抑制HIF-1α的轉(zhuǎn)錄激活功能［6］；二是通過脯氨酸羥化酶（prolyl hydroxylase，PHDs）使HIF-1α的第564位和第402位的脯氨酸殘基羥基化，C末端的ODDD與腫瘤抑制蛋白（von hippel-lindau protein，pVHL）結(jié)合，聚集多種泛素蛋白，共同組成泛素連接蛋白酶復(fù)合體，從而將HIF-1α亞基泛素化，并經(jīng)泛素連接蛋白酶復(fù)合體途徑降解［7］。HIF-1α在轉(zhuǎn)錄后可被泛素樣修飾蛋白（small ubiquitin-like modifier，SUMO）修飾降解，這是一個被SUMO特異性連接酶催化和被SUMO特異性蛋白酶（sentrin-specific proteins，SENPs）逆轉(zhuǎn)的動態(tài)過程。低氧可以增加HIF-1α的SUMO修飾，而SUMO修飾能通過脯氨酸殘基的羥基化來增強HIF-1α和VHL的結(jié)合，導(dǎo)致HIF-1α的泛素化降解。相反SENPs參與的HIF-1α去SUMO修飾可以避免其在低氧條件下被降解［8］。氧分壓是調(diào)節(jié)HIF-1α的主要生理因素。

2　HIF-1α及其信號通路

在低氧環(huán)境中，HIF-1α在細胞內(nèi)積聚并與HIF-1β結(jié)合形成HIF-1，HIF-1與HRE結(jié)合，參與多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，引起細胞對缺氧的反應(yīng)。

2.1PI-3K/Akt/HIF-1α通路

磷脂酰激醇3-激酶（phosphatidylinositol-3kinase，PI-3K）信號通路在細胞增殖和凋亡中發(fā)揮作用。在低氧環(huán)境下，PI-3K被激活，并與下游的Akt結(jié)合，使得Akt磷酸化，增強HIF-1α活性，啟動下游靶基因轉(zhuǎn)錄，使得細胞增殖增加而細胞凋亡減少［9］。這一途徑與細胞糖酵解水平有一定關(guān)系，己糖激酶II（hexokinase II，HKII）/葡萄糖轉(zhuǎn)運體1（glucose transporter 1，GLUT1）和乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDHA）可能是該通路下游的作用位點，缺氧條件下表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）激活PI3K/Akt途徑并通過HIF-1α參與對糖酵解的調(diào)控；抑制PI3K/Akt-HIF-1α途徑能夠顯著減少多種細胞的糖酵解［10］。這一機制對腫瘤治療具有潛在的價值。

2.2SENP1/HIF-1α信號通路

SENP1（sentrin-specific protease 1，SENP1）是SUMO特異性蛋白酶家族成員，HIF-1α是SUMO修飾的靶蛋白。缺氧能夠抑制PHD的活性，且夠激活SENP1。PHD的活性降低使得HIF-1α的表達增加，同時激活的SENP1使HIF-1α去SUMO化，HIF-1α得以穩(wěn)定表達，并激活下游靶基因［11］。抑制SENP1/HIF-1α通路對控制腫瘤生長有重要意義。

2.3HIF-1α/BNIP3/Bcline-1信號通路

Bal-2/腺病毒E1B 19kD相關(guān)蛋白3（BCL-2/interacting protein3，BNIP3）信號通路在缺氧誘導(dǎo)的自噬激活過程中扮演著重要的角色。缺氧條件下HIF-1α表達水平增高，與BNIP3的缺氧反應(yīng)元件結(jié)合，促進BNIP3的表達。BNIP3屬于Bal-2蛋白家族中的BH3-only亞家族，它不僅介導(dǎo)非caspases依賴性細胞凋亡，而且能夠與Bcline-1相互作用調(diào)控細胞的自噬過程。BNIP3表達升高時，產(chǎn)生大量的游離Beclin-1，Beclin-1介導(dǎo)其他自噬蛋白定位于吞噬泡，調(diào)控自噬體的形成與成熟。在醫(yī)療方面加強腫瘤細胞和炎癥細胞的自噬是靶向治療癌癥和炎癥的一個新手段［12］。

