田敏 劉學民 劉鵬 呂毅 王博 于良 劉昌 張曉剛

·論著·

肝移植術后鈣調磷酸酶抑制劑相關性腎損傷所致高鉀血癥的診斷與治療

田敏 劉學民 劉鵬 呂毅 王博 于良 劉昌 張曉剛

目的 研究肝移植受者術后高鉀血癥的發(fā)生情況，探討鈣調磷酸酶抑制劑(CNI)與高鉀血癥的關系及其診治方案。方法 回顧性分析西安交通大學第一附屬醫(yī)院肝膽外科2010年1月至2015年12月行肝移植術后發(fā)生高血鉀癥的6例患者資料，了解患者性別、年齡、術前診斷等一般情況和首次發(fā)生高血鉀癥時血鉀濃度、血鈉濃度、腎功能、血氣分析、CNI血藥濃度等相關情況。結果 本中心肝移植受者術后高鉀血癥的發(fā)生率為2.4%(6/254)。6例患者中男性5例，女性1例，年齡45～64歲，供肝均來源于公民逝世后器官捐獻；肝移植術后均采用CNI+嗎替麥考酚酯+潑尼松三聯(lián)免疫抑制方案，其中4例采用他克莫司，2例采用環(huán)孢素。6例患者肝移植術后首次發(fā)生高血鉀癥的時間為術后70～729 d，血鉀濃度為5.72～6.70 mmol/L。血清尿素氮、血清肌酐均升高，5例血氣分析提示代謝性酸中毒，CNI血藥濃度和血鈉濃度在正常范圍。治療給予靜脈滴注碳酸氫鈉、葡萄糖加胰島素(按4 ∶1比例)及口服呋塞米、聚苯乙烯磺酸鈣，同時盡量減少CNI劑量。其中2例患者將環(huán)孢素轉換為他克莫司，并增加嗎替麥考酚酯劑量。6例患者均長期規(guī)律隨訪，其中1例因多器官功能衰竭死亡，其余5例截至2015年12月仍存活；有2例患者仍反復發(fā)作高鉀血癥，住院次數>3次。結論 肝移植術后采用CNI為基礎的免疫抑制方案，需要關注CNI相關性腎小管損傷導致的高鉀血癥，建議減少CNI劑量或將其更換為西羅莫司。

肝移植； 鈣調磷酸酶抑制劑； 高鉀血癥； 腎小管酸中毒

肝移植是治療終末期肝病最有效的方法，隨著手術技術的提高，移植術中因嚴重低血壓、低鉀或高鉀血癥及缺血再灌注損傷導致的受者死亡減少，但術后常發(fā)生感染、急性或慢性腎損傷、繼發(fā)性糖尿病等并發(fā)癥繼而影響受者長期生活質量，嚴重者甚至危及生命，因此肝移植受者術后長期生存引起移植醫(yī)師和研究者越來越多的關注。

鈣調磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor,CNI)是器官移植術后大多數免疫抑制方案的基石，如環(huán)孢素、他克莫司應用于臨床以后，肝移植術后急性排斥反應的發(fā)生率明顯降低。然而，長期持續(xù)應用CNI可能導致不同程度的腎損傷，繼而通過多種機制影響鉀在遠端腎小管的分泌而導致高鉀血癥。腎移植受者術后電解質、酸堿平衡紊亂較常見，但肝移植術后高鉀血癥則很少引起研究者關注。西安交通大學第一附屬醫(yī)院肝膽外科2010年1月至2015年12月連續(xù)施行的254例肝移植受者中，6例術后反復發(fā)生高鉀血癥。本文回顧性研究這6例患者的臨床資料，探討肝移植術后由于CNI腎毒性導致高鉀血癥的診斷與治療，以期提高肝移植受者術后生存率及生活質量。

1 臨床資料

6例患者中男性5例，女性1例，中位年齡61.5歲(45～64歲)，術前均無腎功能異常。原發(fā)病包括：乙肝肝硬化失代償期2例，其中1例合并膽管囊腺瘤；酒精性肝硬化失代償期2例，其中1例合并肝細胞肝癌；丙肝肝硬化失代償期合并肝細胞肝癌1例；隱匿性肝硬化失代償期合并肝細胞肝癌1例。

