劉昊辰　張書余　周妍妍　況正中（1 南京信息工程大學應用氣象學院，南京 10044； 河北省信息工程學校，保定 071030）

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模擬熱浪及強降溫對Apo E-/-小鼠冠心病影響的實驗研究

劉昊辰1,2張書余2周妍妍1,2況正中1,2
（1 南京信息工程大學應用氣象學院，南京 210044； 2 河北省信息工程學校，保定 071030）

摘要：模擬一次典型天氣過程，對比過程中Apo E-/-小鼠體重、肛溫及HSP60、SOD、TNF、sICAM-1、HIF-1α、ET-1、NO的變化，探討冷熱刺激對小鼠的影響，為進一步探討對心腦血管疾病的影響奠定基礎。通過分析南京市實際氣象要素資料，選取一次典型天氣過程，并利用氣象環(huán)境模擬箱模擬，將Apo E-/-小鼠分為實驗組和對照組，每組6只，測量實驗過程中各組小鼠體重、肛溫，采用ELISA法測定熱浪后小鼠HSP60、SOD、TNF、sICAM-1、HIF-1-、ET-1、NO變化情況。結果顯示，小鼠體重不存在統(tǒng)計學差異（P＞0.05），但在模擬實驗過程結束后有所下降（P＞0.05）。肛溫熱浪組與對照組相比有所升高（P＞0.05），強降溫組則又下降。HSP60、SOD、TNF、sICAM-1、HIF-1-表達水平上熱浪組均高于對照組，與熱浪組相比強降溫組有所下降且具有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。強降溫將導致血管收縮。結果表明，熱浪過程會加重動脈粥樣硬化疾病的發(fā)生發(fā)展，強降溫過程可能會極大地增加冠心病等心血管疾病的發(fā)病和死亡風險。

關鍵詞：熱浪，強降溫，Apo E-/-小鼠，動脈粥樣硬化，心腦血管疾病

Keyword:heat wave,strong cooling,Apo E Knockout Mice,atherosclerosis,cardiovascular disease

0　引言

心腦血管疾病是一類嚴重損害人類健康的疾病，它具有發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高等特點，其中冠心病、心肌梗死、腦卒中對健康威脅最為嚴重。而且，這類疾病的發(fā)生和患者的死亡與氣象條件的劇烈變化存在著非常密切的關系[1]。動脈粥樣硬化是冠心病發(fā)生的病理基礎，臨床研究表明，氧化應激及炎癥反應在動脈硬化損傷的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。心血管疾病患者體內炎癥標志物水平較高[2]，也有動物實驗發(fā)現(xiàn)，熱應激大鼠早期的炎性因子水平有上升趨勢[3]。熱休克蛋白（HSPs）也稱熱應激蛋白，具有細胞保護等多種生理功能，高溫、缺氧等外界環(huán)境或發(fā)熱、組織創(chuàng)傷等病理刺激均可促進HSP表達增加。HSP60是HSP家族中的重要一員，當機體遇到不良刺激時表達水平上升,可作為機體熱應激能力與機體熱耐性的敏感性特異指標。超氧化物歧化酶（SOD）是機體內一種重要的抗氧化生物酶，對維持機體氧化與抗氧化的平衡有重要意義，作為氧化應激及血管內皮功能研究的可靠指標，與心血管疾病的發(fā)病密切相關[4]。腫瘤壞死因子（TNF）、可溶性細胞間粘附分子1（sICAM-1）作為反映機體炎癥水平的標志，其表達量的增加往往與急性血管疾病事件有關。另外，缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）與缺血性心血管疾病的發(fā)生及病情相關，熱浪發(fā)生時，環(huán)境溫度和氧分壓的變化可能使得機體HIF-1α的表達發(fā)生變化而與冠心病的發(fā)生發(fā)展有關。內皮素1（ET-1）與一氧化氮（NO）作為調節(jié)動物體內血管收縮平衡及心血管功能的重要因子，兩者的動態(tài)平衡在血管平滑肌功能及血管張力的調節(jié)中具有重要的作用。兩者的比值可以反映血管舒張水平，能夠很好地反映熱浪刺激對動物血管活動的影響。在研究心血管疾病發(fā)病和死亡方面具有重要指示意義。因此，本文選取HSP60、SOD、TNF、sICAM-1、HIF-1α、ET-1和NO作為檢測指標。

