中華醫(yī)學(xué)會器官移植學(xué)分會 中國醫(yī)師協(xié)會器官移植醫(yī)師分會

·標(biāo)準(zhǔn)與指南·

中國兒童肝移植臨床診療指南(2015版)

中華醫(yī)學(xué)會器官移植學(xué)分會 中國醫(yī)師協(xié)會器官移植醫(yī)師分會

1 前 言

兒童肝移植是臨床肝移植的重要組成部分。自1963年世界首例兒童肝移植手術(shù)實(shí)施以來，經(jīng)過半個世紀(jì)的發(fā)展，兒童肝移植的術(shù)后生存率已得到極大提高。在美國、日本等發(fā)達(dá)國家，兒童肝移植比例均超過肝移植總例數(shù)的10%，術(shù)后5年生存率約為80%，兒童活體肝移植的生存率則更高[1-2]。目前,國外兒童肝移植方面的指南有美國肝病研究協(xié)會與美國移植協(xié)會共同發(fā)布的《2013年兒童肝移植術(shù)后長期醫(yī)療管理指南》[3]和《2014年兒童肝移植術(shù)前評估指南》[4]。

中國大陸地區(qū)兒童肝移植的開展起步較晚，但近年來發(fā)展迅速。大陸地區(qū)在1996年成功實(shí)施了首例兒童肝移植。截至2013年12月31日，中國肝移植注冊(China Liver Transplant Registry，CLTR)系統(tǒng)登記的18歲以內(nèi)的兒童肝移植為935例，占大陸地區(qū)肝移植總數(shù)的3.6%。目前，兒童肝移植已逐漸在全國范圍內(nèi)廣泛實(shí)施，亟待相關(guān)臨床實(shí)踐指南來指導(dǎo)全國兒童肝移植工作更規(guī)范、安全、有效地開展。中華醫(yī)學(xué)會器官移植學(xué)分會、中國醫(yī)師協(xié)會器官移植醫(yī)師分會組織專家制訂了《中國兒童肝移植臨床診療指南(2015版)》(以下簡稱“指南”)，以期為我國兒童肝移植工作的規(guī)范化開展提供指引。

2 指南參照的推薦級別/證據(jù)水平標(biāo)準(zhǔn)

本指南按照“推薦分級的評估、制定與評價(GRADE)”系統(tǒng)對證據(jù)質(zhì)量等級和推薦強(qiáng)度進(jìn)行分級(見表1)。

表1 GRADE系統(tǒng)證據(jù)質(zhì)量等級和推薦強(qiáng)度[5]

3 臨床問題及推薦

3.1 兒童肝移植適應(yīng)證和禁忌證(見表2，3)

表2 兒童肝移植適應(yīng)證[2,4,6-8]

推薦意見：

1.兒童肝移植的適應(yīng)證應(yīng)結(jié)合患兒的臨床表現(xiàn)、疾病嚴(yán)重程度、肝外器官受累情況以及其他治療手段的療效綜合判定(1-A)。

表3 兒童肝移植禁忌證[4, 8-9]

推薦意見：

2. 若肝母細(xì)胞瘤的肺轉(zhuǎn)移灶在化療后完全消失或單發(fā)肺轉(zhuǎn)移灶經(jīng)根治性手術(shù)切除，則不被視為肝移植的禁忌證(1-B)。

3. 門脈性肺動脈高壓患兒應(yīng)盡快接受肝移植評估(2-B)，且移植前應(yīng)將肺動脈壓力控制在35 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa，下同)以內(nèi)；藥物控制無效的肺動脈高壓為肝移植的相對禁忌證(1-B)。

4. 肝移植無法改善C型尼曼匹克病進(jìn)行性加重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，故為肝移植的絕對禁忌證(1-B)。

5. Alper′s綜合征或丙戊酸鈉誘導(dǎo)的肝衰竭常合并嚴(yán)重的肝外病變，故不適合行肝移植手術(shù)(1-B)。

6. 噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥引起的急性肝功能衰竭應(yīng)首選化療或骨髓移植(2-B)。

3.2 兒童肝移植的術(shù)前準(zhǔn)備與評估

3.2.1 兒童肝移植的術(shù)前多學(xué)科評估團(tuán)隊(duì)[4, 8]

兒童肝移植術(shù)前評估團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)涵蓋所有相關(guān)學(xué)科，包括移植外科、小兒外科或兒童肝臟科、營養(yǎng)科、感染科、重癥醫(yī)學(xué)科、麻醉科、移植協(xié)調(diào)員、精神醫(yī)學(xué)科、監(jiān)護(hù)人、社會工作者等。參與評估的各學(xué)科醫(yī)療成員應(yīng)擅長兒科疾病的臨床診療。

3.2.2 兒童肝移植術(shù)前的主要檢查項(xiàng)目(見表4)

3.2.3 終末期肝病的嚴(yán)重程度評估[10]

