杜建 鐘球 傅衍勇 陳玲 李波 林明貴 黎友倫 梁煊 尚好珍 馬麗萍 閆興錄 王曉萌 紀(jì)濱英 高飛 陳森林 吳湘 崔愛東 張朋 孫瑞敏 曹文利 張海晴 謝莉 陳東進(jìn) 戈啟萍 黃學(xué)銳 陳效友 韓喜琴 馬艷 姜曉穎 李亮 李琦 高微微

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·論著·

復(fù)治肺結(jié)核患者初治時(shí)使用利福類藥物劑量的調(diào)查

杜建 鐘球 傅衍勇 陳玲 李波 林明貴 黎友倫 梁煊 尚好珍 馬麗萍 閆興錄 王曉萌 紀(jì)濱英 高飛 陳森林 吳湘 崔愛東 張朋 孫瑞敏 曹文利 張海晴 謝莉 陳東進(jìn) 戈啟萍 黃學(xué)銳 陳效友 韓喜琴 馬艷 姜曉穎 李亮 李琦 高微微

目的 調(diào)查復(fù)治肺結(jié)核患者在初治時(shí)使用利福類藥物(利福平和利福噴丁)的劑量情況。方法 于2009年7月至2012年4月，選取我國(guó)部分省市31家結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)和結(jié)核病?？漆t(yī)院中診斷的復(fù)治肺結(jié)核患者為調(diào)查對(duì)象，共742例。采用回顧性研究方法，收集患者既往在第一次治療結(jié)核病(初治)時(shí)使用利福類藥物治療的劑量、體質(zhì)量及性別等信息，根據(jù)既往使用利福類藥物方法與患者年齡、體質(zhì)量分組，分析利福類藥物是否按照我國(guó)肺結(jié)核治療指南所規(guī)定的劑量用藥。結(jié)果 共納入患者742例，女196例(26.4%)，男546例(73.6%)。采用利福平每日療法組522例，用藥劑量正確154例(29.5%)，用藥劑量不足363例(69.5%)，用藥劑量過大5例(1.0%)。采用利福噴丁間歇療法組29例，用藥劑量正確13例,用藥劑量不足15例,用藥劑量過大1例。采用利福平隔日療法組191例，用藥劑量正確175例(91.6%),用藥劑量不足15例(7.9%)，用藥劑量過大1例(0.5%)。利福平隔日療法組中，用藥劑量正確的比例高于其他兩組，經(jīng)Fisher確切概率法檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。結(jié)論 參與調(diào)查的結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)及?？漆t(yī)院大部分的復(fù)治肺結(jié)核在初治期間使用利福類藥物劑量不足，在一定程度上可能影響了患者的治療效果。

結(jié)核，肺； 利福霉素類； 回顧性研究

初治肺結(jié)核患者是否規(guī)范使用利福平合理劑量，在一定程度上決定其預(yù)后情況?；颊咭坏┮蚰撤N原因致其對(duì)利福平產(chǎn)生耐藥，則會(huì)增加復(fù)治標(biāo)準(zhǔn)化療方案的失敗率[1]。為此，筆者選取中國(guó)部分省市結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)確診的復(fù)治肺結(jié)核患者，調(diào)查其在初治時(shí)使用利福類藥物(利福平或利福噴丁)劑量是否符合我國(guó)結(jié)核病治療指南的要求，以期為合理使用利福類藥物劑量提供借鑒和參考。

