周佳虹　張金萍

(紹興文理學(xué)院 醫(yī)學(xué)院，浙江　紹興312000)

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Nrf2/ARE通路與器官缺血再灌注損傷

周佳虹張金萍

(紹興文理學(xué)院 醫(yī)學(xué)院，浙江紹興312000)

摘要：隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的提高，對(duì)Nrf2/ARE通路在器官缺血再灌注損傷中作用的研究不斷深入，逐步闡明了Nrf2/ARE通路與器官缺血再灌注損傷的關(guān)系.氧化應(yīng)激是器官缺血再灌注損傷的最重要機(jī)制，而Nrf2是內(nèi)源性細(xì)胞抗氧化應(yīng)激的關(guān)鍵因子，Nrf2/ARE通路的激活，可以較好地改善器官缺血再灌注損傷狀況.

關(guān)鍵詞：缺血再灌注損傷；Nrf2/ARE通路;綜述文獻(xiàn)

引言

缺血器官在恢復(fù)血流灌注后損傷進(jìn)一步加重的現(xiàn)象，稱為器官缺血再灌注損傷[1].器官缺血再灌注損傷常見(jiàn)于機(jī)體休克、器官移植、心肺功能不全等臨床實(shí)踐中.核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid2-related factor2，Nrf2)是細(xì)胞調(diào)節(jié)抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，Nrf2通過(guò)與抗氧化反應(yīng)元件(antioxidant response element，ARE)結(jié)合形成Nrf2/ARE通路，從而抵御機(jī)體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng).因此，就Nrf2/ARE通路如何減輕器官缺血再灌注損傷的研究在臨床實(shí)際應(yīng)用中有很高的價(jià)值.本文就Nrf2/ARE通路與器官缺血再灌注損傷的最新研究進(jìn)展做一綜述.

1Nrf2/ARE通路的基本結(jié)構(gòu)

1.1Nrf2

Nrf2是CNC轉(zhuǎn)錄因子的家族成員之一[2].Nrf2包含7個(gè)功能性結(jié)構(gòu)域[3]Neh1-Neh7.Neh1位于Nrf2的C-端，含有1個(gè)亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)，能和Maf蛋白形成異源二聚體，Nrf2-Maf二聚體與ARE結(jié)合激活特定的基因表達(dá)[4].Neh2位于Nrf2的N-端，與Nrf2的泛素化有關(guān).Nrf2通過(guò)此結(jié)構(gòu)域可結(jié)合胞質(zhì)蛋白伴侶分子Keap1( Kelch-like epichlorohydrin-associated protein 1，Keap1)，對(duì)Nrf2的活性起負(fù)調(diào)節(jié)作用.Neh3參與Nrf2轉(zhuǎn)錄活性的維持.Neh3、Neh4、Neh5可與共激活劑聯(lián)合反式激活Nrf2靶基因[3].Neh6包含兩個(gè)獨(dú)立序列控制Nrf2的穩(wěn)定性和活動(dòng)性[5].Neh7與抑制因子相作用，抑制Nrf2基因轉(zhuǎn)錄[6].

1.2ARE

抗氧化反應(yīng)元件ARE是體內(nèi)一保護(hù)性順式應(yīng)答元件，位于編碼Ⅱ相解毒酶和抗氧化蛋白基因上游的啟動(dòng)子區(qū)域.該元件可被氧化性和親電性物質(zhì)激活，從而起到保護(hù)細(xì)胞組織的作用.

1.3Keap1

胞質(zhì)蛋白伴侶分子Keap1是Nrf2的特異性受體，包含5個(gè)結(jié)構(gòu)域.NTR、CTR為兩個(gè)末端序列.BTB/POZ區(qū)域通常與其他Keap1的BTB區(qū)結(jié)合形成復(fù)合物，從而影響Keap1與Nrf2的結(jié)合力.DGR區(qū)域含有6個(gè) Kelch片段，是Keap1與Nrf2的Neh2結(jié)構(gòu)域的結(jié)合位點(diǎn).IVR區(qū)域位于BTB/POZ和DGR之間，起到連接作用，是整個(gè)蛋白的功能調(diào)節(jié)區(qū).這一區(qū)域富含半胱氨酸殘基，可調(diào)節(jié)Keap1的活性，觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)的氧化還原變化，在維持細(xì)胞的氧化還原平衡方面起到關(guān)鍵作用[7].

