趙巧華

寧夏固原市人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，寧夏 固原 756000

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氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林序貫療法對老年短暫性腦缺血發(fā)作患者血清VEGF、MMP-9、Ang-Ⅱ的影響

趙巧華

寧夏固原市人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，寧夏 固原 756000

摘要：〔目的〕 研究氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林序貫療法對老年短暫性腦缺血發(fā)作患者血清VEGF、MMP-9、Ang-Ⅱ的影響?！卜椒ā?選擇86例短暫性腦缺血發(fā)作老年患者納入研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組各43例，觀察組患者接受氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林序貫療法，對照組患者接受阿司匹林單藥治療，比較兩組血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9 (MMP-9)、血管緊張素Ⅱ(Ang-Ⅱ)含量、治療效果?！步Y(jié)果〕 治療效果：觀察組有效率95.35%明顯高于對照組65.12%(χ2=12.390，P<0.05)；血清學(xué)指標(biāo)：觀察組患者血清VEGF含量明顯高于對照組，MMP-9、Ang-Ⅱ含量明顯低于對照組(t=11.138～16.309，P<0.05)；安全性：觀察組TIA復(fù)發(fā)率16.28%明顯低于對照組34.88%(χ2=3.909，P<0.05)；兩組發(fā)生腦卒中、出血性不良事件比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (χ2=1.911～2.048，P>0.05)?！步Y(jié)論〕 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林序貫療法有助于增加血清VEGF含量、降低血清MMP-2和Ang-Ⅱ含量，預(yù)防TIA復(fù)發(fā)及腦梗死的發(fā)生，提高治療效果。

關(guān)鍵詞：短暫性腦缺血發(fā)作；氯吡格雷；阿司匹林；VEGF；MMP-9；Ang-Ⅱ

隨著人口老齡化的加重，缺血性腦血管疾病的發(fā)病率不斷升高，其中短暫性腦缺血發(fā)作(transient iscehemic attacks, 常見的一類缺血性腦血管疾病，也是預(yù)測缺血性腦卒中發(fā)生的獨立危險因素。TIA對缺血性腦卒中具有預(yù)警和預(yù)測價值，需要及時進(jìn)行干預(yù)和治療，進(jìn)而降低腦梗死的發(fā)生率[1]?？寡“逅幬锸侵委熌X缺血性疾病、預(yù)防缺血性腦卒中的常用藥物，氯吡格雷和阿司匹林是兩類作用機制不同的抗血小板藥物[2]。本文采取隨機對照研究的方式，探討氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林序貫療法對老年短暫性腦缺血發(fā)作患者血清VEGF、MMP-9、Ang-Ⅱ的影響。

1對象與方法

1.1對象

選擇2012年7月至2014年9月期間在我院就診的86例短暫性腦缺血發(fā)作老年患者納入研究對象，所有患者均符合短暫性腦缺血發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)，首次發(fā)病且于發(fā)病后72 h內(nèi)入院治療，經(jīng)MRI檢查證實顱內(nèi)無出血、梗死病灶，排除一個月內(nèi)有手術(shù)史、放射治療史者，患有嚴(yán)重心肌梗死、消化道疾病者。本次研究報請醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，告知患者研究事項，且所有患者或家屬均簽署知情同意書。采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組各43例。觀察組：男27例，女16例；年齡61～75歲，平均(66.58±7.67)歲；每次缺血發(fā)作時間(52.38±8.38)min；合并高血壓15例，糖尿病10例，高脂血癥8例。對照組：男29例，女14例；年齡61～74歲，平均(66.24±7.13)歲；每次缺血發(fā)作時間(51.98±7.24)min；合并高血壓13例，糖尿病9例，高脂血癥10例。兩組患者性別、年齡、缺血發(fā)作時間、合并疾病、血清學(xué)指標(biāo)等資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1　兩組治療效果比較

表2　兩組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較±s)