終末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)評分僅適用于年滿12周歲的兒童或成人肝病患者的疾病嚴(yán)重程度評估。兒童終末期肝病(pediatric end-stage liver disease，PELD)評分是評價12周歲以內(nèi)兒童的疾病嚴(yán)重程度最常用的參數(shù)。

表4 肝移植前檢查項(xiàng)目

PELD評分的計(jì)算公式為：

PELD評分=4.36[年齡(<1周歲)]-6.87×Loge(血清白蛋白，g/dL)+4.80×Loge(血清總膽紅素，mg/dL)+18.57×Loge[國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)]+6.67[生長發(fā)育不良(<-2倍標(biāo)準(zhǔn)差)]

注：(1)若血清白蛋白(g/dL)、總膽紅素(mg/dL)或INR的數(shù)值小于1，則直接將其設(shè)為1后進(jìn)行計(jì)算；(2)若患兒在登記肝移植時未滿1周歲，則其在2周歲以前的PELD評分均需加上4.36；(3)生長發(fā)育不良是指身高低于相同年齡、性別的兒童身高中位數(shù)的2倍標(biāo)準(zhǔn)差以下；(4)計(jì)算所得的PELD評分需以整數(shù)表示。

推薦意見：

7. 推薦使用PELD評分(<12周歲)與MELD評分(≥12周歲)來評定兒童終末期肝病的嚴(yán)重程度，尸體器官應(yīng)優(yōu)先分配給PELD評分較高的患兒(1-B)；少數(shù)疾病嚴(yán)重程度與PELD/MELD評分不符的病例應(yīng)校正評分后重新進(jìn)入肝移植等待名單(1-B)。

3.2.4 重要臟器功能評估

移植前應(yīng)對患兒的心肺功能、腎臟功能、營養(yǎng)狀態(tài)、神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育等情況進(jìn)行綜合評估。在心肺功能評估中，應(yīng)重視對門-體循環(huán)分流患兒的門脈性肺動脈高壓或肝肺綜合征的評估[11-13]，以及對囊性纖維化患兒的呼吸功能評估[14]。腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate，GFR)是目前公認(rèn)的評價腎功能最準(zhǔn)確的指標(biāo)，但是直接測定GFR價格昂貴、程序繁瑣，而且不能完全排除對患者的危害。改良的Schwartz公式[15][GFR估計(jì)值=0.413×身高(cm)/血清肌酐值(mg/dL)]計(jì)算的GFR估計(jì)值[mL·min-1·(1.73 m2)-1]或血清胱抑素C值[4, 16-17]可用于評估GFR的變化水平。另外，合理地評估與糾正患兒的營養(yǎng)不良[18-20]與神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育障礙[21-22]也是移植前評估的重要內(nèi)容。

推薦意見：

8. 兒童肝移植前應(yīng)行超聲心動圖檢查(2-B)；若超聲心動圖顯示右心室收縮壓高于50 mmHg，可進(jìn)一步行右心導(dǎo)管檢查以排除門脈性肺動脈高壓(2-B)。

9. 對于可能存在門-體循環(huán)分流的患兒應(yīng)在直立位行血氧飽和度測定(2-B)；囊性纖維化患兒應(yīng)在移植前行肺功能檢查(2-B)。

10. 兒童肝移植前應(yīng)行腎功能測定(1-A)；可使用改良Schwartz公式(2-C)或血清胱抑素C測定(2-B)間接評估GFR水平；不推薦使用血清肌酐值直接評價腎功能狀態(tài)(1-B)。

11. 對于營養(yǎng)不良的患兒，應(yīng)給予針對性的營養(yǎng)支持，必要時通過胃管或腸外營養(yǎng)途徑補(bǔ)充營養(yǎng)(2-B)。

12. 膽汁淤積性肝病患兒應(yīng)注意補(bǔ)充中鏈脂肪酸與蛋白質(zhì)(排除肝性腦病)(2-B)，同時可適當(dāng)補(bǔ)充脂溶性維生素(2-B)，尤其對于INR延長的患兒可經(jīng)靜脈補(bǔ)充維生素K(2-C)。

13. 術(shù)前應(yīng)對患兒進(jìn)行神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育測試(2-C)，對于神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育不良的患兒應(yīng)查明原因并盡早接受治療(1-B)。

3.3 兒童肝移植的手術(shù)時機(jī)

3.3.1 膽道閉鎖與其他膽汁淤積性肝病[4, 8, 23-26]