2Nrf2/ARE通路的基本功能

Nrf2作為細(xì)胞調(diào)節(jié)抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子.生理狀態(tài)下，Keap1通過(guò)結(jié)合Nrf2將其束縛于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，并通過(guò)參與Nrf2降解過(guò)程，控制Nrf2的活性，使Nrf2處于生理平衡狀態(tài).當(dāng)細(xì)胞受到氧化應(yīng)激源作用時(shí)，Keapl-Nrf2結(jié)構(gòu)被打破，Nrf2釋放轉(zhuǎn)入核內(nèi)，與核內(nèi)的專性伴侶-肌腱膜纖維肉瘤蛋白(musculoaponeu-roticfibrosarcoma protein，Maf)形成異二聚體，接著與抗氧化反應(yīng)元件ARE結(jié)合，上調(diào)Ⅱ相解毒酶和抗氧化酶表達(dá)，如NAD(P)H醌氧化還原酶1(nicotinamide quinone oxidoreductase GSTs)、谷胱甘肽(glutathione,GSH)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)、血紅素氧化酶1(heme oxygenase-1,HO-1)、超氧化物岐化酶(superoxide dismutase,SOD)等，以增強(qiáng)細(xì)胞抗氧化損傷的能力[8-10].細(xì)胞內(nèi)氧化還原平衡狀態(tài)一旦恢復(fù)，Nrf2即從細(xì)胞核分離，隨后轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞核進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中被泛素化然后降解[3].Uruno A等[11]發(fā)現(xiàn)Nrf2進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與ARE結(jié)合誘導(dǎo)靶基因生成的產(chǎn)物除抗氧化酶外，還包括抗炎蛋白、生長(zhǎng)因子及調(diào)節(jié)Ca2+穩(wěn)態(tài)平衡的相關(guān)蛋白.已有實(shí)驗(yàn)證明，藥物對(duì)不同器官缺血再灌注損傷的保護(hù)作用，是通過(guò)上調(diào)Nrf2/ARE信號(hào)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)的[12-14].

3器官缺血再灌注損傷的機(jī)制

器官缺血再灌注損傷是指器官一段時(shí)間缺血后，恢復(fù)血流供應(yīng)反而使其組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能損傷加重，甚至出現(xiàn)不可逆性損傷的現(xiàn)象.已有研究認(rèn)為，缺血再灌注損傷主要由自由基損傷作用、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、白細(xì)胞損傷作用、微循環(huán)障礙、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的激活釋放等原因[15]所致.總之，缺血再灌注過(guò)程中產(chǎn)生的自由基導(dǎo)致的氧化應(yīng)激[2]被認(rèn)為是缺血再灌注損傷的重要機(jī)制.

器官受損后導(dǎo)致組織細(xì)胞缺血、缺氧，組織內(nèi)三磷酸腺苷(ATP)水平降低.在恢復(fù)血流供應(yīng)時(shí)，組織內(nèi)氧含量迅速增加，細(xì)胞內(nèi)各物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，生成大量氧自由基.氧自由基通過(guò)與細(xì)胞膜和線粒體膜脂質(zhì)等發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化，從而產(chǎn)生大量活性氧(reactive oxygen species，ROS).另外，再灌注時(shí)中性粒細(xì)胞聚集激活、線粒體功能受損和兒茶酚胺增加及氧化均會(huì)產(chǎn)生大量氧自由基，如超氧陰離子(O2-) 和羥自由基(·OH)，導(dǎo)致體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡，即產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng).

4Nrf2/ARE通路在缺血再灌注損傷中的作用機(jī)制

器官缺血再灌注損傷與細(xì)胞的氧化應(yīng)激關(guān)系密切，真核細(xì)胞內(nèi)幾乎所有的抗氧化蛋白均受到Nrf2的調(diào)控[16]，而Nrf2/ARE通路的激活則主要表現(xiàn)為Nrf2及其下游HO-1、SOD1、NQO1等基因表達(dá)的上調(diào)[17-18].