近年來，南京高溫及熱浪天氣發(fā)生頻繁。通過前人研究可知，無論熱刺激還是冷刺激均會對人體健康產生影響，而現(xiàn)實生活中往往會出現(xiàn)溫度驟變過程，其對人體健康的影響研究相對較少。目前國內外關于高溫熱浪期間強降溫的研究幾乎是空白的，因此有必要研究熱浪期間溫度驟降過程對人體健康的影響。本文利用南京市實際氣象資料，模擬一次典型熱浪過程對Apo E-/-小鼠進行刺激，分析冷熱刺激對Apo E-/-小鼠相關指標的影響。為研究熱浪對心血管疾病的影響提供一個參考。

1　材料與方法

1.1儀器

TEM1880氣象環(huán)境模擬試驗箱，用于模擬溫度隨時間變化，并將實驗Apo E-/-小鼠放入其中使其受到溫度等氣象要素的刺激。通過試驗箱主控板，可以設定模擬天氣過程中的溫壓值、溫壓變化斜率、程序運行方式（定值或程式）、程式段數(shù)、循環(huán)設置、預約設置以及設置溫度（PID區(qū)間）的境界值等，且該設備能保證實驗過程中有新鮮的空氣進入，滿足實驗動物呼吸生理需求。

離心機（TDZ4-W），實驗時離心3000r/min，15min后分離血漿并儲存于－20℃低溫冰箱中待檢。

TH212專用測溫儀，測溫范圍在－30～50℃之間，精度達到±0.2℃，分辨率為0.1℃，用于測量小鼠肛溫。

此外還有電子天平，尾動脈無創(chuàng)血壓儀，酶聯(lián)免疫分析測定試劑盒等。

1.2實驗動物選取

實驗動物選用的是SPF級8周齡Apo E-/-基因敲除小鼠。Apo E基因敲除小鼠無論正?；蚋咧嬍?，由于富含膽固醇的脂蛋白清除障礙，均可形成高血脂癥，從而使得血漿膽固醇水平較高[5]。Yutaka Nakashima等的研究表明，動脈粥樣硬化各階段的病理表現(xiàn)均存在于Apo E基因敲除小鼠中，而且它能夠在所有胸腹動脈中形成廣泛的粥樣硬化病變，認為Apo E基因敲除小鼠的動脈粥樣硬化病變的發(fā)展同人類極其相似[6]。近年來，Apo E基因敲除小鼠已成為研究動脈粥樣硬化發(fā)病機制以及抗動脈粥樣硬化藥理學研究等方面最重要的動物模型之一[7]。

1.3動物飼養(yǎng)及分組

實驗采用8周齡SPF級Apo E基因缺陷小鼠18只，體重為25.2～31.0g，進行標準西方飲食飼養(yǎng)8周，嚴格控制晝夜節(jié)律，每日光照開始于08時，結束于20時，室內濕度保持在45%左右，環(huán)境溫度控制在30℃。然后將18只小鼠按照體重配對并分為對照組（C）、熱浪組（H）、強降溫組（S），每組6只。將實驗組小鼠放入氣象環(huán)境模擬試驗箱，暴露于一個完整的天氣溫度變化過程中，而對照組則繼續(xù)按照適應期條件飼養(yǎng)。