對(duì)象和方法

1.調(diào)查對(duì)象：2009年7月至2012年4月，在北京、上海、廣東、天津、河北、河南、內(nèi)蒙古、陜西、黑龍江、遼寧、湖北、湖南、云南、貴州、重慶、浙江、江蘇、廣西、青海等31家結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)和結(jié)核病?？漆t(yī)院中，選取確診的復(fù)治肺結(jié)核患者，即患者痰涂片抗酸桿菌染色陽性和痰Mtb羅氏培養(yǎng)陽性，菌種鑒定為結(jié)核分枝桿菌，且初治時(shí)使用過利福類藥物散裝藥或板式組合藥的患者。排除資料填寫嚴(yán)重缺項(xiàng)、使用抗結(jié)核藥物敘述不清和使用固定復(fù)合劑者；涂陽培陰、非結(jié)核分枝桿菌肺病、合并肺外結(jié)核者；合并嚴(yán)重心肝腎疾病、血液病、營(yíng)養(yǎng)不良、HIV陽性、糖尿病并發(fā)癥、塵肺、高齡和兒童患者等。最終納入研究的調(diào)查對(duì)象共計(jì)742例。

2.調(diào)查方法：采取回顧性分析方法，調(diào)查患者初治時(shí)所服用的利福類藥物的劑量情況。將調(diào)查對(duì)象分為3組，即利福平每日療法組(Ⅰ組)、利福噴丁每周2次間歇療法組(Ⅱ組)、利福平隔日間歇療法組(Ⅲ組)。收集各組調(diào)查對(duì)象利福類藥物使用劑量、年齡、性別、體質(zhì)量等信息。結(jié)合患者體質(zhì)量分析其利福類藥物的使用劑量是否合理，判斷標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[2-3]，即利福平每日療法正確用藥劑量為：體質(zhì)量<50 kg者，每日服用450 mg；體質(zhì)量≥50 kg者，每日服用600 mg；每日最大劑量600 mg。利福噴丁間歇療法的正確用藥劑量為：體質(zhì)量<50 kg者，服用450 mg；體質(zhì)量≥50 kg者，服用600 mg。利福平隔日療法的正確用藥劑量：不論體質(zhì)量<50 kg或體質(zhì)量≥50 kg，均為同一劑量600 mg，如低于或高于此劑量則視為劑量不足或劑量過高。

3.質(zhì)量控制：調(diào)查對(duì)象信息收集采用本研究制定的統(tǒng)一信息表，為保證研究質(zhì)量，在調(diào)查期間進(jìn)行不定期督導(dǎo)。對(duì)實(shí)驗(yàn)室人員集中進(jìn)行技術(shù)規(guī)范培訓(xùn)和調(diào)查表填寫培訓(xùn)，保證調(diào)查實(shí)施過程中及時(shí)填表并實(shí)時(shí)網(wǎng)上傳報(bào)，并對(duì)錄入的信息及時(shí)進(jìn)行核對(duì)。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用 SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。將調(diào)查對(duì)象按每相隔10歲分為一組，體質(zhì)量根據(jù)抗結(jié)核藥品說明書分為3組(<50 kg、50～ kg、≥70 kg)。對(duì)不同性別、年齡、體質(zhì)量組的劑量使用情況差異的比較采用Pearson卡方檢驗(yàn)和Fisher精確概率法進(jìn)行分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.基本情況：納入研究的742例調(diào)查對(duì)象中，包括女196例(26.4%)，男546例(73.6%)。年齡范圍：15～80歲，集中分布在20～59歲，占86.1%(639/742)。體質(zhì)量范圍：32.5～115.0 kg，集中分布在50.0～70.0 kg，占67.1%(498/742)。其中，利福平每日療法組522例(70.4%)、利福噴丁間歇療法組29例(3.9%)、利福平隔日療法組191例(25.7%)。

2.利福平每日療法用藥情況：利福平每日療法組中，用藥劑量正確者共154例(29.5%)，包括：體質(zhì)量<50 kg服用450 mg者100例(19.2%)；體質(zhì)量≥50 kg服用600 mg者54例(10.3%)。用藥劑量不足者363例(69.5%)，包括：體質(zhì)量≥50 kg服用450 mg者357例(68.4%)；服用300 mg者6例(1.1%)。服藥劑量過大者5例(1.0%)，包括：體質(zhì)量<50 kg服用600 mg者4例(0.8%)；750 mg者1例(0.2%)。采用Fisher精確概率法檢驗(yàn)，男性用藥劑量正確者多于女性，體質(zhì)量<50 kg組用藥劑量正確者高于其他體質(zhì)量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 利福平每日療法組藥物劑量應(yīng)用情況的比較

