劉天惠，毛代平，瞿力，彭羅民，劉建

(1瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院，四川瀘州646000；2四川長城腎臟病醫(yī)院)

微炎癥狀態(tài)對MHD患者動脈硬化和透析相關指標的影響及骨化三醇的干預效果

劉天惠1，毛代平2，瞿力1，彭羅民2，劉建1

(1瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院，四川瀘州646000；2四川長城腎臟病醫(yī)院)

目的 觀察微炎癥狀態(tài)對維持性血液透析(MHD)患者動脈硬化和透析相關指標的影響及骨化三醇的干預效果。方法 選擇MHD患者90例,根據(jù)血清CRP水平分為微炎癥組(血清CRP水平>10 mg/L)58例、非炎癥組(血清CRP≤10 mg/L)32例；隨機將微炎癥患者分為常規(guī)治療者、骨化三醇治療者各29例，常規(guī)治療者僅行MHD，骨化三醇治療者在MHD基礎上每晚睡前口服骨化三醇0.25 μg，連續(xù)12周。比較兩組透析前Hb、血清白蛋白(Alb)、肌酐(Scr)、鈣(Ca)、磷(P)、甲狀旁腺激素(iPTH)、活性維生素D[25-(OH)D3]及頸動脈內(nèi)-中膜厚度(IMT)、血壓，分析微炎癥狀態(tài)與各指標的關系。比較常規(guī)治療者、骨化三醇治療者治療前后上述指標的改善情況。結(jié)果 與非炎癥組比較，微炎癥組血壓、IMT明顯升高，血清25-(OH)D3、Alb、Hb明顯降低(P均<0.05)。相關分析顯示，血清CRP與25-(OH)D3、Hb、Alb呈負相關，與血壓、IMT呈正相關(P均<0.05)。骨化三醇治療者治療后CRP、iPTH較常規(guī)治療者明顯下降(P均<0.05)，25-(OH)D3、Hb、Alb明顯升高(P均<0.05)，而Ca、P均無明顯變化(P均>0.05)。結(jié)論 微炎癥狀態(tài)對MHD患者動脈硬化及透析相關指標均有影響，骨化三醇治療對其有改善作用。

維持性血液透析；微炎癥狀態(tài)；活性維生素D；骨化三醇

微炎癥狀態(tài)是維持性血液透析(MHD)患者并發(fā)心腦血管事件的主要危險因素之一[1]。研究發(fā)現(xiàn)，活性維生素D[25-(OH)D3]除可調(diào)節(jié)慢性腎臟病患者的鈣磷及骨代謝外，還可通過抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)、抗炎癥等多種途徑發(fā)揮腎保護作用[2，3]。骨化三醇是維生素D3最重要的活性代謝產(chǎn)物之一，通常在腎臟內(nèi)由其前體25-羥基維生素D3(25-HCC)轉(zhuǎn)化而成。2013年6月～2014年4月，我們觀察了MHD患者微炎癥狀態(tài)對動脈硬化和透析相關指標的影響及骨化三醇的干預效果。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇同期在瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院及四川長城腎臟病醫(yī)院接受MHD患者90例。納入標準：①規(guī)律血液透析治療至少12個月，近半年病情穩(wěn)定；②血鈣<2.54 mmol/L，鈣磷乘積<55 mg2/dL2；③無嚴重繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進；④入選前3個月未使用活性維生素D或因鈣磷水平異常、經(jīng)濟原因等停服維生素D。排除標準：①合并嚴重心腦血管疾病、自身免疫性疾病及惡性腫瘤，手術(shù)創(chuàng)傷、支氣管哮喘；②存在急慢性感染性疾??；③入選前3個月曾使用類固醇激素類藥物、非甾體抗炎藥、抗生素、他汀類調(diào)脂藥、免疫抑制劑等；④全身或局部急慢性過敏者。根據(jù)患者血清CRP水平分為微炎癥組58例(血清CRP水平>10 mg/L[4，5])、非炎癥組32例(血清CRP水平≤10 mg/L)。其中，微炎癥組男26例、女32例，年齡(47.03±13.6)歲，透析時間(47.78±16.68)個月，原發(fā)病：慢性腎小球腎炎34例、尿酸性腎病1例、糖尿病腎病12例、梗阻性腎病1例、高血壓性腎硬化7例、腎盂腎炎1例、多囊腎2例；非炎癥組男16例、女16例，年齡(50.98±12.97)歲，原發(fā)?。郝阅I小球腎炎11例、尿酸性腎病3例、糖尿病腎病6例、梗阻性腎病2例、高血壓性腎硬化9例、腎盂腎炎1例。透析時間(46.67±17.44)個月。兩組性別、年齡、透析時間、原發(fā)病等具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均行MHD，每周2～3次，每次4 h。隨機將微炎癥組分為常規(guī)治療者及骨化三醇治療者各29例。常規(guī)治療者僅行MHD，骨化三醇治療者在MHD基礎上每晚睡前口服骨化三醇0.25 μg，連續(xù)12周。