1.4降溫等級劃分及實驗過程

1.4.1降溫等級劃分

實驗所使用的氣象數(shù)據(jù)為江蘇省南京市2001—2010年6—8月份逐時氣象要素資料，在本次研究中采用氣溫這一單一要素。熱浪的定義采用中國氣象局制定的標準，即日最高氣溫≥35℃為高溫且高溫持續(xù)時間≥3d。而關于溫度驟降的概念在氣象上還沒有一個明確的定量概念，因此，為了便于研究，本文參考冷空氣等級國家標準（GB/T 20484—2006），根據(jù)歷史氣象數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析，制定了高溫天氣下降溫的等級劃分標準。劃分的原則采用高溫天氣背景下，一定時段內持續(xù)降溫幅度來具體劃分降溫等級。高溫天氣下降溫判別標準：以1h、2h、4h、6h、8h連續(xù)降溫幅度（?T1、?T2、?T4、?T6、?T8）≥6℃為標準。將降溫等級分為弱降溫、中等降溫、較強降溫、強降溫和氣溫驟降五個等級。詳見表1。

表1　高溫天氣下降溫等級劃分標準Table 1　On the dividing standard of cooling level under the high temperature weather

1.4.2實驗曲線建立

依據(jù)本文研究內容，本文選取了一次南京持續(xù)時長為3d的實際熱浪過程以做探討，實驗模擬溫度曲線模型選擇為2006年6月19日5時—22日11時的高溫熱浪期間突然強降溫天氣過程，兩小時持續(xù)降溫幅度超過10℃。

模擬曲線如圖1所示。對照組（C）實驗溫度選取為動物適應性飼養(yǎng)造模時的溫度30℃，實驗組分別為熱浪組（H）、強降溫組（S），對應圖中2個采樣點。熱浪組和強降溫組分別為了研究熱刺激和溫度驟降對Apo E-/-小鼠的影響。

圖1　實驗溫度曲線（箭頭指出部分為采樣點）Fig.1　The experimental temperature curve

1.4.3實驗過程

對進行實驗的小鼠進行隨機分組后，首先按照適應期條件進行空白對照飼養(yǎng)一周，測量小鼠基本生理指標并記錄。然后將12只實驗組Apo E-/-小鼠放入氣象環(huán)境模擬試驗箱中按照實驗溫度設好程序，對小鼠進行刺激。在熱浪過程結束溫度驟降開始時刻（59h）和溫度驟降過程結束時刻（63h），分別取出熱浪組小鼠（6只）和強降溫組小鼠（6只），測量其基本生理指標，包括肛溫、體重。并摘取小鼠心臟，取心尖部稱重，并加入9倍0.9%生理鹽水進行勻漿，于3000r/min離心15min，取上清液于－20℃低溫冰箱中存儲，隨后采用ELISA法測定小鼠HSP60、SOD、TNF、sICAM-1、HIF-1-、ET-1、NO變化情況。對照組飼養(yǎng)條件同適應期，檢測步驟與實驗組相同。

1.4.4統(tǒng)計分析

2　結果分析

2.1肛溫與體重

肛溫、體重是小鼠的基本生理指標，熱浪過程期間小鼠肛溫的波動情況能夠反映出小鼠對冷、熱刺激的直接反映。如表2所示，實驗期間各實驗組小鼠肛溫和體重變化情況可以看出，各組間Apo E-/-小鼠體重變化不存在統(tǒng)計學差異（P＞0.05），但在模擬實驗過程期間小鼠體重呈現(xiàn)持續(xù)減輕的變化情況，熱浪過程結束后較實驗開始時下降了0.15g。與此同時，對小鼠肛溫的檢測結果可以得出，各組別小鼠肛溫變化明顯。隨著實驗過程的持續(xù)，熱浪組小鼠肛溫上升了0.06℃，與對照組小鼠肛溫相比并無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。但隨著溫度驟降過程的發(fā)生，小鼠肛溫表現(xiàn)出明顯的下降，強降溫組小鼠肛溫與對照組和熱浪組相比分別下降了1和1.06℃，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，P＜0.01）。

表2　Apo E-/-小鼠肛溫及體重變化比較（，n=6）Table 2　Rectal Temperature and Body Weight changes in Apo E-/-mice（，n=6）

表2　Apo E-/-小鼠肛溫及體重變化比較（，n=6）Table 2　Rectal Temperature and Body Weight changes in Apo E-/-mice（，n=6）