注 表中括號(hào)外數(shù)值為“患者例數(shù)”，括號(hào)內(nèi)數(shù)值為“構(gòu)成比(%)”

3.利福噴丁間歇療法組每天用藥情況：利福噴丁間歇療法組中，用藥劑量正確者13例，包括：體質(zhì)量<50 kg服用450 mg者2例；體質(zhì)量≥50 kg服用600 mg者11例。劑量不足者，即體質(zhì)量≥50 kg服用450 mg者15例。劑量過大者，即體質(zhì)量<50 kg服用600 mg者1例。男性使用劑量正確者數(shù)量高于女性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

4.利福平隔日療法組用藥情況：利福平隔日療法組中，用藥劑量正確者175例(91.6%)，用藥劑量不足者15例，劑量過量1例。經(jīng)Fisher確切概率法檢驗(yàn)，各組用藥劑量間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

表2 利福噴丁間歇療法組藥物劑量應(yīng)用情況的比較

表3 利福平隔日療法組藥物劑量應(yīng)用情況的比較

注 表中括號(hào)外數(shù)值為“患者例數(shù)”，括號(hào)內(nèi)數(shù)值為“構(gòu)成比(%)”

5.利福類藥物用藥情況比較：利福平每日療法組劑量正確者占29.5%(154/522)，劑量不足占69.5%(363/522)；利福噴丁間歇療法組中，用藥劑量正確率為44.8%(13/29)，劑量不足率為51.7%(15/29)；利福平隔日療法組中，用藥劑量正確率為91.6%(175/191)，劑量不足率最低，僅為7.9%(15/191)，經(jīng)Fisher確切概率法檢驗(yàn)，三組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。

討 論

本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國(guó)部分省市肺結(jié)核初治時(shí)使用利福平每日療法用藥劑量不足者在不同服用方法中所占比率最高達(dá)69.5%，用藥劑量正確者僅占29.5%，不足1/3。利福噴丁用藥劑量也類似，正確者占44.8%，不足1/2。這可能與醫(yī)生在個(gè)體化治療時(shí)顧慮或恐懼利福平的不良反應(yīng)[4-5]，以及與患者在家自服藥，缺乏管理有關(guān)。同樣類似的不合理現(xiàn)象在多個(gè)國(guó)家和地區(qū)(肯尼亞、馬拉維、尼泊爾、塞內(nèi)加爾和中國(guó)臺(tái)北)也均有發(fā)生[6]。而在結(jié)核病防治所，使用我國(guó)固定版式組合藥，則利福平使用正確劑量達(dá)91.6%?？赡芘c固定版式組合藥物受人為影響因素小或患者肺內(nèi)病變相對(duì)較輕，并發(fā)癥少，因而醫(yī)生顧慮少有關(guān)。

藥物劑量過低會(huì)導(dǎo)致Mtb處于低藥物抑菌濃度的環(huán)境下，從而降低其療效，并易產(chǎn)生耐藥[7]。國(guó)外學(xué)者分析耐藥產(chǎn)生的原因，其中之一就是未給患者足夠有效劑量的藥物[8]。此外，有研究顯示，利福平的血藥濃度與體質(zhì)量相關(guān)，較高體質(zhì)量可使利福平的血藥濃度降低[9-10]。另有學(xué)者對(duì)46例患者的研究顯示，利福平的平均血漿峰濃度每日600 mg劑量組要高于每日450 mg劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但兩組的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平未見差異[11]。本研究各組患者的體質(zhì)量集中分布在50～70 kg。而各組中出現(xiàn)的劑量不足的情況也集中在此體質(zhì)量范圍之內(nèi)。即體質(zhì)量≥50 kg者，劑量未按要求給藥，僅給予了低劑量的利福平(450 mg/d)，這將會(huì)導(dǎo)致血漿濃度低，影響其殺菌效果。已有研究證實(shí)，利福平450 mg/d早期殺菌力低于600 mg/d[12]。這應(yīng)引起我們足夠的重視。如繼續(xù)目前的給藥習(xí)慣，將可能導(dǎo)致醫(yī)源性利福平耐藥性增加或影響其治療效果。

