牛春紅　劉斌焰　邢艷霞

(大同大學(xué)醫(yī)學(xué)院，山西　大同　037009)

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芪葉保肝飲治療酒精性肝病的遠(yuǎn)期療效隨訪

牛春紅劉斌焰邢艷霞

(大同大學(xué)醫(yī)學(xué)院，山西大同037009)

〔摘要〕目的觀察服用芪葉保肝飲治療有效的酒精性肝病患者的遠(yuǎn)期預(yù)后情況。方法招募100例酒精性肝病患者，服用芪葉保肝飲，每日一劑，分早晚兩次服用，3個(gè)月為1個(gè)療程，連續(xù)服用2個(gè)療程，用藥結(jié)束后，經(jīng)臨床評(píng)價(jià)有效87例，繼續(xù)進(jìn)行6個(gè)月的隨訪，隨訪期間每月電話與患者及家屬溝通一次，了解患者的癥狀和飲酒情況，并囑家屬督促患者戒酒，在用藥前、用藥結(jié)束時(shí)及用藥結(jié)束后第6個(gè)月，檢查患者肝功能、血脂及血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)β、白細(xì)胞介素(IL)-6和IL-8的水平。結(jié)果芪葉保肝飲可明顯改善酒精性肝病患者的肝功能，降低血脂水平和血清TGFβ、IL-6和IL-8的水平。遠(yuǎn)期隨訪，戒酒依從性較好的患者預(yù)后相對(duì)較好。結(jié)論芪葉保肝飲治療酒精性肝病有較好的應(yīng)用前景，但酒精性肝病患者的遠(yuǎn)期預(yù)后效果在一定程度上受患者自身是否戒酒、生活方式是否健康等的影響。

〔關(guān)鍵詞〕芪葉保肝飲；酒精性肝病；遠(yuǎn)期預(yù)后

酒精性肝病是由于長(zhǎng)期、大量飲酒而引起的肝臟中毒性疾病〔1〕。近年來(lái)，隨著人民生活水平的提高以及社會(huì)交往的擴(kuò)大，酒作為社交的媒介消費(fèi)日漸增多，我國(guó)酒精性肝病的發(fā)病率也隨之增加，成為次于病毒性肝炎的第二大肝病〔2～5〕。在驗(yàn)證了黃芪、松葉等對(duì)實(shí)驗(yàn)性肝損傷具有保護(hù)作用的基礎(chǔ)上〔6〕，我們采用正北芪、松葉、橘葉、竹葉、枸杞和蘆根為組方的芪葉保肝飲治療酒精性肝病取得了較好的療效。

1資料與方法

1.1一般資料2013年7月至2014年6月期間，共招募100例酒精性肝病患者，芪葉保肝飲組完成試驗(yàn)數(shù)95例，脫落4例，剔除1例，男90例，女5例，年齡35～69〔平均(55±7.95)〕歲，飲酒量(折合乙醇量)50～300 g/d，飲酒年限5～30〔平均(13.73±6.06)〕年，臨床診斷為酒精性脂肪肝66例，酒精性肝炎9例，酒精性肝硬化20例。酒精性肝病的診斷參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)酒精性肝病學(xué)組2006年2月修訂的《酒精性肝病診療指南》中推薦的酒精性肝病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)〔7〕：①有長(zhǎng)期飲酒史，一般超過(guò)5年，折合酒精量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d；或2 w內(nèi)有大量飲酒史，折合酒精量>80 g/d。②臨床癥狀為非特異性，可無(wú)癥狀，或有右上腹脹痛，食欲不振、乏力、體重減輕、黃疸等。③血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、總膽紅素(TBil)、凝血酶原時(shí)間和平均紅細(xì)胞容積(MCV)等指標(biāo)升高，禁酒后這些指標(biāo)可明顯下降，通常4 w內(nèi)基本恢復(fù)正常，AST/ALT >2，有助于診斷。④肝臟B超或CT檢查有典型表現(xiàn)。⑤排除嗜肝病毒的感染、藥物和中毒性肝損傷等。