2.4MAPK/HIF-1α信號通路

絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated prorein kinase，MAPK）能夠促進細胞增殖，抗凋亡，細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular regulated kinase，ERK）是MAPK蛋白家族成員，低氧能夠誘ERK磷酸化，進而激活癌基因，產(chǎn)生癌細胞。Ras是ERK的上游調(diào)控因子，Raf的N端結(jié)構(gòu)域與之結(jié)合并激活，Raf激活下游的MAPK/ERK激酶（MAPK/ERK/Kinase，MEK），使得ERK磷酸化，提高HIF-1α的表達水平［13］。對該通路的研究有助于腫瘤的抑制。

2.5HIF-1α相關(guān)的其他信號通路

近年發(fā)現(xiàn)，pVHL、熱休克蛋白90（heat shock proteins 90，Hsp90）及環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）等蛋白也可與HIF-1α形成介導(dǎo)低氧信號的通路。實驗發(fā)現(xiàn)，腎透明癌細胞中pVHL的表達，導(dǎo)致HIF-1α和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達減少，抑制了癌細胞增殖，轉(zhuǎn)移和血管再生［14］。其機制是在常氧下HIF-1α的關(guān)鍵脯氨酸殘基羥基化，使得HIF-1α 被pVHL/E3泛素連接酶復(fù)合物識別，多泛素化降解，進而影響細胞的代謝活性。在缺氧時，HIF-1α的脯氨酸殘基不會被pVHL識別，這使得HIF-1α穩(wěn)定存在于缺氧環(huán)境中，進而激活下游VEGF基因，誘導(dǎo)產(chǎn)生血管［15］。Hsp90信號通路在肝癌、胰腺癌和乳腺癌中有重要作用，缺氧條件下Hsp90結(jié)合HIF-1α 的bHLH-PAS結(jié)構(gòu)域，激活HIF-1α的表達，從而對其下游靶基因進行調(diào)節(jié)，促進癌細胞的生長［16］。缺氧條件下，HIF-1α大量表達，與COX-2啟動子上的缺氧反應(yīng)元件結(jié)合，從而促進COX-2的表達。該通路對腫瘤細胞的增殖，血管的生長及抗凋亡有重要意義［17］。

3　HIF-1α在胚胎及成體生長發(fā)育中的作用

HIF-1α與動物的生長發(fā)育有密切關(guān)系，低氧是機體正常發(fā)育的一個重要生理因素，并誘導(dǎo)HIF-1α在整個胚胎發(fā)育期間呈現(xiàn)波動性表達［18］。在大鼠胚胎的晶狀體中，HIF-1α的表達呈現(xiàn)出由低到高，再由高到低的變化趨勢。晶狀體細胞分裂增生旺盛的地方，HIF-1α表達增加，反之減弱。晶狀體胚胎發(fā)育過程中，HIF-1α的表達與形態(tài)學(xué)變化相吻合［19］。在非洲爪蟾胚胎的晶狀體形成過程中，HIF-1α也扮演著重要的角色。晶狀體的形成與HIF-1α的表達有重要的關(guān)系，HIF-1α能夠調(diào)控VEGF的表達，從而控制晶狀體細胞的分化增殖及遷移。而HIF-1α受晶狀體周圍的氧分壓控制，氧分壓增高，導(dǎo)致HIF-1α降解，致其下游的VEGF等因子表達減少，VEGF表達的改變會影響晶狀體的發(fā)育。相反，氧分壓降低，HIF-1α增多，VEGF因子表達增加，也使得晶狀體發(fā)育異常［20］。HIF-1α可以通過調(diào)控VEGF來控制胚胎血管生成，HIF-1α也可以影響缺氧環(huán)境下的能量代謝及滋養(yǎng)層細胞功能等來調(diào)節(jié)早期妊娠的胚胎生長，其表達水平的高低直接影響著胚胎的生長發(fā)育［21］。HIF-1α在人類妊娠早期的胚胎發(fā)育中也扮演著重要的角色。