注：與治療前比較，t=17.954～33.107, P<0.05；與對照組治療后比較，t=11.138～16.309, P<0.05。

1.2治療方法

對照組患者治療方法如下：阿司匹林(陜西白鹿制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H61023177，規(guī)格100 mg*24片，批號111215)100 mg/d、阿托伐他汀(北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20093819，規(guī)格20mg*7片；批號111012)20 mg/d口服；觀察組患者治療方法如下：第1d給予氯吡格雷(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20000542；規(guī)格25 mg*25片；批號120110)300 mg、阿司匹林300 mg、阿托伐他汀20 mg頓服，第2 d開始給予氯吡格雷75 mg/d、阿司匹林100 mg/d、阿托伐他汀20 mg/d治療。合并疾病患者均給予降糖、降壓、降脂等對癥治療，避免并發(fā)癥對腦缺血的影響。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1血清學(xué)指標(biāo)治療前和治療后4周時，采集兩組患者空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min得到血清標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9 (matrix metalloproteinase 9, MMP-9)、血管緊張素Ⅱ(AngiotensinⅡ, Ang-Ⅱ)的含量。所有試劑均購自北京晶美生物工程有限公司。

1.3.2安全性隨訪6 mon，觀察兩組患者TIA復(fù)發(fā)、腦卒中、出血性不良事件。

1.4療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中國腦血管病防治指南》擬定療效評價標(biāo)準(zhǔn)，顯效：治療1 d內(nèi)病情得到有效控制；有效：治療2～3 d內(nèi)病情得到有效控制，且30 d內(nèi)無發(fā)再發(fā)作；無效：病情未被控制，患者反復(fù)發(fā)作。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2結(jié)果

2.1治療效果

觀察組顯效16例，有效25例，有效率95.35%明顯高于對照組65.12%(χ2=12.390，P<0.05)，見表1。

2.2血清學(xué)指標(biāo)

治療前，兩組患者的血清VEGF、MMP-9、Ang-Ⅱ含量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后4周時，兩組患者的血清VEGF呈升高趨勢，MMP-9、Ang-Ⅱ含量呈降低趨勢；觀察組患者血清VEGF含量明顯高于對照組，MMP-9、Ang-Ⅱ含量明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3安全性

隨訪6 mon內(nèi)，觀察組TIA復(fù)發(fā)7例，腦卒中1例；對照組TIA復(fù)發(fā)15例，腦卒中4例，出血性不良事件2例。觀察組TIA復(fù)發(fā)率16.28%明顯低于對照組34.88%(χ2=3.909，P<0.05)；兩組發(fā)生腦卒中、出血性不良事件比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(2.33% vs 9.30%, 0.00% vs 4.65%)(χ2=1.911～2.048，P>0.05)。

3討論

短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)是指在多種因素作用下導(dǎo)致的顱內(nèi)動脈一過性或短暫性供血不足，表現(xiàn)為短暫性運動功能障礙、感覺功能障礙以及失語癥等，臨床癥狀多在1 h內(nèi)完全消失[3]。目前,關(guān)于TIA發(fā)病機制的研究[4]認(rèn)為，以下幾種學(xué)說與TIA的發(fā)生有關(guān)：①栓子栓塞學(xué)說：大動脈內(nèi)斑塊不穩(wěn)定，斑塊脫落成為栓子并造成遠(yuǎn)端小血管栓塞，進(jìn)而導(dǎo)致TIA發(fā)生；②低灌注學(xué)說：血管狹窄會造成血流量減少、腦組織灌注減少，進(jìn)而造成TIA發(fā)生；③血管痙攣學(xué)說：血管痙攣造成血流量減少、灌注減少。

栓子栓塞學(xué)說[5]是造成TIA發(fā)生最為認(rèn)可的機制，進(jìn)行抗血小板治療以減少血栓形成能夠預(yù)防TIA的發(fā)生?？寡“逯委熓荰IA二級預(yù)防的常用方法，常用的抗血小板藥物包括氯吡格雷以及阿司匹林，兩種藥物能夠通過不同的作用機制發(fā)揮抗血小板效應(yīng)[6]。阿司匹林能夠降低環(huán)氧合酶的活性，減少血栓素A2的合成，進(jìn)而抑制血小板的釋放和聚集，防止血栓形成。氯吡格雷是新型的抗血小板藥物，能夠通過選擇性拮抗二磷酸腺苷受體的方式來抑制血小板聚集、預(yù)防血栓形成[7]。TIA患者發(fā)展為缺血性腦梗死的風(fēng)險較大，單獨使用阿司匹林進(jìn)行抗血小板治療不足以有效預(yù)防血栓形成，需要聯(lián)合使用不同作用機制的抗血小板藥物[8]。