(1)肝硬化導(dǎo)致肝功能失代償；

(2)膽道閉鎖葛西術(shù)(又稱Kasai術(shù))后3～6個月血清膽紅素仍高于34 μmol/L；

(3)膽道閉鎖葛西術(shù)后門脈高壓導(dǎo)致難以控制的反復(fù)消化道出血或頑固性腹水等并發(fā)癥；

(4)膽道閉鎖葛西術(shù)后無法控制的反復(fù)膽管炎發(fā)作；

(5)嚴(yán)重的生長發(fā)育障礙，體質(zhì)量與身高低于同齡、同性別兒童的第3百分位水平。

推薦意見：

14. 出生60 d以內(nèi)的膽道閉鎖患兒的初始外科治療應(yīng)首選葛西術(shù)(1-B)，若患兒葛西術(shù)后3～6個月總膽紅素仍高于100 μmol/L，則需盡快行肝移植手術(shù)；葛西術(shù)后總膽紅素介于34～100 μmol/L之間(1-B)、難以控制的門脈高壓癥狀(2-B)或反復(fù)膽管炎發(fā)作(2-B)的患兒也應(yīng)考慮行肝移植評估。

15. 未行葛西手術(shù)的患兒若出現(xiàn)肝硬化失代償可直接行肝移植手術(shù)(2-B)。

3.3.2 代謝性疾病[8, 27-28]

(1)預(yù)期將出現(xiàn)危及生命或嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的并發(fā)癥，且經(jīng)飲食與藥物無法控制或得不到有效治療；

(2)代謝紊亂可引起嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，且無其他有效治療手段；

(3)經(jīng)內(nèi)科治療無效的肝硬化失代償。

推薦意見：

16. 代謝性疾病常合并肝外器官病變，其肝移植時機(jī)應(yīng)根據(jù)不同疾病的特點(diǎn)個體化判斷(1-A)。

3.3.3 暴發(fā)性肝功能衰竭[4, 29-30]

肝臟損傷單元(liver injury units, LIU)評分可用于指導(dǎo)兒童暴發(fā)性肝衰竭的手術(shù)時機(jī)選擇(見表5)，計(jì)算公式如下：

(1) LIU評分(PT)=3.584×總膽紅素峰值(mg/dL)+1.809×凝血酶原時間峰值(s)+0.307×血氨峰值(μmol/L)；

(2) LIU評分(INR)=3.507×總膽紅素峰值(mg/dL)+54.51×INR峰值+0.254×血氨峰值(μmol/L)。

表5 兒童暴發(fā)性肝功能衰竭的肝移植手術(shù)時機(jī)[29-30]

注： 本表適用于18歲以內(nèi)的暴發(fā)性肝衰竭患者，LIU評分(PT)與LIU評分(INR)二者可任選其一； LIU.肝臟損傷單元； PT.凝血酶原時間； INR.國際標(biāo)準(zhǔn)化比值

推薦意見：

17. 對于暴發(fā)性肝功能衰竭應(yīng)及時聯(lián)系兒童肝移植中心行多學(xué)科評估(1-B)，并在暴發(fā)性肝功能衰竭的病因明確后充分評估肝移植的必要性及是否存在肝移植的禁忌證(1-B)。

18. 可考慮使用LIU評分系統(tǒng)指導(dǎo)兒童暴發(fā)性肝功能衰竭的手術(shù)時機(jī)選擇(1-C)。

3.3.4 肝臟腫瘤[31-32]

(1)術(shù)前評估顯示手術(shù)無法根治切除但無明顯血管侵犯的非轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌；

(2)無法手術(shù)切除、其他治療方式亦無效的非轉(zhuǎn)移性的其他肝臟腫瘤。

推薦意見：

19. 米蘭標(biāo)準(zhǔn)不適用于兒童肝癌肝移植，故兒童肝癌行肝移植的指征不應(yīng)受限于腫瘤大小或數(shù)目(2-B)。

3.4 兒童肝移植的手術(shù)方式[33-41]

兒童肝移植的手術(shù)方式主要分為全肝移植和部分肝移植。全肝移植包括經(jīng)典原位肝移植與背駝式原位肝移植；部分肝移植包括活體肝移植、劈離式肝移植與減體積肝移植，此類技術(shù)可選擇的供肝類型有左外葉、帶或不帶尾狀葉的左半肝、帶或不帶肝中靜脈的左半肝、帶或不帶肝中靜脈的右半肝、右后葉、減體積的左外葉或單段移植物(Ⅱ或Ⅲ段)。此外，對于某些特殊的疾病還可選擇多米諾肝移植與輔助性肝移植。

推薦意見：

20. 在全肝移植中，若供、受者的下腔靜脈管徑不匹配，則應(yīng)優(yōu)先考慮行背駝式肝移植(2-C)。

21. 對于左外葉供肝體積與受者體質(zhì)量明顯不匹配的嬰幼兒部分肝移植，應(yīng)考慮將移植物體積進(jìn)行削減后再植入受者體內(nèi)(1-B)。

22. 應(yīng)優(yōu)先選擇與受者具有相同或相容血型的供者，但是1周歲以內(nèi)的兒童在無合適的血型相容供者時可選擇性實(shí)施血型不相容活體肝移植(1-C)。