早期文獻(xiàn)顯示，利福平的不良反應(yīng)可發(fā)生黃疸型肝細(xì)胞壞死性肝炎而導(dǎo)致患者死亡[13]。利福平也可發(fā)生急性過敏反應(yīng)，但發(fā)生率極低，如搶救不及時(shí)或發(fā)生于老年患者仍可致命[14]，在抗結(jié)核藥物引起的肝損傷中，甚至有33%的患者發(fā)生肝損傷但未出現(xiàn)明顯癥狀[15],由此可見，需加強(qiáng)抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，早期發(fā)現(xiàn)并防范不良反應(yīng)的發(fā)生。

本項(xiàng)調(diào)查也存在不足，即沒有排除初治時(shí)患者服藥后有胃腸道反應(yīng)而致使醫(yī)生或患者減少使用利福類藥物劑量的情況；劑量不足與導(dǎo)致復(fù)治或產(chǎn)生耐藥的關(guān)系影響因素眾多，且缺乏當(dāng)時(shí)治療成功的患者作為對(duì)照?？傊?，國(guó)內(nèi)尚未見多中心大樣本調(diào)查評(píng)價(jià)過利福類藥物使用劑量問題。此次的調(diào)查和評(píng)價(jià)對(duì)目前、以至于將來對(duì)利福類藥品的合理應(yīng)用將起到一定的指導(dǎo)作用。

志謝 解放軍第三○九醫(yī)院(梁建琴)、安徽省胸科醫(yī)院(陳根旺)、湖南省結(jié)核病醫(yī)院(楊坤云)、黑龍江省傳染病防治院(劉玉琴)、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院(唐神結(jié))、山東省胸科醫(yī)院(邱麗華)、陜西省結(jié)核病防治院(牛國(guó)強(qiáng))、深圳市第三人民醫(yī)院(余衛(wèi)業(yè))、上海市疾病預(yù)防控制中心(李向群)、廣州市胸科醫(yī)院(譚守勇)、河北省疾病預(yù)防控制中心(張聯(lián)英)、廣西壯族自治區(qū)疾病預(yù)防控制中心(劉飛鷹)，重慶市結(jié)核病防治所(胡代玉)，云南省疾病預(yù)防控制中心(張艷玲)對(duì)本研究的大力支持

[1] 羅萍，屠德華，洪峰，等. 177例復(fù)治肺結(jié)核使用標(biāo)準(zhǔn)復(fù)治方案的療效分析. 中國(guó)防癆雜志，2013,35(5)：347-351.

[2] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部疾病預(yù)防控制局, 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部醫(yī)政司, 中國(guó)疾病預(yù)防控制中心. 中國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南(2008年版). 北京：中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社,2009：116.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì). 臨床診療指南——結(jié)核病分冊(cè). 北京：人民衛(wèi)生出版社,2005:121.

[4] 謝莉，高微微，卜建玲，等. 702例抗結(jié)核藥物所致不良反應(yīng)分析. 中國(guó)防癆雜志,2008，30(4):275-278.

[5] 夏愔愔，詹思延. 國(guó)內(nèi)抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的綜合分析. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2007，30(6):419-423.

[6] Chiang CY, Bai KJ, Lee CN, et al. Inconsistent dosing of anti-tuberculosis drugs in Taipei, Taiwan. Int J Tuberc Lung Dis, 2010, 14(7): 878-883.

[7] Norval PY. Review of prescribing practices: an essential tool for measuring the quality of tuberculosis services. Int J Tuberc Lung Dis,2010,14(7):795.

