楊云云+王卓

摘 要 糖尿病已成為嚴(yán)重威脅健康的主要慢性疾病之一。中國(guó)糖尿病患者數(shù)居全球首位，目前2型糖尿病（T2DM）患者呈現(xiàn)出以餐后血糖升高為主，胰島素敏感性降低和胰島β細(xì)胞功能減退的特點(diǎn)。預(yù)混胰島素類似物根據(jù)自身的特點(diǎn)分為中預(yù)混和低預(yù)混胰島素，且應(yīng)用靈活方便，低血糖風(fēng)險(xiǎn)低，更加安全，為2型糖尿病患者帶來(lái)了新的選擇和希望。

關(guān)鍵詞 2型糖尿病 中預(yù)混胰島素類似物 低預(yù)混胰島素類似物

中圖分類號(hào)：R977.15； R458.5 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2016）07-0018-03

How to choose mid-premixed and low-premixed insulin analogue for patients with type 2 diabetes

YANG Yunyun*， WANG Zhuo**

（Department of Pharmacy， Changhai Hospital affiliated to the Second Military Medical University， Shanghai 200433， China）

ABSTRACT Diabetes has become one of the major chronic diseases in the world that is a serious threat to the health of people. The number of Chinese patients with diabetes ranks first in the whole world. Now patients with type 2 diabetes mellitus（T2DM） are primarily characterized as the rise in blood sugar after meals， the decrease of insulin sensitivity and the attenuation of β cell function. Premixed insulin analogs can be divided into mid-premixed or low- premixed insulin based on its own characteristics and can be conveniently applied with lower risk of hypoglycemia and higher safety， which can bring in new choice and hope for patients with type 2 diabetes.

KYE WORDS type 2 diabetes mellitus； mid-premixed insulin analogue； low-premixed insulin analogs

在2型糖尿病患者中，胰島素作為必要的補(bǔ)充或替代治療。預(yù)混胰島素類似物同時(shí)提供基礎(chǔ)和餐食，控制餐后血糖同時(shí)兼顧整體血糖的控制，更符合中國(guó)2型糖尿病的病理特點(diǎn)[1]。預(yù)混胰島素可分為預(yù)混人胰島素和預(yù)混胰島素類似物，后者可再分為中預(yù)混和低預(yù)混胰島素類似物。皮下注射預(yù)混胰島素類似物的吸收、起效較預(yù)混人胰島素更快，可就餐時(shí)即刻注射，使用更加方便；峰值水平更高，可應(yīng)用較小的劑量取得較好的血糖控制。

1 低和中預(yù)混胰島素類似物的定義

預(yù)混胰島素類似物是指將短效胰島素類似物（賴脯胰島素或門冬胰島素）與中效精蛋白鋅速效胰島素類似物按一定比例混合而成的胰島素制劑，包括低和中預(yù)混胰島素類似物[1]。在這樣的背景下，能夠同時(shí)提供基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素的預(yù)混胰島素，被認(rèn)為是可能提供更加符合亞洲人糖尿病病理生理特點(diǎn)的胰島素治療方案。國(guó)內(nèi)低預(yù)混胰島素類似物為75/25劑型：如賴脯胰島素25（25%賴脯胰島素+75%精蛋白鋅賴脯胰島素）、70/30劑型：如門冬胰島素30（30%門冬胰島素+70%精蛋白鋅門冬胰島素）。中預(yù)混胰島素類似物主要為50/50劑型，如賴脯胰島素50（50%賴脯胰島素+50%精蛋白鋅賴脯胰島素）、門冬胰島素50（50%門冬胰島素+50%精蛋白鋅門冬胰島素）[2]。