1.3 相關指標觀察

1.3.1 頸動脈內(nèi)-中膜厚度(IMT)、血壓 所有研究對象于透析前及透析后(骨化三醇治療后)檢測IMT及血壓。IMT采用Vivid7型彩色多普勒超聲儀、線陣探頭，頻率7～12 MHz，固定專人操作?；颊咝菹?5 min，仰臥位檢查兩側(cè)IMT?！?.0 mm為IMT增厚。安靜休息15 min，坐位或平臥位測量非內(nèi)瘺側(cè)上臂血壓，取1周內(nèi)平均值。

1.3.2 血清生化指標 兩組均于血液透析前后空腹抽取肘靜脈血5 mL，靜置1 h，3 500 r/min離心5 min，取血清，置于-80 ℃冰箱保存?zhèn)錅y。采用格利特GRT-6000型血細胞分析儀檢測Hb，日立H7600型全自動生化儀檢測白蛋白(Alb)、肌酐(Scr)、鈣(Ca)、磷(P)，免疫比濁法檢測血清CRP；電化學發(fā)光法檢測血清甲狀旁腺激素(iPTH)；ELISA法檢測血清25-(OH)D3。

2 結(jié)果

2.1 微炎癥組與非炎癥組血壓、IMT及血清生化指標比較 非炎癥組收縮壓為(138.52±27.82)mmHg、舒張壓為(73.60±14.30)mmHg，微炎癥組分別為(147.13±31.21)、(80.80±12.40)mmHg，兩組比較P均<0.05；非炎癥組IMT為(0.87±0.20)mm，微炎癥組為(1.14±0.33)mm，兩組比較P<0.01。兩組血生化指標比較見表1。

表1 兩組血清生化指標比較

注：與非炎癥組比較，*P<0.01。

2.2 血清CRP與其他相關指標的關系 Pearson相關分析顯示，血清CRP與25-(OH)D3、Hb、Alb呈負相關(r分別為-0.22、-0.39、-0.51，P均<0.05)，與收縮壓、舒張壓、IMT呈正相關(r分別為0.61、0.24、0.26，P均<0.05)，與iPTH、Ca、P無相關性(r分別為0.03、-0.01、0.08，P均>0.05)。

2.3 骨化三醇治療者、常規(guī)治療者治療前后血清生化指標比較 見表2。

表2 骨化三醇治療者、常規(guī)治療者治療前后血清生化指標比較

注：與骨化三醇治療者治療前比較，*P<0.05；與骨化三醇治療者治療后比較，#P<0.05。

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)，MHD患者多存在微炎癥狀態(tài)[6]。25-(OH)D3屬于類固醇激素，在體內(nèi)經(jīng)過腎臟1α羥化酶的活化，成為具有生物活性的1，25-(OH)2D3，主要調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷代謝。MHD患者因戶外活動減少，1α羥化酶生成減少，普遍存在血清25-(OH)D3及1，25-(OH)2D3水平降低。但其微炎癥狀態(tài)是否與血清25-(OH)D3水平有關目前報道較少。Dobnig等[7]研究發(fā)現(xiàn)，血清25-(OH)D3水平不足者血清炎癥標志物水平明顯高于血清25-(OH)D3水平充足者，血清炎癥標志物與25-(OH)D3水平呈負相關。本研究微炎癥組血清25-(OH)D3水平明顯低于非炎癥組；相關分析發(fā)現(xiàn)，血清CRP與25-(OH)D3呈負相關。說明血清25-(OH)D3水平降低與MHD患者微炎癥狀態(tài)有關，與Dobnig等[7]報道一致。

研究證實， MHD與心血管疾病、營養(yǎng)不良、貧血等并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關。Stenvinkel等[8]提出，MHD患者存在營養(yǎng)不良-炎癥-動脈粥樣硬化綜合征，與動脈硬化、營養(yǎng)不良、貧血等并發(fā)癥有關。本研究微炎癥組IMT較非炎癥組明顯增厚，Alb、Hb明顯低于非炎癥組；血清CRP與Alb、Hb呈負相關，與IMT呈正相關。說明微炎癥狀態(tài)與MHD患者動脈硬化、貧血、營養(yǎng)不良等并發(fā)癥密切相關。