患者均接受公民逝世后器官捐獻供肝，均在全麻下行經典原位肝移植，手術順利，術后在外科ICU進行重癥監(jiān)護。術后采用CNI+嗎替麥考酚酯+潑尼松三聯(lián)免疫抑制方案，糖皮質激素在術后1個月撤除。6例患者于術后隨訪過程中發(fā)現血鉀>5.5 mmol/L，即診斷為高鉀血癥而入院，追問病史無高鉀飲食史，未服用保鉀利尿劑等藥物。患者術后反復發(fā)生高血鉀癥共計21次，首次發(fā)生高血鉀癥的時間、血鉀濃度、腎功能等資料以及所服用CNI的血藥濃度見表1。6例患者首次發(fā)生高鉀血癥入院查血氣分析檢測結果見表2，其中5例碳酸氫鹽及堿剩余均較正常范圍降低，而陰離子間隙輕度增高，提示發(fā)生代謝性酸中毒。

表1 6例肝移植術后高鉀血癥患者相關臨床資料

注： CNI.鈣調磷酸酶抑制劑；環(huán)孢素血藥濃度為給藥2 h濃度，他克莫司血藥濃度為谷值

表2 6例肝移植術后高鉀血癥患者首次入院時血氣分析結果

注： PaCO2. 動脈血二氧化碳分壓； HCO3-. 碳酸氫根； BE. 堿剩余； AnGap. 陰離子間隙； 1 mmHg=0.133 kPa

6例肝移植術后高鉀血癥患者入院后給予靜脈滴注碳酸氫鈉、葡萄糖加胰島素(按4 ∶1比例)、葡萄糖酸鈣，同時口服噻嗪類利尿劑(呋塞米)糾正酸中毒和高鉀血癥，盡量減少CNI劑量。2例服用環(huán)孢素的患者血清肌酐明顯升高，考慮腎毒性較重，將其更換為他克莫司(0.04 mg·kg-1·d-1)，血藥濃度谷值維持在5 ng/mL左右，并增加嗎替麥考酚酯劑量至1 500 mg/d。調整免疫抑制劑方案后，2例患者血鉀水平、血清尿素氮和血清肌酐水平較轉換前均有所降低，但隨著他克莫司血藥濃度的波動，上述指標變化較大。

6例患者出院后口服聚苯乙烯磺酸鈣降血鉀治療，同時服用百令膠囊、復方α-酮酸片等保護腎功能。6例患者均長期規(guī)律隨訪，其中1例因多器官功能衰竭死亡，其余5例截至2015年12月仍存活；有2例患者仍反復發(fā)作高鉀血癥，住院次數>3次，指導其在家配合低鉀飲食，限制高蛋白食物。

2 討 論

高鉀血癥是一種常見的電解質紊亂，可由多個潛在病因引起，普通人群發(fā)生高鉀血癥相對罕見。有研究統(tǒng)計，加拿大醫(yī)院急診室和住院部患者高鉀血癥發(fā)生率分別為2.6%和3.5%[1]。然而，在慢性腎臟疾病患者中高鉀血癥的發(fā)生率顯著增加，為7.7%～73.0%[2-5]。輕至中度高鉀血癥通常無癥狀，但與不良預后相關；重度高血鉀癥可能導致嚴重的急性心律失常甚至心臟驟停。

通過對我院肝移植受者長期隨訪，我們發(fā)現高鉀血癥相關性住院率顯著上升。本研究顯示，肝移植術后高鉀血癥發(fā)生率為2.4%(6/254)，均為中老年患者(45～64歲)，術后均采用以CNI為基礎的免疫抑制方案。6例患者首次發(fā)生高血鉀癥的時間最短為術后70 d，最長為術后729 d，復查CNI血藥濃度均在正常范圍內，血清尿素氮、血清肌酐均升高，腎小球濾過率則下降。

CNI通過與淋巴細胞內親環(huán)素結合后，再與鈣調磷酸酶結合來發(fā)揮免疫抑制作用，因其能顯著降低器官移植后的急性排斥反應和感染發(fā)生率，提高移植物存活率，故為臨床上最廣泛應用的免疫抑制劑。然而，CNI可導致腎血管收縮物質(血管緊張素Ⅱ、兒茶酚胺、血栓素A2、血小板活化因子、內皮素)和血管擴張劑(前列腺素、一氧化氮)之間的平衡失調，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，增加TGF-β的表達等，對腎臟造成毒性作用。在各種免疫抑制劑中，CNI的腎毒性比較顯著，其代表有環(huán)孢素和他克莫司，有研究報道CNI可能主要損傷了近端小管內皮細胞的線粒體而導致腎功能損害[6-7]。但國外文獻也曾報道高血鉀型遠端腎小管酸中毒繼發(fā)于肝移植術后使用他克莫司[8-9]，同樣也能在使用環(huán)孢素的肝移植受者中發(fā)生[10]。