2 預(yù)混胰島素類似物更適合中國(guó)2型糖尿病患者

2006年上海進(jìn)行的一項(xiàng)社區(qū)研究發(fā)現(xiàn)。近50%的新診斷中國(guó)2型糖尿病患者僅表現(xiàn)為孤立的餐后血糖升高，其原因可能是：中國(guó)人群胰島功能比高加索人更差，東亞人群高碳水化合物比例的飲食習(xí)慣，同時(shí)亞洲人群攝入等量能量后，相對(duì)于高加索人群，餐后血糖升高更明顯[3]。在亞州國(guó)家，由于患者多數(shù)存在顯著的胰島β功能的不足.同時(shí)飲食結(jié)構(gòu)的差異，大部分中國(guó)的2型糖尿病患者餐后的血糖控制不佳，影響了血糖的全面達(dá)標(biāo)。而預(yù)混的胰島素類似物能明顯改善這種現(xiàn)象，但是仍有部分患者存在餐后血糖控制不理想。如果中效成份的比例增多，會(huì)增加了夜間低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。因此，控制中效和短效的比例，能夠更好地控制血糖水平，預(yù)混胰島素類似物就是可供選擇之一。如今超過(guò)60%的中國(guó)糖尿病患者使用預(yù)混人胰島素或預(yù)混胰島素類似物作為胰島素治療方案[4]。常選擇低預(yù)混胰島素或其類似物作為起始治療方案[5]。當(dāng)患者糖化血紅蛋白在7%～9%之間時(shí)，可選擇基礎(chǔ)或預(yù)混胰島素一日1次作為起始治療；當(dāng)患者糖化血紅蛋白（HbA1c）在9%及其以上時(shí)，須選擇啟動(dòng)預(yù)混胰島素一日2次作為起始治療。

3 低和中預(yù)混胰島素類似物的優(yōu)勢(shì)及特點(diǎn)

由于預(yù)混胰島素劑型配比的差異，門冬胰島素30屬于低預(yù)混胰島素，快速起效成分占30%。門冬胰島素50屬于中預(yù)混胰島素，快速起效胰島素成分占50%，所以可使胰島素最大峰濃度升高達(dá)63%，0～120 min的曲線下面積增至1.68倍；從而門冬胰島素50相較門冬胰島素30具有更高的早期代謝活性物質(zhì)產(chǎn)生，但是其晚期代謝活性物質(zhì)的產(chǎn)生要遜于門冬胰島素30，因此提示中預(yù)混胰島素類似物更有助于加強(qiáng)餐后血糖的控制，為臨床上以餐后血糖升高為主的患者提供一優(yōu)化治療的選擇方案。一項(xiàng)薈萃分析也證實(shí)，與長(zhǎng)效胰島素類似物和預(yù)混人胰島素相比，中預(yù)混胰島素類似物對(duì)患者餐后血糖