4.1Nrf2/ARE通路與血紅素氧合酶1

血紅素氧合酶1(heme oxygenase 1,HO-1)是血紅素降解的限速酶，廣泛分布于哺乳動(dòng)物多種組織細(xì)胞中，可被氧化應(yīng)激、缺血再灌注、細(xì)胞因子、NO等多種刺激因子誘導(dǎo)而表達(dá).實(shí)驗(yàn)證明[19]藥物辛伐他汀預(yù)處理可誘導(dǎo)大鼠乳鼠心肌細(xì)胞Nrf2蛋白上調(diào)、過(guò)表達(dá)HO-1，從而保護(hù)缺血再灌注損傷的心肌細(xì)胞.HCV感染的細(xì)胞通常通過(guò)增加Nrf2入核并上調(diào)其靶基因的表達(dá)來(lái)對(duì)抗氧化應(yīng)激反應(yīng).研究顯示[20]芝靈酮通過(guò)激活Nrf2，誘導(dǎo)生成HO-1，有效抑制HCV的復(fù)制，從而對(duì)抗氧化應(yīng)激反應(yīng)，且沉默Nrf2后，芝靈酮的抗病毒活性消失.Bibo Ke等[21]通過(guò)小鼠肝臟移植引起的肝臟缺血再灌注模型發(fā)現(xiàn)，HO-1/細(xì)胞周期蛋白D1含量的增加，可有效限制肝臟炎癥反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞保護(hù)，減輕缺血再灌注損傷.

4.2Nrf2/ARE通路與超氧化物岐化酶

超氧化物岐化酶(superoxide dismutase,SOD)屬于Nrf2-ARE調(diào)控的蛋白之一，對(duì)機(jī)體的氧化與抗氧化平衡起著重要作用.已有實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明[22-24]，藥物通過(guò)提高缺血再灌注組織中SOD含量，清除氧自由基，從而對(duì)組織損傷起到保護(hù)作用.吳迪等[25]實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，NaHS預(yù)處理是通過(guò)上調(diào)Nrf2表達(dá)，增加抗氧化酶SOD2含量，減少氧自由基生成酶XOD的含量，從而減輕由GI-R引起的胃黏膜損傷程度，同時(shí)，也可為臨床上應(yīng)用外源性H2S防治缺血再灌注引起的器官損傷提供理論依據(jù).

4.3Nrf2/ARE通路與依賴還原型輔酶/Ⅱ醌氧化還原酶1

依賴還原型輔酶/Ⅱ醌氧化還原酶1(NADPH:quinone oxidoreductase,NQO1)可在ARE被激活后誘導(dǎo)產(chǎn)生，對(duì)各種代謝引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)具有保護(hù)作用.已有研究結(jié)果[26-27]顯示，藥物可通過(guò)提高大鼠缺血再灌注組織中Nrf2、NQO1的表達(dá)，增強(qiáng)組織細(xì)胞應(yīng)對(duì)氧化應(yīng)激能力，從而起到保護(hù)作用.喻守佳等[28]研究結(jié)果顯示，吡那地爾處理組的心肌細(xì)胞Nrf2、NQO1表達(dá)水平顯著高于對(duì)照組，且處理組濃度越高，細(xì)胞內(nèi)超微結(jié)構(gòu)損傷越低，可推測(cè)NQO1表達(dá)的上調(diào)有抗心肌氧化應(yīng)激的作用.

4.4Nrf2/ARE通路與過(guò)氧化氫酶

過(guò)氧化氫酶(catalase,CAT)是Nrf2調(diào)控的抗氧化酶之一，可通過(guò)將體內(nèi)H2O2分解為氧分子和水，從而保護(hù)細(xì)胞，是體內(nèi)重要的氧自由基清除劑. 張燕等[29]采用反復(fù)夾閉頸總動(dòng)脈法制作的腦缺血再灌注模型實(shí)驗(yàn)顯示，荷葉醇提物能明顯提高CAT活性，并推測(cè)這可能是荷葉醇提物抗腦缺血損傷的機(jī)制之一.

4.5Nrf2/ARE通路與Peroxiredoxin

Peroxiredoxin(Prx)是廣泛存在于真核生物和原核生物中的一類(lèi)抗氧化蛋白，具有抗氧化和清除氧自由基的作用，可以保護(hù)細(xì)胞免受過(guò)氧化環(huán)境及氧自由基的損害的損傷[30].牛文民等[31]研究顯示，針刺對(duì)于大鼠急性腦缺血再灌注時(shí)腦中風(fēng)的保護(hù)作用，部分是通過(guò)提高Peroxiredoxin的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)的.Bibo Ke等[32]利用Keap1負(fù)性調(diào)節(jié)Nrf2的特點(diǎn)，增加Nrf2的核轉(zhuǎn)位和ARE靶基因Trx1的激活，從而減輕肝臟缺血再灌注損傷.