高血鉀型腎小管酸中毒是最常見的一種腎小管酸中毒[11]，多數患者伴有慢性腎小球腎炎、腎盂腎炎、糖尿病等。實驗室檢查主要特點為：高血氯性代謝性酸中毒；伴有高鉀血癥；伴有低腎素、低醛固酮血癥，少數患者可表現為腎小管對醛固酮的反應減弱；尿與血二氧化碳分壓差值低于20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；濾過碳酸氫鹽離子排泄分數正?；蜉p度增高；尿pH值可大于5.5，也可小于5.5，即當酸中毒明顯時，尿氫離子的排出可大致正常。

研究表明，CNI導致高血鉀型遠端腎小管酸中毒的特異性機制是通過抑制鈣調磷酸酶活性從而限制調節(jié)基底外側的鈉-鉀-ATP酶活性[12]，他克莫司和環(huán)孢素均通過抑制鈉-鉀-ATP酶活性從而抑制遠端腎小管鉀的分泌。肝移植受者術后長期服用CNI類免疫抑制劑，較常發(fā)生腎毒性，可能導致高鉀血癥反復發(fā)生。本研究6例患者肝移植術后發(fā)生高鉀血癥時，血清尿素氮、血清肌酐均明顯升高，5例患者血氣分析均提示代謝性酸中毒、陰離子間隙升高，提示發(fā)生高血鉀型遠端腎小管酸中毒。

對于肝移植術后發(fā)生急性高鉀血癥的患者，應及時收治入院并給予處理，在短時間內促進鉀離子向細胞內轉移，包括靜脈滴注碳酸氫鈉、葡萄糖加胰島素(按4 ∶1比例)、輸注葡萄糖酸鈣及口服利尿劑等，嚴重時給予血液透析。有些患者反復發(fā)作高鉀血癥，慢性高鉀血癥的治療目標是阻止高鉀血癥的進展，首先需要消除病因，比如高鉀食物的攝入或補充、誘導高鉀的藥物或代謝性酸中毒。有研究報道醋酸氟氫可的松在治療他克莫司或環(huán)孢素相關的高血鉀癥效果較好[8]，但其可導致鈉潴留、水腫和高血壓等不良反應[13]。本中心采用口服鉀離子結合劑聚苯乙烯磺酸鈣吸附鉀離子治療，未發(fā)現明顯不良反應。近期美國研制出兩種新型鉀離子結合制劑用于急、慢性高血鉀癥的治療：一種是Patiromer，為不可吸收的聚合物，作用是鉀鈣交換；另一種是鋯環(huán)硅酸鈉(ZS-9)，一種高度選擇性陽離子交換劑，結合鉀同時交換鈉和氫，給藥(10 g)1 h后可使嚴重的高鉀血癥得到緩解；盡管上述兩種藥物尚未得到美國食品藥品監(jiān)督管理局批準，但最近的實驗都證明了其有效性和安全性[14-17]。

綜上所述，雖然CNI腎毒性最常見的是腎小球損傷，但CNI相關性腎小管損傷導致的高鉀血癥帶來的危害也需要關注。肝移植術后應注意維持CNI血藥濃度穩(wěn)定，同時盡可能減少CNI劑量或更換為西羅莫司，有助于保護受者腎功能。

1 Fleet JL, Shariff SZ, Gandhi S, et al. Validity of the International Classification of Diseases 10th revision code for hyperkalaemia in elderly patients at presentation to an emergency department and at hospital admission[J]. BMJ Open, 2012,2(6):e002011.

2 Hayes J, Kalantar-Zadeh K, Lu JL, et al. Association of hypo- and hyperkalemia with disease progression and mortality in males with chronic kidney disease: the role of race[J]. Nephron Clin Pract, 2012,120(1):c8-c16.

3 Einhorn LM, Zhan M, Hsu VD, et al. The frequency of hyperkalemia and its significance in chronic kidney disease[J]. Arch Intern Med, 2009,169(12):1156-1162.

4 Sarafidis PA, Blacklock R, Wood E, et al. Prevalence and factors associated with hyperkalemia in predialysis patients followed in a low-clearance clinic[J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2012,7(8):1234-1241.

5 Palmer BF. Managing hyperkalemia caused by inhibitors of the rennin-angiotensin-aldosterone system[J]. N Engl J Med, 2004, 351(6):585-592.

6 Gijsen VM, Madadi P, Dube MP, et al. Tacrolimus-induced nephrotoxicity and genetic variability: a review[J].Ann Transplant, 2012,17(2):111-121.

7 Singh L, Singh G, Sharma A, et al. A comparative study on renal biopsy before and after long-term calcineurin inhibitors therapy: an insight for pathogenesis of its toxicity[J].Hum Pathol, 2015,46(1):34-39.