控制具有較高的優(yōu)勢(shì)[6-8]。

一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、前瞻性、開(kāi)放、交叉研究[9]，比較了低預(yù)混胰島素類似物賴脯胰島素25、一日2次（bid）聯(lián)合二甲雙胍和長(zhǎng)效胰島素類似物甘精胰島素、一日1次（qd）聯(lián)合二甲雙胍對(duì)于口服降糖藥治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者的療效分析。結(jié)果顯示，兩組患者的HbA1c基線平均水平為8.7%（7.4%～10.0%），經(jīng)過(guò)16周治療后，賴脯胰島素25組平均HbA1c較甘精胰島素組更低（7.4% vs 7.8%，P=0.002）、患者血糖達(dá)標(biāo)率更高（HbA1c≤7.0%：42% vs 18%，P<0.001）。賴脯胰島素25組早餐后及晚餐后2 h血糖水平較甘精胰島素更低（早餐后2 h血糖：156.4 mg/dl vs 171.1 mg/dl；P=0.012；晚餐后2 h血糖：164.8 mg/dl vs 193.8 mg/dl；P<0.001），餐后血糖波動(dòng)較??；而賴脯胰島素25組空腹血糖則略高于甘精胰島素組（139.3 mg/dl vs 123.9 mg/dl；P<0.001）。兩組體重增加相似；低血糖發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。一項(xiàng)在11個(gè)國(guó)家242家中心進(jìn)行的為期30個(gè)月的國(guó)際多中心、開(kāi)放、平行、隨機(jī)對(duì)照研究[10-11]。研究入選2 091例從未應(yīng)用過(guò)胰島素，年齡30～80歲，口服兩種或兩種以上降糖藥物（二甲雙胍、磺脲類、吡格列酮或羅格列酮）至少90 d且HbA1c>7.0%的2型糖尿病患者，按不同國(guó)家進(jìn)行隨機(jī)分組為賴脯胰島素75/25（1 045例）或甘精胰島素（1 046例）。結(jié)果顯示，初始賴脯胰島素75/25組平均HbA1c 為9.1%（7.8%～10.4%），甘精胰島素組為9.0%（7.8%～10.2%），在6個(gè)月的初始治療階段，賴脯胰島素75/25組HbA1c較甘精胰島素組更低（7.2% vs 7.3%，P=0.005），下降幅度更大（-1.8% vs -1.7 %，P=0.005）；賴脯胰島素75/25組HbA1c達(dá)標(biāo)率（HbA1c<7.0%）顯著高于甘精胰島素（47.5% vs 40.3%，P<0.001）。賴脯胰島素75/25組胰島素劑量略高于甘精胰島素組，體重增加及低血糖發(fā)生也高于甘精胰島素組，但夜間低血糖低于甘精胰島素組，兩組均無(wú)嚴(yán)重低血糖發(fā)生。

PARADIGM研究[12]是一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)、開(kāi)放、平行、活性藥物對(duì)照研究，納入426例經(jīng)口服降糖藥治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者（7.0%≤HbA1c<11.0%），比較賴脯胰島素75/25（從每日注射1次起始，最多每日注射3次， 214例）與甘精胰島素（每日注射1次起始，加用賴脯胰島素最多每日注射3次，212例）治療48周的療效和安全性。賴脯胰島素75/25組的起始劑量為晚餐前10 u，根據(jù)早餐前血糖調(diào)整劑量；如果治療12周，HbA1c和空腹血糖不達(dá)標(biāo)，則早餐前加用賴脯胰島素75/25，劑量為晚餐前劑量的一半，根據(jù)晚餐前和早餐前血糖調(diào)整其劑量；如果治療6～8周，HbA1c和血糖不達(dá)標(biāo)，則午餐前加用賴脯胰島素75/25 3 u，根據(jù)晚餐前血糖調(diào)整午餐前劑量。研究結(jié)果顯示用每日1次、2次和3次賴脯胰島素75/25治療者平均HbA1c分別為7.3%、7.2%和7.3%，單用甘精胰島素者為7.2%，甘精胰島素聯(lián)用每日1次、2次和3次賴脯胰島素治療者分別為7.6%、7.6%和7.2%；兩組HbA1c達(dá)標(biāo)率無(wú)差異（HbA1c<7%：優(yōu)泌樂(lè)25（LM25）組40% vs甘精+賴脯組39.1%，HbA1c≤6.5%：LM25組21.2% vs甘精+賴脯組19%）；兩組動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果無(wú)差異；兩組日平均胰島素總劑量無(wú)差異，均為0.71 U/kg；兩組低血糖發(fā)生率無(wú)差異?？傊瑢?duì)于口服降糖藥物血糖控制不佳的2型糖尿病患者，采用賴脯胰島素75/25治療每日1次、2次和3次的方案的療效不劣于甘精胰島素單用或聯(lián)合賴脯胰島素治療。綜上所述，低預(yù)混胰島素類似物較長(zhǎng)效胰島素類似物的優(yōu)點(diǎn)在于：對(duì)餐后血糖控制好、血糖波動(dòng)較小，但是對(duì)空腹血糖效果不及長(zhǎng)效胰島素類似物。