注：*為P＜0.05與對照組相比；#為P＜0.01與熱浪組相比。

組別　對照組（C）　熱浪組（H）　強降溫組（S）肛溫（℃）　37.98±0.25　38.04±0.25　36.98±0.21*#體重（g）　28.03±2.48　28.00±1.88　27.88±1.33

2.2HSP60、SOD、TNF、sICAM-1、HIF-1-

表3所示檢測結果可以看出，熱浪－強降溫過程模擬結束后，Apo E-/-小鼠HSP60、SOD、TNF、sICAM-1、HIF-1α這五項檢測指標的變化情況均表現(xiàn)出相同的趨勢，即熱浪組小鼠較對照組小鼠均有顯著升高，而隨著小鼠經歷溫度驟降過程的刺激后，五項指標有所緩解，均表現(xiàn)出不同程度的下降。其中，熱浪組小鼠心肌組織勻漿HSP60含量較對照組升高了1.43ng/ml，升高顯著，具有統(tǒng)計學差異（P ＜0.05），強降溫過程使得HSP60表達水平恢復，與熱浪組相比差異有顯著性（P＜0.05）。熱浪組SOD表達水平上升十分明顯，與對照組相比上升幅度高達45.72%，具有統(tǒng)計學差異（P＜0.01），溫度驟降的發(fā)生也使得強降溫組小鼠SOD表達水平有所下降，與對照組和熱浪組相比均有統(tǒng)計學差異（P＜0.01，P＜0.01）。TNF和sICAM-1標志著機體炎癥反應程度，二者在經歷熱浪刺激后均表現(xiàn)出顯著升高的情況，尤其是sICAM-1，熱浪組與對照組相比高出84.48ng/L，增幅達到1.27倍之多，雖然溫度驟降過程使得強降溫組表達水平較熱浪組而言均有所下降，但從表中可以看出二者強降溫組的表達水平相比對照組仍處于較高的水平，差異具有顯著性（P＜0.01）。同樣，與冠心病等缺血性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關的HIF-1α表達水平在經歷熱浪刺激后顯著升高，熱浪組小鼠比對照組小鼠高出23.8ng/L，兩組相比具有統(tǒng)計學差異（P＜0.01），溫度驟降雖也使其緩解，但與對照組相比仍具有統(tǒng)計學差異（P＜0.01），處于較高水平。

表3　Apo E-/-小鼠HSP60、SOD、TNF、sICAM-1、HIF-1α變化比較（，n=6）Table 3　HSP60、SOD、TNF、sICAM-1、HIF-1α changes in Apo E-/-mice（，n=6）

表3　Apo E-/-小鼠HSP60、SOD、TNF、sICAM-1、HIF-1α變化比較（，n=6）Table 3　HSP60、SOD、TNF、sICAM-1、HIF-1α changes in Apo E-/-mice（，n=6）

注：△為P＜0.05與對照組相比；□為P＜0.05與熱浪組相比；*為P＜0.01與對照組相比；#為P＜0.01與熱浪組相比。

指標　　對照組（C）　　熱浪組（H）　　強降溫組（S）HSP60（ng/ml）　6.45±0.47　7.88±0.29△　5.60±0.39△□SOD（ng/ml）　166.02±20.96　241.92±3.97*　216.54±7.87*#TNF（pg/ml）　6.79±0.67　7.98±0.69*　7.08±0.83*#sICAM-1（ng/L）　66.43±2.16　150.91±3.34*　138.81±5.77*#HIF-1α(ng/L)　63.90±3.66　87.70±2.69*　80.04±3.32*#

2.3ET-1和NO

圖2中（a—c）分別顯示的是此次模擬過程結束后小鼠血漿中ET-1、NO及NO/ET-1的表達水平。在熱浪期間小鼠血漿ET-1表達水平有小幅下降，通過了顯著性檢驗（P＜0.01），在經歷溫度驟降過程后迅速升高了2.48ng/L，與熱浪組相比具有統(tǒng)計學差異（P ＜0.01）。而NO的表達水平在受到熱浪過程刺激后明顯升高，熱浪組比對照組高出2.31μmol/L，增幅高達67.77%，而溫度驟降則使得NO表達水平下降，與熱浪組相比具有統(tǒng)計學差異（P＜0.01）。NO與ET-1兩者的比值可以反映血管舒張水平，熱浪組與對照組相比顯著升高，機體血管趨于舒張散熱，而溫度驟降過程導致NO/ET-1顯著下降與熱浪組相比具有統(tǒng)計學差異（P＜0.01），將會導致機體血管迅速收縮。