23. 對于抗ABO血型抗體滴度較高或大齡患兒的血型不相容活體肝移植，可考慮使用血漿置換(2-C)、抗CD20單克隆抗體(如利妥昔單抗)(2-C)、聯(lián)合術(shù)中脾臟切除(2-D)等措施，對提高移植物生存率有一定作用。

24. 離體狀態(tài)下的供肝劈離技術(shù)可能對供肝質(zhì)量造成一定損害，因此此類供肝的冷缺血時間應(yīng)盡量控制在10 h以內(nèi)(2-C)，供肝重量與受者體質(zhì)量比值(GRWR)應(yīng)盡量達(dá)到1.2%以上(1-C)。

25. 多米諾肝移植的供肝本身存在病變，因此將其移植給其他受者時應(yīng)謹(jǐn)慎評估供肝病變可能產(chǎn)生的不利影響(1-B)。

26. 輔助性肝移植的主要適應(yīng)證為非肝硬化性代謝性疾病(1-C)與暴發(fā)性肝衰竭(1-C)。

3.5 兒童肝移植常見并發(fā)癥的預(yù)防與處理

3.5.1 血管并發(fā)癥

(1)動脈并發(fā)癥[3, 42-45]

最常見的動脈并發(fā)癥為肝動脈血栓，常引起缺血性膽道并發(fā)癥，后者是術(shù)后移植物失功的主要原因之一。多普勒超聲是肝動脈血栓的首選監(jiān)測手段，動脈開放后應(yīng)立即行多普勒超聲觀察動脈血流情況，并在術(shù)后定期復(fù)查。若出現(xiàn)肝動脈血流異常，需立即行數(shù)字減影血管造影或急診手術(shù)予以明確。肝動脈血栓的治療方式包括急診手術(shù)取栓與動脈再通、經(jīng)靜脈注射藥物溶栓治療、放射介入下溶栓治療、再次肝移植等。其他的動脈并發(fā)癥包括肝動脈狹窄、肝動脈假性動脈瘤等。

推薦意見：

27. 多普勒超聲是動脈并發(fā)癥的重要監(jiān)測手段，動脈阻力指數(shù)<0.6需警惕肝動脈血栓的發(fā)生風(fēng)險(1-C)。

28. 早期肝動脈血栓首選的治療方式為急診手術(shù)取栓與動脈再通(2-C)；肝動脈血栓繼發(fā)的彌散性缺血性膽道并發(fā)癥通常需行再次肝移植(1-B)。

29. 若肝動脈血栓形成后建立了良好的側(cè)枝循環(huán)，患兒肝功能正常且一般情況穩(wěn)定，則暫可不予處理(2-C)。

(2)門靜脈并發(fā)癥[3, 46-48]

主要包括門靜脈血栓和門靜脈狹窄。門靜脈血栓形成為肝移植術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥，術(shù)后早期的門靜脈血栓形成可導(dǎo)致急性肝功能惡化，后期的門靜脈血栓因側(cè)枝循環(huán)的建立通常以門脈高壓癥狀為主要表現(xiàn)。多普勒超聲是首選的診斷方法，常用的治療手段包括手術(shù)取栓、血管架橋、溶栓治療、放射介入下支架置入等。門靜脈狹窄常發(fā)生于門靜脈吻合口處，多與吻合縫線收縮過緊、門靜脈扭曲或成角等技術(shù)性因素有關(guān)。術(shù)中發(fā)現(xiàn)的門靜脈狹窄需拆除原吻合口重新吻合；術(shù)后門靜脈狹窄可通過放射介入手段行球囊擴(kuò)張或放置內(nèi)支架。

推薦意見：

30. 門靜脈血栓引起肝功能惡化需立即實(shí)施手術(shù)或其他治療方式,盡快恢復(fù)門靜脈血流(1-C)。

31. 后期門靜脈血栓引起的門脈高壓的治療與非移植后的門脈高壓治療相似，必要時需行再次肝移植(1-C)。

32. 門靜脈血栓患兒若存在血管異常不適合重建或發(fā)生急性肝功能衰竭，則再次肝移植是唯一的治療選擇(1-C)。

(3)流出道梗阻[49-50]

包括下腔靜脈梗阻、肝靜脈回流障礙、架橋血管回流障礙等。梗阻的發(fā)生常與流出道狹窄、扭曲成角、血栓形成等因素有關(guān)。臨床表現(xiàn)為腹水增多、低蛋白血癥、腹瀉等。術(shù)后應(yīng)行多普勒超聲動態(tài)監(jiān)測流出道直徑與最大流速。若由于移植物位置不佳導(dǎo)致肝靜脈扭曲可重建鐮狀韌帶和圓韌帶固定移植物(左葉供肝)；術(shù)后發(fā)現(xiàn)的肝靜脈吻合口狹窄可通過介入治療置入金屬支架擴(kuò)張并支撐。

推薦意見：

33. 多普勒超聲為首選的診斷方式，若診斷困難可行肝靜脈造影術(shù)明確(1-B)；經(jīng)介入支架置入術(shù)是首選的治療方式(1-B)。

3.5.2 膽道并發(fā)癥

(1)膽瘺[51-52]