研究證實，1，25-(OH)2D3對MHD患者微炎癥狀態(tài)具有改善作用，其抑制炎癥的機制主要通過與細胞內(nèi)特異性維生素D受體結(jié)合而發(fā)揮生物活性。另外，NF-κB途徑的激活也可觸發(fā)細胞因子、趨化因子及其他炎性因子的級聯(lián)反應[9]；1，25-(OH)2D3還可通過抑制NF-κB途徑的激活而發(fā)揮抑制炎癥的作用[9,10]。本研究骨化三醇治療者血清CRP水平明顯低于、25-(OH)D3水平明顯高于常規(guī)治療者，說明骨化三醇可通過提高25-(OH)D3水平改善微炎癥狀態(tài)；應用骨化三醇者血清Hb、Alb水平明顯高于常規(guī)治療者，提示骨化三醇還可改善MHD患者營養(yǎng)不良及貧血狀態(tài)，與Kumar等[11]研究一致；應用骨化三醇者治療后血清iPTH水平明顯降低，血Ca水平雖明顯升高，但治療期間未發(fā)生高鈣血癥，證實MHD患者口服小劑量骨化三醇是安全的[12～16]。

綜上所述，MHD患者微炎癥狀態(tài)與維生素D不足有關；骨化三醇治療能改善其微炎癥狀態(tài)，同時減少營養(yǎng)不良、貧血等并發(fā)癥的發(fā)生。

[1] 賈洪艷,王慶樹,由希雷,等.超純透析液對尿毒癥患者微炎癥狀態(tài)及心功能的影響[J].山東醫(yī)藥,2012,52(8):76-77.

[2] Wanner C, Zimmermann J, Sehwedler S, et al. Inflammation and cardiovascular risk in dialysis patients[J]. Kidney Int, 2002(80):99-102.

[3] Naves-Diaz M, Alvarez-Hernandez D, Passlick-Deetjen J, et al. Oral active vitamin D is associated with improved survival in hemodialysis patients[J]. Kidney Int, 2008,74(8):1070-1078.

[4] 陳忠余,楊慶華,張箐.2型糖尿病患者超敏C反應蛋白和血脂檢測的應用研究[J].國際檢驗醫(yī)學雜志,2006,27(2):123-124.

[5] Tsirpanlis G, Chatzipanagiotou S, Nicolaou C, et al. Microinflammation versus inflammation in chronic renal failure patients[J]. Kidney Int, 2004,66(5):2093-2094.

[6] Stenvinkel P. Inflammatory and atherosclerotic interractions in the depleted uremic patients[J]. Blood Purif, 2001,19(1):53-61.

[7] Dobnig H, Pilz S, Scharnagl H, et al. Independent association of low serum 25-hydroxyvitamind and 1,25-dihydroxyvitamin d levels with all-cause and cardiovascular mortality[J]. Arch Intern Med, 2008,168(12):1340-1349.

[8] Stenvinkel P, Heimburger O, Paulter F, et al. Strong association between malnutrition, inflammation, and atherosclerosis in chronic renal failure[J]. Kidny Int, 1999,55(5):1899-1911.

[9] Li YC. Renoprotective effects of vitamin D analogs[J]. Kidney Int, 2010,78(2):134-139.

[10] Chagas CE, Borges MC, Martini LA, et al. Focus on vitamin D, inflammation and type 2 diabetes[J]. Nutrients, 2012,4(1):52-67.

[11] Kumar VA, Kujubu DA, Sim JJ, et al. Vitamin D supplementation and recombineant human erythropoietin utilization in vitamin D-deficient hemodialysis patients[J]. J Nephrol, 2011,24(1):98-105.

[12] Schmidt N, Brandsch C, Kuhne H, et al. Vitamin D receptor deficiency and low vitamin D diet stimulate aortic calcification and osteogenic key factor expression in mice[J]. PLoS One, 2012,7(4):e35316.

[13] 羅成，張輝，胡盡看.血液透析濾過聯(lián)合小劑量骨化三醇對維持性血液透析患者高轉(zhuǎn)運骨營養(yǎng)不良的影響[J].重慶醫(yī)學，2013，42(32)：3856-3858.

[14] 張林芬，嚴宏莉，陳欣.骨化三醇對維持性血液透析患者營養(yǎng)狀態(tài)、微炎癥及氧化應激反應的影響[J].海南醫(yī)學院學報，2015，21(8)：1062-1065.

[15] 李欣，賈強.骨化三醇對維持性血液透析患者微炎癥及貧血的影響[J].中國血液凈化，2015，14(11)：672-675.

[16] 劉春秋，劉雷，李良志，等.骨化三醇對維持性血液透析患者微炎癥及氧化性應激狀態(tài)的影響研究[J].中國全科醫(yī)學，2013，16(5)：516-519.

劉建(E-mail： liujianhhy@sina.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.24.033

R459.5

B

1002-266X(2016)24-0086-03

2015-04-03)