圖2　Apo E-/-小鼠ET-1（a）、NO（b）和NO/ET-1（c）的變化情況Fig.2　ET-1（a）、NO（b）and NO/ET-1（c）concentration changes in Apo E-/-mice（*為P＜0.01與對照組相比，#為P＜0.01與熱浪組相比）

3　討論與結論

動物會采用各種生理學、行為學機制來對體溫進行調節(jié)，這對其生存對策、分布模式、適應進化途徑及生活史對策有深刻影響。而對體溫的調節(jié)過程也正是對環(huán)境變化的適應。但無論人還是動物，對維持體溫恒定的能力都有限。當發(fā)生熱刺激時，小鼠的溫覺感受器會產生沖動傳入體溫調節(jié)中樞，在神經系統(tǒng)作用下，機體會表現(xiàn)為心肌收縮增強、心排血量增加、外周血管擴張，從而增加散熱，體溫上升，所以，熱浪會刺激小鼠體溫上升[8]。而低溫環(huán)境中，小鼠首先通過體溫調節(jié)機制減少散熱、增加產熱，盡量維持體溫的恒定。如皮膚血管收縮降低體表溫度，縮小皮膚表面與環(huán)境間溫度梯度，減少散熱，體外周溫度下降，其結果必然會產生熱債，從而使體溫降低[9]。冷刺激會導致血壓升高等一系列生理反應。吳偉康等[10]通過老年鼠和青年鼠對比實驗研究發(fā)現(xiàn)，在經歷低溫環(huán)境刺激后，老年鼠體溫下降幅度明顯高于青年鼠，而冷刺激停止后，體現(xiàn)自然恢復能力明顯低于青年組。由此可見，在熱浪過程中應提高對溫度驟降過程的警惕，在對體溫的影響上強降溫更加明顯，且更要重視對老年人的保護，特別是動脈粥樣硬化、冠心病等血管功能異常的老年人。

1999年Ross提出了動脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病的說法。心血管疾病患者體內炎癥標志物水平較高，在受到外界刺激時，機體內部的氧化與抗氧化作用平衡會遭到破壞，產生大量氧自由基，使得機體處于氧化應激狀態(tài)，因此導致了SOD表達水平的升高，而脂質代謝紊亂和細胞損傷越嚴重，會引起脂質過氧化、細胞毒性作用，破壞血管內皮，促進不穩(wěn)定斑塊形成[11-12]。HSP60的表達水平與冠心病發(fā)病風險極為相關，其高表達的群體患病的風險會提高數(shù)倍。本次實驗結果表明，熱浪過程可以誘導機體HSP60表達水平增加。機體在熱刺激下產生過多的HSP60可以活化免疫細胞，誘導內皮細胞、巨噬細胞分泌大量TNF-α、ICAM-1等炎性細胞因子[13-14]，增加炎性細胞粘附及脂質沉積，從而形成動脈粥樣硬化，加速病變。而本次模擬試驗通過對TNF及sICAM-1表達水平的檢測結果則證明了這一理論。持續(xù)性高強度的熱刺激可以導致機體過熱，TNF等細胞因子表達顯著上升，引發(fā)炎癥損傷。sICAM-1表達升高后，可通過誘導白細胞粘附于血管內皮，形成血栓，同時，介導的激活白細胞所產生的氧自由基和血管活性物質可引起內皮損傷。缺氧誘導因子-1（HIF-1）是一種具有轉錄活性的核蛋白，與缺氧適應、炎癥過程中的大量相關基因的表達相關。HIF-1α除了已被人們認知的在低氧環(huán)境中的功能，在熱耐受性及熱適應響應也有著重要作用，可在熱環(huán)境下被誘發(fā)[15]。有研究表明，TNF表達上升也會上調HIF-1α活性，本次實驗結果也表明，熱浪刺激可通過誘導心肌組織中HIF-1α的表達，增大冠心病發(fā)病風險，所以，高溫熱浪使得體內炎癥反應加強，TNF-α、sICAM-1等炎性細胞因子顯著升高，是熱浪過程增加冠心病風險的一個誘因。雖然小鼠經歷熱浪期間強降溫刺激后HSP60、TNF、sICAM-1及HIF-1α表達水平均表現(xiàn)出下降的情況，但溫度驟降會使得血管收縮，增強機體血液凝血功能[16]。NO與ET-1作為調節(jié)動物體內血管收縮平衡及心血管功能的重要因子，在冠心病病理機制研究中有重要地位，兩者的比值可以反映血管舒張水平，能夠很好地反映熱浪刺激對動物血管活動的影響。本次實驗對ET-1和NO的檢測結果可以明顯發(fā)現(xiàn)，在溫度驟降發(fā)生后血管收縮因子顯著升高，NO與ET-1的比值也反映出血管將趨于收縮。由于熱浪期間機體可能存在血管內皮損傷，形成了不穩(wěn)定斑塊、炎性細胞粘附及脂質沉積，在溫度驟降發(fā)生時血管迅速收縮將極大加速動脈粥樣硬化及血栓的形成，從而導致冠心病等心血管疾病的發(fā)病和死亡。