主要包括膽道吻合口瘺與肝切面膽瘺，一般發(fā)生于術(shù)后早期，在部分肝移植中的發(fā)生率高于全肝移植。膽瘺發(fā)生時，腹腔引流管?？梢娔懼瓨右后w流出，如膽汁引流不暢或引流管已拔除，則可出現(xiàn)腹肌緊張、腹痛、發(fā)熱等臨床表現(xiàn)。引流液檢測、腹部超聲、CT或磁共振胰膽管成像(magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP)可協(xié)助診斷。大多數(shù)膽瘺可通過腹腔引流或經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancretography，ERCP)放置鼻膽管引流等方法予以治愈。非手術(shù)治療無效者需接受手術(shù)治療。

推薦意見：

34. 膽瘺可先采用非手術(shù)治療，ERCP適用于膽管端端吻合后發(fā)生的膽瘺(1-B)；如非手術(shù)治療無效，可采用手術(shù)方式治療(1-B)。

(2)膽道狹窄[3, 51-54]

包括吻合口狹窄與非吻合口狹窄，可行超聲或MRCP予以診斷。相較于膽管-空腸吻合，膽管端端吻合術(shù)后膽道狹窄發(fā)生風(fēng)險較高。ERCP置入支架內(nèi)支撐治療膽管端端吻合口狹窄通常可獲得較好的療效；對于膽管-空腸吻合口狹窄或ERCP治療困難的端端吻合口狹窄可行經(jīng)皮肝穿刺膽道引流，必要時需再次手術(shù)解除膽道梗阻。由于肝內(nèi)膽管缺血引起的彌漫性非吻合口狹窄需行再次肝移植術(shù)。

推薦意見：

35. 膽管端端吻合后的單純性吻合口狹窄首選ERCP置入內(nèi)支架(1-B)，ERCP治療困難者可選擇再次手術(shù)拆除原吻合口并改為Roux-en-Y膽管-空腸吻合(2-C)。

3.5.3 感染性并發(fā)癥

(1)巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus,CMV)感染[3, 55-58]

兒童肝移植術(shù)后最常見的感染類型之一，臨床表現(xiàn)無特異性，可出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、白細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高等癥狀。CMV-DNA陽性、PP65抗原陽性或新發(fā)的CMV-IgM陽性可診斷為CMV感染。接受抗CMV+供肝而自身抗CMV為陰性的患兒是術(shù)后CMV感染的高危人群；使用過高劑量的免疫抑制劑也會明顯增加CMV感染風(fēng)險。移植后預(yù)防性抗病毒治療可顯著減低CMV感染率。更昔洛韋與纈更昔洛韋是抗CMV感染最有效的藥物，其他二線用藥包括膦甲酸、西多福韋、抗CMV免疫球蛋白等。

推薦意見：

36. 抗CMV-IgG供者+/受者-的高?；純盒g(shù)后應(yīng)接受至少3個月的預(yù)防性抗病毒治療，術(shù)后14 d內(nèi)使用靜脈注射更昔洛韋，14 d后改為口服更昔洛韋或纈更昔洛韋(1-B)。

37. CMV感染的首選治療為靜脈注射更昔洛韋，治療應(yīng)持續(xù)至血液CMV-DNA轉(zhuǎn)陰(1-C)。

38. 難治性病例(靜脈注射更昔洛韋2周無效)可使用二線用藥，同時應(yīng)行耐藥突變基因檢測(2-D)。

(2)EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)感染與移植后淋巴增殖性疾病(posttransplant lymphoproliferative disorder, PTLD)[59-62]

對于大多數(shù)PTLD，EBV感染在其發(fā)病上起著關(guān)鍵性作用。PTLD在移植術(shù)后1年內(nèi)較常見，且多見于5歲以內(nèi)患兒，其在兒童肝移植術(shù)后的發(fā)病率約為3%，死亡率達(dá)12%～60%。對于術(shù)后不明原因發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大的患兒，PTLD的診斷需結(jié)合組織病理學(xué)結(jié)果或其他檢查(如EBV-DNA)予以明確。PTLD的主要治療手段為降低免疫抑制劑用量、靜脈注射免疫球蛋白和抗CD20單克隆抗體，其他治療還包括化療、放療、手術(shù)等。

推薦意見：

39. 對于抗EBV抗體供者+/受者-的患兒術(shù)后應(yīng)定期監(jiān)測EBV-DNA與血清抗EBV抗體(1-B)。

40. 降低免疫抑制劑劑量應(yīng)作為PTLD的初始治療(1-B)；對于CD20表達(dá)陽性的PTLD患兒，可考慮選擇抗CD20單克隆抗體(2-C)。

(3)新發(fā)乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染[63-65]