研究[9]發(fā)現(xiàn)，觀察組有效率明顯高于對照組，隨訪6 mon，觀察組TIA復(fù)發(fā)率明顯低于對照組，且無出血性事件發(fā)生，國內(nèi)外學(xué)者也有類似文獻(xiàn)報道[10]，提示氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林序貫療法能夠發(fā)揮更為理想的抗血小板效應(yīng)，減少TIA復(fù)發(fā)次數(shù)、預(yù)防缺血性腦卒中的發(fā)生。

在TIA病情發(fā)展的過程中，多種分子參與了疾病病情的變化。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是一類多功能細(xì)胞因子，具有強大的促血管新生效果，能夠通過與相應(yīng)的膜受體VEGFR結(jié)合來促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)新生血管形成。在TIA的病情發(fā)展過程中，VEGF能夠誘導(dǎo)缺血局部腦組織生成側(cè)支循環(huán)、代償性增加缺血腦組織的血供[11]。研究中我們發(fā)現(xiàn)，兩組患者的血清VEGF呈升高趨勢且觀察組患者的血清VEGF含量高于對照組。說明氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林序貫療法能夠增加VEGF生成，有利于缺血局部側(cè)支循環(huán)的的生成。

基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)和血管緊張素2(Ang-Ⅱ)也參與TIA病情的發(fā)展。MMP-9能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)中的多種成分，進(jìn)而造成動脈斑塊性質(zhì)改變、斑塊脫落并成為栓子，增加局部動脈栓塞的風(fēng)險。Ang-Ⅱ具有強大的縮血管效應(yīng)，能夠造成顱內(nèi)動脈收縮和痙攣，影響腦組織血供并造成TIA的發(fā)生[12]。觀察組患者的血清MMP-9、Ang-Ⅱ含量低于對照組。提示氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林序貫療法能夠減少MMP-9、Ang-Ⅱ含量，預(yù)防斑塊性質(zhì)進(jìn)展以及血管痙攣的發(fā)生。

綜上所述，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林序貫療法能夠預(yù)防TIA復(fù)發(fā)以及缺血性腦梗死的發(fā)生，增加血清VEGF含量、降低血清MMP-2和Ang-Ⅱ含量，提高治療效果。因受到樣本對象來源與數(shù)量的限制，且缺乏對血清學(xué)指標(biāo)的動態(tài)觀察，可能會影響到結(jié)論的準(zhǔn)確性，有待于擴大樣本展開更深入研究去求證。

參考文獻(xiàn)：

[1] Lundstrom A, Laska AC, Von Arbin M, et al. Glucose intolerance and insulin resistance as predictors of low platelet response to clopidogrel in patients with minor ischemic stroke or TIA[J]. Platelets, 2014,25(2):102-110.

[2] 楊劍文，楊期明，徐玉艷，等. 短暫性腦缺血發(fā)作患者氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療的臨床觀察[J]. 中華老年心腦血管病雜志，2013，15(6):652-653.

[3] 成光勝. 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林序貫療法對老年短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防療效及安全性[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生，2014,52(10):30-31.

[4] 安萍. 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林在短暫性腦缺血發(fā)作中的療效及安全性研究[J]. 中國醫(yī)藥科學(xué)，2012,2(4):106-107.

[5] 郭文波，燕子安，劉文閣，等. 氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合阿托伐他汀治療短暫性腦缺血發(fā)作療效研究[J]. 中國藥業(yè)，2014,23(22):27-28.