8 Dick TB, Raines AA, Stinson JB, et al. Fludrocortisone is effective in the management of tacrolimus-induced hyperkalemia in liver transplant recipients[J]. Transplant Proc, 2011,43(7):2664-2668.

9 Riveiro-Barciela M, Campos-Varela I, Tovar JL, et al. Hyperkalemic distal renal tubular acidosis caused by immunosuppressant treatment with tacrolimus in a liver transplant patient: case report[J]. Transplant Proc, 2011,43(10):4016-4018.

10 Pavleska-Kuzmanovska S, Popov Z, Ivanovski O, et al. Cyclosporine nephrotoxicity and early posttransplant hyperkalemia in living-donor renal recipients: report of 4 cases[J]. Exp Clin Transplant, 2014,12(5):479-483.

11 楊繼紅. 腎小管酸中毒的臨床表現與治療[J]. 新醫(yī)學, 2007, 38(9):570-572.

12 Karet FE. Mechanisms in hyperkalemic renal tubular acidosis[J]. J Am Soc Nephrol, 2009,20(2):251-254.

13 DeFronzo RA. Hyperkalemia and hyporeninemic hypoaldosteronism[J]. Kidney Int, 1980,17(1):118-134.

14 Kovesdy CP. Management of hyperkalemia: An update for the internist[J]. Am J Med, 2015, 128(12):1281-1287.

15 Packham DK, Kosiborod M. Potential new agents for the management of hyperkalemia[J]. Am J Cardiovasc Drugs, 2015,16(1):19-31.

16 Rafique Z, Peacock WF, LoVecchio F, et al. Sodium zirconium cyclosilicate (ZS-9) for the treatment of hyperkalemia[J]. Expert Opin Pharmacother, 2015,16(11):1727-1734.

17 Kosiborod M, Peacock WF, Packham DK. Sodium zirconium cyclosilicate for urgent therapy of severe hyperkalemia[J]. N Engl J Med, 2015,372(16):1577-1578.

(本文編輯：鮑夏茜)

田敏, 劉學民, 劉鵬, 等. 肝移植術后鈣調磷酸酶抑制劑相關性腎損傷所致高鉀血癥的診斷與治療[J/CD]. 中華移植雜志: 電子版, 2016,10(1):37-40.

The diagnosis and treatment of hyperkalemia caused by calcineurin inhibitor associated nephrotoxicity after liver transplantation

TianMin,LiuXuemin,LiuPeng,LyuYi,WangBo,YuLiang,LiuChang,ZhangXiaogang.DepartmentofHepatobiliarySurgery,FirstAffiliatedHospital,Xi'anJiaotongUniversity,Xi'an710061,China

LyuYi,Email:luyi169@126.com

Objective To study the incidence of hyperkalemia in the postoperative liver transplantation patients and explore the relationship between calcineurin inhibitor (CNI) immunosuppressant and hyperkalemia as well as its treatment. Methods A retrospective study was performed on 6 patients with hyperkalemia after liver transplantation in our hospital from January 2010 to December 2015. General conditions of the patients, included gender, age, preoperative diagnosis were collated and analysed, as well as other related conditions like time of the first occurrence of hyperkalemia, serum concentration of potassium, sodium, and CNI. Results The occurrence rate of hyperkalemia after liver transplantation in this study was 2.4%. The 6 cases (5 males and 1 female) aged 45 to 64 years, grafts were deprived from the donation after citizens death. All patients adopted CNI+mycophenolate mofetil+prednisone, 4 cases of which took tacrolimus while the other 2 cases took cyclosporine. Time of the first occurrence of hyperkalemia ranged from 70 days to 729 days after surgery. The serum sodium and CNI concentrations were not abnormal. The serum potassium level was 5.72 to 6.70 mmol/L. Combine with the significantly increased in urea nitrogen and creatinine, blood gas assay showed metabolic acidosis. Patients were treated with intravenous sodium bicarbonate, glucose plus insulin (4 ∶1 ratio) and oral furosemide, calcium polystyrene sulfonate, minimized the dose of CNI at the same time. Two patients replaced cyclosporine with tacrolimus and increased mycophenolate mofetil to 1 500 mg/d. Conclusions Hyperkalemia caused by CNI-related renal tubular lesion should be concerned when CNI-based immunosuppressive regimen was routinely employed. Reduced the dose of CNI or replace with sirolimus maybe a better choice.

Liver transplantation; Calcineurin inhibitor; Hyperkalemia; Renal tubular acidosis

10.3877/cma.j.issn.1674-3903.2016.01.007

710061 西安交通大學第一附屬醫(yī)院肝膽外科

呂毅, Email: luyi169@126.com

2015-12-04)