移植后新發(fā)HBV感染多見于接受乙肝核心抗體陽性(抗HBc+)供肝但自身抗HBc為陰性的患兒。移植后預(yù)防性抗HBV治療可顯著降低此類患兒新發(fā)HBV感染的發(fā)生率。兒童肝移植術(shù)后新發(fā)HBV的治療與慢性乙型肝炎患兒相似，用藥方案應(yīng)根據(jù)患兒的年齡與體質(zhì)量作出合適的選擇。

推薦意見：

41. 抗HBc+供肝患兒術(shù)后應(yīng)監(jiān)測HBV病毒學(xué)指標(biāo)(1-A)，且術(shù)后應(yīng)使用核苷類藥物行預(yù)防性抗HBV治療(1-C)，并適時接種乙肝疫苗(1-C)。

42. 移植后HBV感染并出現(xiàn)病毒耐藥的患兒需行HBV變異檢測(2-C)。

(4)真菌感染[66]

術(shù)后真菌感染可見于各種類型的兒童肝移植，嚴(yán)重的侵襲性真菌感染甚至?xí)＜盎純荷τ诠┱吒腥撅L(fēng)險較高(如重癥監(jiān)護(hù)病房暴露時間較長)的尸體肝移植受者，術(shù)后可行預(yù)防性抗真菌治療。感染后的抗真菌治療方案應(yīng)根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果予以選擇。

3.5.4 排斥反應(yīng)

(1)急性排斥反應(yīng)[3, 67]

最常見的排斥反應(yīng)類型，大多發(fā)生在移植后3個月內(nèi)，術(shù)后7～14 d最為多見。術(shù)后血清轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、堿性磷酸酶和/或γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高伴免疫抑制劑濃度偏低常提示急性排斥反應(yīng)，必要時需行肝穿刺活檢予以明確。輕度急性排斥反應(yīng)者可增加鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor，CNI)劑量或加用麥考酚酸類藥物；如加藥后效果仍不理想，可考慮更換CNI種類。若轉(zhuǎn)氨酶升高持續(xù)1周以上或出現(xiàn)明顯肝功能異常，可行糖皮質(zhì)激素沖擊治療。

推薦意見：

43. 大多數(shù)急性排斥反應(yīng)可通過肝功能變化與免疫抑制劑濃度監(jiān)測進(jìn)行判定(1-C)，但是肝穿刺活檢仍然是診斷急性排斥反應(yīng)的“金標(biāo)準(zhǔn)”(1-A)。

(2)慢性排斥反應(yīng)[68]

是影響移植物長期生存的重要因素之一，在存活超過5年的患兒中發(fā)生率約為5%。其治療與急性排斥反應(yīng)相似，部分反復(fù)治療無效者需接受再次肝移植。

(3)移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)[69]

肝移植術(shù)后GVHD較罕見，但致死率很高，臨床表現(xiàn)為不明原因發(fā)熱、腹瀉、皮疹、白細(xì)胞減少等。結(jié)合特征性的臨床表現(xiàn)、皮膚組織病理學(xué)表現(xiàn)、嵌合體檢測等有助于診斷的確立。肝移植術(shù)后GVHD尚無理想的治療方法，已報道的治療手段包括糖皮質(zhì)激素、減少免疫抑制劑用量、抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白、白介素-2受體拮抗劑等。

3.5.5 原發(fā)性移植物無功能

常表現(xiàn)為肝移植術(shù)后數(shù)小時或數(shù)日內(nèi)(一般不超過2周)嚴(yán)重的肝功能異常，多與供肝質(zhì)量差、缺血再灌注損傷、冷缺血時間過長等因素有關(guān)，是肝移植術(shù)后最嚴(yán)重的并發(fā)癥。再次肝移植是唯一的治療選擇。

3.6 兒童肝移植的長期管理與隨訪

3.6.1 免疫抑制用藥及相關(guān)問題

(1)免疫抑制治療方案[3, 67, 70-74]

首選以CNI類藥物(他克莫司或環(huán)孢素)為基礎(chǔ)且包含糖皮質(zhì)激素的免疫抑制治療方案。他克莫司的初始劑量為0.1～0.15 mg·kg-1·d-1，目標(biāo)血藥濃度在第1個月內(nèi)為8～12 ng/mL，第2～6個月為7～10 ng/mL，第7～12個月為5～8 ng/mL，12個月以后根據(jù)肝功能情況酌情維持在5 ng/mL左右。環(huán)孢素的初始劑量為6～10 mg·kg-1·d-1，目標(biāo)血藥濃度在第1個月內(nèi)C0為150～200 ng/mL，C2為1 000～1 200 ng/mL，第2～6個月C0為120～150 ng/mL，C2為800～1 000 ng/mL，第7～12個月C0為100～120 ng/mL，C2為500～800 ng/mL，12個月以后根據(jù)肝功能情況酌情將C0維持在100 ng/mL左右，將C2維持在500 ng/mL左右。若CNI血藥濃度偏低且增加CNI劑量后仍無法達(dá)到目標(biāo)濃度，可加用麥考酚酸類藥物或更換CNI種類。首劑糖皮質(zhì)激素應(yīng)在術(shù)中無肝期一次性靜脈注射(甲潑尼龍10 mg/kg)，術(shù)后第1天靜脈注射糖皮質(zhì)激素的劑量為4 mg·kg-1·d-1，隨后每日逐步減量至術(shù)后1周更換為口服糖皮質(zhì)激素(例如潑尼松，初始劑量0.25～1 mg·kg-1·d-1)。另外，使用含白介素-2受體拮抗劑的免疫誘導(dǎo)方案不僅可減少糖皮質(zhì)激素的使用劑量，還有利于降低排斥反應(yīng)的發(fā)生率；若使用免疫誘導(dǎo)，則CNI和糖皮質(zhì)激素的使用劑量和時間可作適當(dāng)調(diào)整。