在骨髓、腎臟和大腦等成體組織器官中，也有HIF-1α的表達。在骨的生成過程中，HIF-1α可以調(diào)控成體細胞的增殖和遷移。HIF-1α能促進骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（Bone morphogenetic protein-2，BMP-2）誘導(dǎo)干細胞的成軟骨分化，促進軟骨細胞外基質(zhì)的分泌。HIF-1α也能減少BMP2誘導(dǎo)的成骨標志物堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）的表達，進而抑制BMP2的成骨活性。HIF-1α和LIM礦化蛋白1（LIM mineralization protein-1，LMP-1）基因同時表達，能夠增加BMP-2和核心結(jié)合因子α1（runt related transcription factor 2，also previously called Core binding factor α1，RunX2）的表達。RunX2是成骨特異性轉(zhuǎn)錄因子，它的表達水平與成骨細胞發(fā)育、分化和骨形成過程關(guān)系密切［22］。

4　HIF-1α在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用

4.1HIF-1α與炎癥

在免疫性炎癥、細菌感染、巨噬細胞代謝和病毒感染等炎癥性疾病中都能檢測到HIF-1α的表達。免疫細胞聚集在炎癥部位，處在一個快速缺氧的環(huán)境中，進而誘導(dǎo)免疫細胞轉(zhuǎn)錄HIF-1α。大量的炎癥信號，如脂多糖能夠增強HIF基因轉(zhuǎn)錄。核因子κB （nuclear factor Kappa B，NF-κB）是關(guān)鍵性的免疫調(diào)節(jié)因子，通過正調(diào)控下游的HIF-1α，增強HIF-1α在炎癥中的作用［23］，具有調(diào)控免疫細胞存活和促炎因子表達的功能，HIF-1α在促炎因子白細胞介素1β（Interleukin-1β，IL-1β）的合成中起關(guān)鍵作用［24］。脂多糖可誘導(dǎo)巨噬細胞表達HIF-1α，在炎癥過程中維持免疫細胞HIF-1α穩(wěn)定性發(fā)揮重要作用［25］。

4.2HIF-1α與腫瘤

HIF-1α與腫瘤的關(guān)系是目前研究的熱點，已發(fā)現(xiàn)與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。用HIF-1α抑制劑處理體外培養(yǎng)的腫瘤細胞，細胞的增殖、生長和侵襲受到抑制。在實體腫瘤內(nèi)缺氧或低氧區(qū)域都不同程度地表達HIF-1α，且分布不均勻。用HIF-1α抑制劑處理體外培養(yǎng)的腫瘤細胞，細胞的增殖、生長、轉(zhuǎn)移和侵襲受到抑制。實體腫瘤的迅速增長易產(chǎn)生局部缺氧，誘導(dǎo)產(chǎn)生的HIF-1α可激活下游的靶基因VEGF，誘發(fā)腫瘤細胞生成血管，為腫瘤細胞帶來氧和營養(yǎng)物質(zhì)，促進腫瘤細胞的生長和增殖，是腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)。有研究表明HIF-1α在結(jié)直腸癌早期出現(xiàn)高表達，且與病情進展呈正相關(guān)。Wang等［26］采用Western bolt測得結(jié)直腸癌患者的HIF-1α及轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）的表達趨勢相同，且當二者同時過表達時，患者易出現(xiàn)結(jié)直腸肝癌轉(zhuǎn)移現(xiàn)象。STAT3協(xié)同HIF-1α激活下游基因并驅(qū)動低氧環(huán)境下的HIF-1α依賴性的腫瘤發(fā)生，且有助于腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移。腫瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移能力與其產(chǎn)生或誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）的能力密切相關(guān)，HIF-1α引發(fā)MMPs的表達增加，促進實體性腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移［27］。HIF-1α與腫瘤細胞的凋亡也有密切關(guān)系，既能促進凋亡，也能抑制凋亡。BNIP3能夠誘導(dǎo)腺樣囊性癌細胞凋亡，當腫瘤細胞處于缺氧狀態(tài)時，HIF-1α表達水平的增高能夠激活BNIP3的表達，從而誘導(dǎo)細胞凋亡［12］。Survivin是一種抗凋亡因子，在成神經(jīng)細胞瘤中，Survivin的表達與HIF-1α的表達呈正相關(guān)，HIF-1α可通過活化Survivin來抑制細胞的凋亡［28］。HIF-1α是腫瘤增殖和遷移等過程的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，是腫瘤靶向治療潛在的靶點。