所有入組者均經(jīng)研究者診斷確診且為已強(qiáng)行戒酒的酒精性肝病患者，治療期間可配合治療方案并戒酒，可與研究者進(jìn)行自由的溝通，無(wú)語(yǔ)言和表達(dá)障礙，無(wú)精神神經(jīng)、心腦血管等系統(tǒng)的疾病。入組前所有受試者均簽署書面的知情同意書。排除妊娠或哺乳期婦女、有多種藥物過(guò)敏史或可能對(duì)試驗(yàn)用藥過(guò)敏的患者、合并乙肝、丙肝等肝臟疾病或入組后需合并使用保肝藥物的患者以及入組前3個(gè)月參加過(guò)其他臨床試驗(yàn)者。

1.2研究方法入組的受試者口服芪葉保肝飲，組方為：正北芪20 g、枸杞15 g、松葉12 g、橘葉6 g、竹葉6 g和蘆根6 g，水煎至200 ml，每日一劑，每次100 ml，分早晚于飯前服用，3個(gè)月為1個(gè)療程，連續(xù)服用2個(gè)療程。用藥結(jié)束后，進(jìn)行療效判定。療效判定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(2002年版)〔8〕確定治愈、顯效、有效及無(wú)效4個(gè)級(jí)別。治愈率+顯效率+有效率=總有效率。

1.3隨訪療效判定有效的患者，繼續(xù)進(jìn)行6個(gè)月的電話隨訪。隨訪期間，每月電話與患者及家屬溝通一次，每次15～20 min，電話隨訪內(nèi)容包括：了解上次隨訪至今患者是否一直戒酒，合理飲食、正常社會(huì)交往等執(zhí)行情況，針對(duì)存在的各種不健康的生活方式進(jìn)行干預(yù)，督促患者嚴(yán)格戒酒、合理飲食、按時(shí)復(fù)查、保持良好的社交狀態(tài)。

1.4觀察指標(biāo)在用藥前、用藥結(jié)束時(shí)及用藥結(jié)束后第6個(gè)月隨訪時(shí)，檢查患者肝功能、血脂及血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β、白細(xì)胞介素(IL)-6和IL-8的水平。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS11.0版進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1總有效率完成臨床試驗(yàn)的95例患者中，治愈24例，顯效39例，有效24例，無(wú)效8例，總有效率91.58%。

2.2療效隨訪結(jié)果對(duì)治愈有效的87例患者繼續(xù)進(jìn)行隨訪，在隨訪的第6個(gè)月末，失訪5例，接受隨訪的82例患者中，嚴(yán)格戒酒、合理飲食并保持健康生活方式者62例(75.6%)，復(fù)飲者20例(24.4%)。

2.3不良反應(yīng)隨訪結(jié)果用藥結(jié)束時(shí)患者的乏力、食欲減退、惡心、嘔吐、肝區(qū)疼痛、黃疸及肝脾腫大等癥狀與給藥前比較均有明顯的改善作用(P<0.05)。用藥結(jié)束后6個(gè)月隨訪時(shí)上述臨床癥狀與治療結(jié)束時(shí)比較無(wú)明顯差異。在用藥前、用藥結(jié)束時(shí)及用藥結(jié)束后第6個(gè)月隨訪時(shí)，患者的肝功能(ALT、AST、TBil、GGT)變化如下：治療結(jié)束時(shí)肝功能明顯改善，治療結(jié)束后6個(gè)月，戒酒者肝功能仍較治療前明顯改善，復(fù)飲者肝功能再次惡化。治療結(jié)束時(shí)低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)明顯較治療前改善(P<0.05)，隨訪治療結(jié)束后6個(gè)月，戒酒者LDL、TC、TG仍較治療前改善明顯(P<0.05)，但復(fù)飲者LDL、TC、TG恢復(fù)至治療前水平(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.4患者各時(shí)點(diǎn)血清TGF-β、IL-6、IL-8水平比較患者用藥結(jié)束時(shí)的血清TGF-β、IL-6及IL-8較用藥前均有明顯改善(P<0.05)；用藥結(jié)束后6個(gè)月，戒酒者的三項(xiàng)指標(biāo)較為穩(wěn)定，較用藥前依然有明顯改善(P<0.05)，但復(fù)飲者的三項(xiàng)指標(biāo)再次升高，較用藥前無(wú)明顯改善(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表1　患者各時(shí)點(diǎn)肝功能、血脂水平±s)