推薦意見：

44. 接受肝移植的患兒應(yīng)盡早撤除激素，建議通常在術(shù)后3～6個月內(nèi)停用糖皮質(zhì)激素(1-C)。

45. 細(xì)胞色素P450 3A5基因型檢測有助于指導(dǎo)移植后免疫抑制方案(2-C)。

(2)免疫耐受與撤藥[75-76]

肝臟是“免疫特惠”器官，約10%～20%的肝移植患者術(shù)后可發(fā)生免疫耐受并可逐漸撤除免疫抑制劑。兒童的免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，更易誘導(dǎo)免疫耐受的發(fā)生。但是，術(shù)后完全撤除免疫抑制劑目前僅局限于臨床試驗(yàn)。

(3)免疫抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)

長期使用CNI類藥物或糖皮質(zhì)激素可引起腎功能損傷、心血管并發(fā)癥、糖尿病等不良反應(yīng)[3]。對于發(fā)生腎功能損傷的患兒應(yīng)及時調(diào)整免疫抑制劑種類或劑量，必要時可考慮使用腎臟保護(hù)類藥物[15, 77-78]。移植術(shù)后高血壓的發(fā)生多與移植時年齡、免疫抑制劑引起的腎功能損害以及糖皮質(zhì)激素的使用相關(guān)，反復(fù)的血壓升高應(yīng)行腎臟功能檢查并實(shí)施相應(yīng)治療[79]。術(shù)后新發(fā)糖尿病多見于肝移植時年齡>5歲的兒童，且在囊性纖維化、原發(fā)性硬化性膽管炎、急性肝壞死等特定疾病中的發(fā)生率較高[80-81]。

推薦意見：

46. 移植后腎功能的監(jiān)測可使用改良的Schwartz公式計(jì)算GFR的估計(jì)值(2-C)；腎功能受損較嚴(yán)重的患兒應(yīng)在調(diào)整免疫抑制方案的同時使用腎臟保護(hù)類藥物(1-B)。

47. 應(yīng)注意兒童肝移植術(shù)后血壓的監(jiān)測，術(shù)后出現(xiàn)高血壓的患兒應(yīng)給予治療并考慮調(diào)整免疫抑制方案(1-B)。

48. 兒童肝移植術(shù)后應(yīng)定期監(jiān)測空腹血糖，新發(fā)糖尿病的診斷與治療與未接受肝移植的糖尿病患兒相同(1-B)。

3.6.2 生長發(fā)育[82-84]

肝病患兒的生長發(fā)育常落后于同齡正常兒童，但成功的肝移植手術(shù)和術(shù)后適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)糾正能使大部分患兒實(shí)現(xiàn)“追趕生長”。移植后盡量減少糖皮質(zhì)激素用量或早期撤除糖皮質(zhì)激素有助于改善患兒的生長發(fā)育狀態(tài)。然而，術(shù)后長期的肝功能異?；蚰I功能損傷則不利于肝移植術(shù)后的“追趕生長”。術(shù)后身高和/或體質(zhì)量發(fā)育明顯滯后、肥胖或骨質(zhì)疏松的患兒應(yīng)接受適當(dāng)?shù)母深A(yù)治療。對于身高與體質(zhì)量的評估，可將其換算為身高或體質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)分?jǐn)?shù)(又稱Z評分)或同齡正常兒童身高或體質(zhì)量的百分位數(shù)水平。Z評分的計(jì)算公式如下：

推薦意見：

49. 兒童肝移植術(shù)后應(yīng)定期監(jiān)測身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、骨質(zhì)密度等指標(biāo)，對于生長發(fā)育異常的患兒應(yīng)查明原因并給予對應(yīng)的治療(1-B)。

3.6.3 神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育與社會心理學(xué)發(fā)育[85-86]