4.6Nrf2/ARE通路與γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶

γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶(γ-glutamylcysteine synthethase,γ-GCS)是合成還原型谷胱甘肽(glutathione,GSH)的限速酶，GSH是體內(nèi)重要的抗氧化劑和自由基清除劑.研究表明[33]喂給Nrf2+/+小鼠吡唑后，其肝臟組織細(xì)胞中γ-GCS、HO-1、GST表達(dá)明顯上調(diào)，小鼠肝臟的氧化應(yīng)激損傷減輕，而Nrf2-/-小鼠無(wú)此作用.已有實(shí)驗(yàn)證明[34]藥物可通過(guò)Nrf2-ARE信號(hào)通路上調(diào)γ-GCS表達(dá)，提高GSH水平來(lái)改善腎臟缺血再灌注損傷.

4.7Nrf2/ARE通路與其他

除抗氧化之外，Nrf2還具有抗炎癥及抗凋亡的作用.國(guó)外有研究顯示[35]，Nrf2在肝缺血再灌注中通過(guò)上調(diào)炎癥因子的表達(dá)，發(fā)揮抗炎作用從而減輕缺血再灌注對(duì)肝臟引起的損傷.劉永平等[36]實(shí)驗(yàn)觀察電鏡下心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)及測(cè)量心肌細(xì)胞的凋亡數(shù)量變化推測(cè)，冠脈轉(zhuǎn)染Nrf2基因抑制細(xì)胞凋亡可能是通過(guò)心肌細(xì)胞上Nrf2基因的過(guò)表達(dá)，激活線粒體Bcl-2/Bax通路，從而使Bcl-2/Bax比值上升來(lái)實(shí)現(xiàn)的.Ke B等[37]在對(duì)肝移植的研究中發(fā)現(xiàn)，Nrf2/ARE信號(hào)通路的激活，除誘導(dǎo)Trx1生成增多外，還可激活PI3K/Akt通路，從而對(duì)細(xì)胞起到保護(hù)作用.

5小結(jié)

缺血再灌注損傷現(xiàn)象存在于多種器官損傷治療過(guò)程中，Nrf2/ARE通路作為近年來(lái)機(jī)體內(nèi)抗氧化應(yīng)激的重要信號(hào)通路，在心、腦、肝、腎等器官的各類(lèi)疾病中研究較多.藥物通過(guò)激活Nrf2/ARE信號(hào)通路，對(duì)細(xì)胞起抗氧化、抗凋亡等保護(hù)作用.然而，對(duì)于該作用的具體介導(dǎo)途徑還存在許多無(wú)法解釋的問(wèn)題，對(duì)這一領(lǐng)域尚需進(jìn)一步的探索.

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(責(zé)任編輯魯越青)

Nrf2/ARE Pathways and Organ Ischemia-reperfusion Injury

Zhou JiahongZhang Jinping

(Medical School, Shaoxing University, Shaoxing, Zhejiang 312000)

Abstract：With the improvement of medical technology and the deepening study of the role of Nrf2/ARE pathways in different organ ischemia-reperfusion injury, the relationship among Nrf2/ARE pathways and organ ischemia-reperfusion injury was gradually illustrated. Oxidative stress is one of the most important mechanisms in organ ischemia-reperfusion injury; the Nrf2 is the key factor of the endogenous cells against oxidative stress; the activation of the Nrf2/ARE pathways can improve the situations of organ ischemia-reperfusion injury.

Key words：ischemia-reperfusion injury; Nrf2/ARE pathway; literature review

收稿日期：2015-09-30基金項(xiàng)目：2015年紹興文理學(xué)院校級(jí)學(xué)生科技創(chuàng)新重點(diǎn)項(xiàng)目，2015年紹興文理學(xué)院院級(jí)學(xué)生科研重點(diǎn)項(xiàng)目(20150012)

作者簡(jiǎn)介：周佳虹(1994-)，女，浙江紹興人，本科在讀，研究方向：生殖醫(yī)學(xué).通訊作者：張金萍(1956-)，女，山東榮城人，教授，研究方向：生殖醫(yī)學(xué).

doi：10.16169/j.issn.1008-293x.k.2016.07.21

中圖分類(lèi)號(hào)：R65

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1008-293X(2016)07-0100-05