綜合上述實驗結果可以得出，熱浪過程會誘使機體炎癥標志物水平顯著升高，從而加重動脈粥樣硬化疾病的發(fā)生發(fā)展，而熱浪期間強降溫過程將導致血管迅速收縮，將極大地加速動脈粥樣硬化及血栓的形成，從而增加冠心病等心血管疾病的發(fā)病和死亡。因此，在熱浪期間應提高對強降溫過程的關注，在熱浪過程期間尤其要重視保護已經存在脂質代謝異常的人群，提前做好預防措施以減少冠心病等心血管疾病的發(fā)病和死亡。

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Effects of Simulated Heat Wave and Strong Cooling on Risk Factors for Coronary Heart Disease of Apo E Knockout Mice

Liu Haochen1,2,Zhang Shuyu2,Zhou Yanyan1,2,Kuang Zhengzhong1,2
(1 College of Applied Meteorology,Nanjing University of Information Science and Technology,Nanjing 210044 2 Information Engineering School in Hebei Province,Baoding 071030)

Abstract:Objective:Simulate a typical weather process and compare the levels of Apo E Knockout Mice’ HSP60,SOD,TNF,sICAM-1,HIF-1α,ET-1,NO,body weight and rectal temperature to study the effects of hot and cold stimulation in mice.In order to further investigate the impact of heat wave on cardiovascular disease,eighteen Apo E Knockout Mice were divided into the heat wave group,strong cooling group and control group.The body weight and rectal temperature of each mouse were measured every day.By use of meteorological environment simulation box,the process of heat wave was stimulated,determining HSP60,SOD,TNF,sICAM-1,HIF-1α,ET-1,NO of Apo E Knockout Mice,measured by enzyme linked immunosorbent assay(ELISA).The result is as follows,HSP60,SOD,TNF,sICAM-1,HIF-1α and rectal temperature of Apo E Knockout Mice in group of heat wave were higher than that in strong cooling and control group.Body weight showed no significant difference but risk increased after the simulation process in strong cooling group.Strong cooling will cause vasoconstriction.Conclusion:Thermal stimulation may aggravate atherosclerosis disease development.The process of Strong Cooling may greatly increase the risk of coronary heart disease.

通信作者：張書余（1958—），Email:zhangsy@cma.gov.cn

收稿日期：2014年8月18日；修回日期：2014年11月6日

DOI：10.3969/j.issn.2095-1973.2016.01.006

第一作者：劉昊辰（1989—），Email:xingchen19891228@sina.com

資助信息：國家自然基金項目（41375121）