4 究竟如何選擇低和中預(yù)混胰島素類似物

低和中預(yù)混胰島素類似物具有特定的作用特點(diǎn)及優(yōu)勢(shì)，為滿足不同患者的個(gè)體化需求提供了適宜的治療選擇。通過(guò)歸納對(duì)比不同比例的預(yù)混胰島素類似物的藥代（PK）/藥效學(xué)（PD）特點(diǎn)以及相關(guān)的臨床研究證據(jù)，為兩種不同比例的預(yù)混胰島素治療方案的選擇提供了一定的臨床使用參考。優(yōu)泌樂(lè)25（LM25）、優(yōu)泌樂(lè)50（LM50）和優(yōu)泌樂(lè)75（LM75，國(guó)內(nèi)未上市）PK/PD的研究結(jié)果：30名健康受試者接受0.3 U/kg的單次胰島素注射，3種不同比例的預(yù)混胰島素類似物注射后6 h的曲線下面積（用于評(píng)估生物利用度）分別為：LM25（434±15）nmol/L×360 min；LM50（71±17）nmol/L×360 min；LM75（90±417））nmol/L×360 min?；谝陨辖Y(jié)果，對(duì)于以空腹血糖升高為主的患者，應(yīng)考慮選擇使用低預(yù)混胰島素類似物，反之，以餐后血糖升高為主的糖尿病患者，宜使用中預(yù)混胰島素類似物[13]。

一日兩次給藥頻次可作為使用口服降糖藥降糖不達(dá)標(biāo)的亞洲2型糖尿病患者的起始胰島素治療方案。兩種預(yù)混胰島素類似物治療方案均安全有效，其中中預(yù)混胰島素類似物比低預(yù)混胰島素類似物在血糖控制上可能更為有效。它們降糖幅度相似，中預(yù)混胰島素類似物的HbA1c達(dá)標(biāo)率顯著高于低預(yù)混胰島素類似物。中預(yù)混胰島素類似物比低預(yù)混胰島素類似物更顯著地降低晚餐前、晚餐后及睡前血糖。兩組的總體低血糖發(fā)生率，包括夜間及嚴(yán)重低血糖發(fā)生率相似，體重變化無(wú)明顯差異。

5 總結(jié)與討論

2型糖尿病患者的血糖控制因年齡、合并癥、并發(fā)癥等不同而異，應(yīng)綜合考慮患者病情、經(jīng)濟(jì)等因素，選擇適合患者的治療方案，已合并心腦血管疾病或其他危險(xiǎn)因素的2型糖尿病患者，應(yīng)當(dāng)采取穩(wěn)妥安全的降糖治療措施和目標(biāo)值，盡量避免低血糖的發(fā)生。在胰島素治療期間，如有低血糖表現(xiàn)時(shí)需隨時(shí)測(cè)血糖；如出現(xiàn)不可解釋的空腹高血糖或夜間低血糖時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)夜間血糖（如3 am血糖）。預(yù)混胰島素類似物能同時(shí)提供基礎(chǔ)及餐時(shí)胰島素，在中國(guó)糖尿病患者中應(yīng)用廣泛。應(yīng)綜合考慮患者的生活方式、方案的簡(jiǎn)便程度、長(zhǎng)期依從性、血糖監(jiān)測(cè)及低血糖發(fā)生等多種因素，制定個(gè)體化的胰島素治療方案。預(yù)混胰島素類似物治療后的HbA1c降幅更顯著，達(dá)標(biāo)率更高，達(dá)標(biāo)持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。預(yù)混胰島素類似物治療的安全性與基礎(chǔ)胰島素相似。預(yù)混胰島素類似物每日兩次給藥頻次是適合中國(guó)2型糖尿病患者的起始胰島素方案，低和中預(yù)混胰島素類似物均可作為使用口服降糖藥降糖不達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者的起始胰島素治療方案，兩種治療方案均安全有效。

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