與治療前比較:1)P<0.05，下表同

表2　患者各時(shí)間點(diǎn)血清TGF-β、IL-6和IL-8水平

3討論

酒精性肝病的發(fā)生與乙醇及其代謝產(chǎn)物的毒性作用、脂質(zhì)過(guò)氧化、炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子、內(nèi)毒素、肝臟纖維化及免疫調(diào)節(jié)紊亂等有關(guān)〔9〕。IL-6和IL-8既是免疫調(diào)節(jié)因子，又是炎性介質(zhì)，可通過(guò)自分泌和旁分泌作用于組織細(xì)胞，刺激細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)增生，參與炎癥反應(yīng)。IL-6、IL-8和TNF-β與酒精誘導(dǎo)的肝纖維化的程度呈正相關(guān)。酒精性肝病的治療主要是采用戒酒、增加營(yíng)養(yǎng)、體育鍛煉等綜合手段，藥物治療大多處于試驗(yàn)階段〔10,11〕。中藥配伍是方劑的“靈魂”，配伍可以發(fā)揮治療主病或主癥的作用，所以配伍決定治療疾病的主要功效。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肝藏血，主疏泄，肝以血為本，以氣為用，體陰而用陽(yáng)；肝失疏泄及藏血功能不足，是肝功能和病理變化的基礎(chǔ)。肝失疏泄、脾失健運(yùn)致肝脾不和、痰濕內(nèi)阻是酒精性脂肪肝的主要病機(jī)，疏肝理氣、健脾化痰是酒精性脂肪肝的重要治法。芪葉保肝飲中正北芪升陽(yáng)固表的功效,是中醫(yī)扶正藥物之一，健脾益氣、利水滲濕,以固其本為君藥。松葉清熱解毒、利濕祛痰和枸杞升發(fā)陽(yáng)氣，補(bǔ)養(yǎng)肝血，條達(dá)肝氣，養(yǎng)血柔肝為臣藥。竹葉疏肝氣、養(yǎng)肝血，入肝膽經(jīng)和橘葉疏肝解郁，透邪外出為佐藥。蘆根養(yǎng)陰、清熱、利尿和解毒為使藥。幾藥配伍既養(yǎng)肝體又助肝用，符合肝臟的生理特點(diǎn)。中醫(yī)中藥治療肝病的一個(gè)重要論點(diǎn)是免疫調(diào)控作用、扶正固本和抗炎等，在提高免疫和扶正固本方面黃芪是首選，枸杞是次選。松葉具有免疫調(diào)控、抗炎和抗病毒作用，其作用強(qiáng)度在28味高效藥物中位居第三位。山西恒山馬尾松葉資源豐富，采集方便，松葉作為一種天然植物藥有著廣闊的應(yīng)用前景。黃芪、枸杞、橘葉、竹葉和松葉無(wú)論從祖國(guó)醫(yī)學(xué)傳統(tǒng)用藥還是從現(xiàn)代藥理學(xué)研究以及近年來(lái)的臨床應(yīng)用，均顯示出良好的保護(hù)肝臟作用，芪葉保肝飲是有很大發(fā)展?jié)摿Φ闹兴帍?fù)方之一。我們對(duì)黃芪、枸杞及松葉的提取物進(jìn)行了系統(tǒng)的臨床前研究，研究結(jié)果顯示上述提取物對(duì)于肝損傷均有一定的保護(hù)作用。基于前期的研究結(jié)果，我們采用正北芪、枸杞、松葉、橘葉、竹葉和蘆根組成的芪葉保肝飲治療酒精性肝病取得了較好的治療效果。酒精性肝病患者服用芪葉保肝飲治療6個(gè)月后，肝功能各項(xiàng)指標(biāo)均有一定程度的恢復(fù)，血脂水平降低，TGF-β、IL-6和IL-8的水平降低，臨床評(píng)價(jià)總體有效率達(dá)到91.58%，顯示出較好的應(yīng)用前景。對(duì)于用藥有效的患者繼續(xù)隨訪6個(gè)月發(fā)現(xiàn)，酒精性肝病患者的遠(yuǎn)期預(yù)后效果在一定程度上受患者自身是否戒酒、生活方式是否健康等的影響。

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〔2015-12-09修回〕

(編輯曹夢(mèng)園)

〔中圖分類號(hào)〕R575.1；R289.5

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)06-1382-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.06.046

基金項(xiàng)目：山西省科學(xué)技術(shù)發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(No.20130313017-1)

·消化、呼吸系統(tǒng)疾病·

第一作者：牛春紅(1973-)，女，碩士，副教授，主要從事芪葉保肝飲對(duì)酒精性肝病的保護(hù)作用研究。