神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育評估內(nèi)容包括學(xué)習(xí)、記憶、語言功能、執(zhí)行能力等。肝移植術(shù)前的生長發(fā)育情況與術(shù)后的CNI藥物濃度是影響移植后神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育的主要因素。另外，部分患兒在肝移植后可出現(xiàn)大量缺課、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、抑郁、自卑心理等社會心理學(xué)問題。評估與糾正兒童肝移植術(shù)后的神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育障礙或心理學(xué)問題是移植后隨訪中的重要內(nèi)容之一。

推薦意見：

50. 對于移植后神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育障礙的患兒應(yīng)給予必要的康復(fù)治療，并定期評估其恢復(fù)情況(1-B)；應(yīng)重視兒童肝移植術(shù)后的社會心理學(xué)發(fā)育，學(xué)齡期兒童應(yīng)積極接受學(xué)齡期教育(1-B)。

3.6.4 疫苗接種[66, 87-88]

疫苗接種可有效降低兒童肝移植術(shù)后的感染風(fēng)險。滅活疫苗可在圍手術(shù)期安全接種，但移植后過早接種疫苗常無法激發(fā)足夠強(qiáng)度的免疫應(yīng)答，因此移植后的疫苗接種應(yīng)在術(shù)后2～6個月以后進(jìn)行。移植后接種減毒活疫苗會引起較大的致病風(fēng)險，故此類疫苗僅能在移植前為免疫功能正常的患兒接種，且疫苗接種與肝移植的間隔時間應(yīng)至少達(dá)到28 d。另外，積極為患兒的家庭成員接種流感疫苗有助于降低患兒的流感患病率。

推薦意見：

51. 應(yīng)盡早為患兒接種其年齡適應(yīng)范圍內(nèi)的常規(guī)疫苗(1-B)；滅活疫苗可在移植前或移植后2～6個月以后接種(1-B)；減毒活疫苗的接種僅限于移植前28 d以上(2-C)。

52. 與患兒有密切接觸的家庭成員應(yīng)每年接種流感疫苗(1-B)。

3.6.5 依從性[8, 89]

肝移植患兒通常需接受終身的免疫抑制劑治療，穩(wěn)定的移植物功能有賴于良好的依從性。移植后的不依從在青春期患兒中較為常見，多與服藥責(zé)任從監(jiān)護(hù)人到患兒本人的過渡有關(guān)，其他的危險因素還包括抑郁、經(jīng)濟(jì)條件差、特殊的社會狀態(tài)、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等。

推薦意見：

53. 對于反復(fù)免疫抑制劑濃度異常的患兒應(yīng)作依從性評估，必要時增加隨訪頻率或給予其他干預(yù)措施(1-B)。

4 總結(jié)與展望

雖然大陸地區(qū)兒童肝移植的總體療效與發(fā)達(dá)國家之間仍存在差距，但是我國的兒童肝移植事業(yè)正在興起，外科技術(shù)日趨成熟，活體肝移植已逐漸成為主要的移植類型。另外，近年來國家大力推廣的器官捐獻(xiàn)政策獲得了較明顯的成效，極大地緩和了兒童尸體器官短缺狀態(tài)；多形式兒童肝移植如劈離式肝移植、嬰幼兒單段活體肝移植、嬰幼兒超減體積活體肝移植、輔助性肝移植、多米諾肝移植等技術(shù)的逐步開展也使得越來越多的終末期肝病患兒獲得了肝移植的機(jī)會。然而，目前全國各個中心在兒童肝移植的操作與管理中尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且相關(guān)學(xué)科間缺乏交流與合作。本指南的發(fā)布將為中國兒童肝移植的臨床實(shí)踐提供理論指導(dǎo)，對提高我國兒童肝移植整體水平、加強(qiáng)多學(xué)科合作有著重要意義。我們相信在廣大學(xué)者與同行的共同努力下，中國的兒童肝移植事業(yè)將會有更好的發(fā)展。

5 利益聲明

本指南的發(fā)布不存在與任何公司、機(jī)構(gòu)或個人之間的利益沖突。

執(zhí)筆：夏強(qiáng)(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院)

審稿專家(按姓氏拼音排序)：陳其民(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心)；馮杰雄(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院)；高偉(天津市第一中心醫(yī)院)；賀強(qiáng)(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院)；李波(四川大學(xué)華西醫(yī)院)；李威(武警總醫(yī)院)；石炳毅(解放軍第309醫(yī)院)；孫麗瑩(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院)；王建設(shè)(復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院)；夏強(qiáng)(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院)；徐驍(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院)；楊家印(四川大學(xué)華西醫(yī)院)；張峰(江蘇省人民醫(yī)院)；鄭樹森(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院)；朱志軍(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院)

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(本文編輯：楊揚(yáng))

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10.3877/cma.j.issn.1674-3903.2016.01.002

夏強(qiáng)，200127 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院肝臟外科(Email：xiaqiang@medmail.com.cn)；石炳毅，100091 北京， 解放軍第309醫(yī)院器官移植研究所(Email：shibingyi@medmail.com.cn)

2016-01-20)