4.3HIF-1α與其他疾病

HIF-1α除了與炎癥、腫瘤等疾病相關(guān)外，還與一些骨類和血管類疾病有關(guān)。肢體遠端缺血后處理（limb remote ischemic postconditioning，LRIP）可以改善大腦的缺血再灌注損傷（ischemia reperfusion injury，IRI），HIF-1α是腦缺血損傷應(yīng)答的重要轉(zhuǎn)錄因子。利用中動脈閉塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）的大鼠模型來研究LRIP對神經(jīng)的保護作用，表明HIF-1α可誘導(dǎo)IRI過度表達，并可通過LRIP抑制［28］。在慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者的體內(nèi)，檢測到HIF-1α和VEGF高表達。將患有COPD的大鼠暴露在香煙煙霧中，HIF-1α、VEGF高表達，通過促進肺血管重構(gòu)加重COPD的病情。改善缺氧狀態(tài)，拮抗HIF-1α、VEGF的表達，可以減輕COPD的肺血管重構(gòu)，減緩其到肺動脈高壓的進展［29］。

在急性T淋巴細胞白血?。═-cell acute lymphoblastic leukemia，T-ALL）患者中，缺氧環(huán)境下檢測到T-ALL細胞中HIF-1α蛋白表達增加，且HIF-1α能夠調(diào)控Notch1信號通路，進而增加Cyclin D1、CDK2和p21蛋白的表達，使T-ALL細胞增殖；Notch1信號通路也能調(diào)節(jié)MMP2和MMP9蛋白增加，進而增加細胞的侵襲能力［30，31］。

5　結(jié)語

HIF-1α作為缺氧條件下的重要轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)血管的生成，葡萄糖代謝及細胞的凋亡和自噬，并參與調(diào)節(jié)多條信號通路。通過對HIF-1α結(jié)構(gòu)和功能、信號通路和信號通路間串話的研究，對HIF-1α在人體生理病理過程中的作用有了一定的認識，但是還有許多具體問題不太清楚。如HIF-1α如何與COX-2共同作用于腫瘤細胞，STAT3與HIF-1α同時表達是否存在某些聯(lián)系，以及PKM2和HIF-1α在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中相互作用機制等。對HIF-1α信號通路的研究已從單一的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)研究向信號通路網(wǎng)絡(luò)轉(zhuǎn)變，未來會建立更健全的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，為疾病預(yù)防與治療開辟一個新方向。

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（責任編輯 馬鑫）

Research Progress on the Role of Transcription Factor HIF-1α and Its Signal Pathway in the Pathogenesis

YANG Meng-si ZHOU Na WANG Zhi-gang HAO Hui-fang
（College of Life Sciences，Inner Mongolia University，Hohhot 010021）

Hypoxia inducible factor-1α（HIF-1α）is a transcription factor under hypoxia condition，which widely exists in mammals and human body. It is a key factor responding to hypoxic stress. HIF-1α is a subunit of hypoxia inducible factor-1（HIF-1）and considered as the master transcriptional regulator of cellular and developmental response to hypoxia，and regulates the activity of HIF-1. During hypoxia，HIF-1α translocates from the cytoplasm to the nucleus，where it dimerizes with HIF-1β and the transcriptionally active HIF-1 complex is formed；the activated HIF complex then associates with HREs in the regulatory regions of target genes to induce gene expression. Forming varied signal pathways with multiple proteins in up- and down- streams，HIF-1α mediates hypoxic signals，then regulates a series of hypoxic compensatory response of cell，which plays a crucial role in body growth，physiological and pathological processes，thus it is a focus of biomedical research. We reviewed the role of transcription factors HIF-1α and its signaling pathway in the occurrence of disease ， and introduced to the relationship among HIF-1α and growth， development， inflammation and tumor ， then carryed out the prospect， in order to better be used in biomedical.

hypoxia inducible factor-1α；signal pathway；disease

10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2016.08.002

2016-03-24

國家自然基金項目（31360561），內(nèi)蒙古自然基金項目（2015MS0327），內(nèi)蒙古自治區(qū)高等學(xué)校科學(xué)研究項目（NJZZ002）

楊夢思，女，本科，研究方向：基因工程；E-mail：707890870@qq.com

郝慧芳，女，講師，研究方向：炎癥與腫瘤；E-mail：haohf@life.imu.edu.cn