[6] Nomani F, Kamal AK. LOAD: a pilot study of the safety of loading of aspirin & clopidogrel in acute ischaemic stroke and transient ischaemic attack. Is the loading dose of aspirin and clopidogrel a good alternative for patients with acute ischaemic stroke and TIA? How this will impact our clinical practice?[J]. J Pak Med Assoc, 2013,63(10):1316.

[7] 黃偉. 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療老年短暫性腦缺血發(fā)作[J].貴陽醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2015,40(4):381-383, 387.

[8] Yang F, Lei H, Jiang W, et al. Initial 3-Weeks' Apixaban Versus Dual-antiplatelet Therapy (Clopidogrel and Aspirin) followed by Clopidogrel alone in high-risk patients with Acute Non-Disabling Cerebrovascular Events (ADANCE): study protocol for a randomized controlled trial[J]. Clin Drug Investig, 2014,34(11):61.

[9] 隋欣，趙宏. 氯吡格雷片聯(lián)合阿托伐他汀治療短暫性腦缺血發(fā)作的療效[J]. 中國老年學(xué)雜志，2013,33(15):3726-3727.

[10] Hankey GJ, Hacke W, Easton JD, et al. Effect of clopidogrel on the rate and functional severity of stroke among high vascular risk patients: a prespecified substudy of the Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance (CHARISMA) trial[J]. Stroke, 2010,41(8):1679-1683.

[11] 楊永剛，趙會穎，張建平. 缺血預(yù)適應(yīng)對急性腦梗死患者血清 VEGF、MMP-9和NSE水平及預(yù)后的影響[J]. 河北醫(yī)藥，2014,36(9):1350-1351.

[12] 嚴(yán)澎，郭軍紅. 重組人促紅細(xì)胞生成素對大鼠急性腦缺血腦組織中腫瘤壞死因子-α基質(zhì)金屬蛋白酶-9和血管生成素-2表達(dá)的影響[J]. 中國藥物與臨床，2011,11(1):8-10.

[責(zé)任編輯段金卯]

Effect of sequential clopidogrel and aspirin therapy on serum VEGF affect MMP-9, Ang-Ⅱ contents of elderly patients with transient ischemic attack

ZHAO Qiaohua

Department of interrial medicne, people's hospital of Guyuan, Ningxia Guyuan 756000, China

Abstract:〔Objective〕To study the effect of sequential clopidogrel and aspirin therapy on serum VEGF affect MMP-9, Ang-Ⅱ contents of elderly patients with transient ischemic attack. 〔Methods〕86 cases elderly patients with transient ischemic attack were enrolled in the study and randomly divided into control group and observation group. Observation group received clopidogrel and aspirin sequential therapy, the control group received aspirin monotherapy. Then treatment condition and serum VEGF, MMP-9, Ang-Ⅱ contents were compared. 〔Results〕Curative effect: observation group efficient 95.35% was significantly higher than that of control group 65.12%(χ2=12.390, P<0.05); Serological indexes: observation group patients serum VEGF content were significantly higher than the control group, MMP -9, Ang - Ⅱ content were significantly lower than the control group(t=11.138～16.309, P<0.05); Security:observation group TIA recurrence rate 16.28% was significantlylower than the control group 34.88% (χ2=3.909, P<0.05); there were no statistically difference of stroke, hemorrhagic adverse events between two groups(χ2=1.911～2.048, P>0.05). 〔Conclusion〕Sequential clopidogrel and aspirin therapy can help increase the serum VEGF levels, decrease serum MMP-2 and Ang-Ⅱ content, prevent recurrence of the disease and the occurrence of ischemic stroke, then improve therapy effect.

Key words:Transient ischemic attack; Clopidogrel; aspirin; VEGF; MMP-9; Ang-Ⅱ

中圖分類號：R743

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

作者簡介：趙巧華(1976-)，女，寧夏人，副主任醫(yī)師，從事腦血管病，神經(jīng)變性病、周圍神經(jīng)病、癲癇、肌病等診治工作。

收稿日期：2015-10-12

文章編號：1672-7606(2016)01-0036-04