[8] Curry FJ. Drug-resistant tuberculosis:a survival guide for clinicians. 2nd ed. California: National Tuberculosis Center and California Department of Public Health,2011:108-109.

[9] Nijland HM, Ruslami R, Stalenhoef JE, et al. Exposure to rifampicin is strongly reduced in patients with tuberculosis and type 2 diabetes. Clin Infect Dis,2006,43(7):848-854.

[10] Ruslami R, Nijland HM, Adhiarta IG, et al. Pharmacokine-tics of antituberculosis drugs in pulmonary tuberculosis patients with type 2 diabetes. Antimicrob Agents Chemother, 2010,54(3):1068-1074.

[11] Ruslami R, Nijland H, Aarnoutse R,et al. Evaluation of high-versus standard-dose rifampin in Indonesian patients with pulmonary tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother, 2006, 50(2): 822-823.

[12] Steingart KR, Jotblad S, Robsky K, et al.Higher-dose rifampin for the treatment of pulmonary tuberculosis: a systematic review. Int J Tuberc Lung Dis,2011,15(3):305-316.

[13] 張敦熔. 結(jié)核病新概念. 北京：中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)技術(shù)出版社，1995.

[14] 屠德華，萬利亞. 現(xiàn)代結(jié)核病控制理論與實(shí)踐. 北京:現(xiàn)代教育出版社,2009.

[15] Shang P, Xia Y, Liu F, et al. Incidence, clinical features and impact on anti-tuberculosis treatment of anti-tuberculosis drug induced liver injury (ATLI) in China. PLoS One,2011, 6(7):e21836.

(本文編輯：李敬文)

Survey on first use of Rifamycin drugs dose with retreatment pulmonary tuberculosis patients

DUJian*,ZHONGQiu,FUYan-yong,CHENLing,LIBo,LINMing-gui,LIYou-lun,LIANGXuan,SHANGHao-zhen,MALi-ping,YANXing-lu,WANGXiao-meng,JIBin-ying,GAOFei,CHENSen-lin,WUXiang,CUIAi-dong,ZHANGPeng,SUNRui-min,CAOWen-li,ZHANGHai-qing,XIELi,CHENDong-jin,GEQi-ping,HUANGXue-rui,CHENXiao-you,HANXi-qin,MAYan,JIANGXiao-ying,LILiang,LIQi,GAOWei-wei.

*BeijingTuberculosisandThoracicTumorResearchInstitute/BeijingChestHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing101149,China

s:LILiang，Email：Liliang69@hotmail.com；LIQi，Email：lq0703@hotmail.com;GAOWei-wei，Email：gwwjys@sina.com

Objective To survey rifamycin drugs dose (rifampin and rifapentine) used with retreatment pulmonary tuberculosis patients for the first treatment. Methods A total of 742 retreatment pulmonary tuberculosis patients were selected from 31 tuberculosis dispensaries and special hospitals of partial provinces and cities in China from July 2009 to April 2012. The used dose, weight, gender and other information of patients were collected for the first treatment to use rifamycin drugs by retrospective method, and were grouped according to the use of rifamycin drugs and patients’ weight. We then analyze the dose of rifamycin drugs which were used whether was complicated with the Chinese guidelines for drug dose standard. Results A total of 742 patients were enrolled, of which 196 cases were female (26.4%), 546 cases were male (73.6%). 522 cases used daily therapy, of which 154 patients were used the correct dose, 363 cases (69.5%, 363/522) were used low doses, 5 cases (1%, 5/522) for too large doses. 29 cases used rifapentine intermittent therapy, of which 13 patients’ drug dose was correct for, 15 cases were used low doses, 1 cases’s dose is too large. 191 patients were used alternate-day therapy with rifampicin, of which 175 (91.6%) cases were correct, 15 (7.9%) cases were used low doses, 1 (0.5%) cases’ dose was too large. The correct rate of rafampicin dose in alternate-day therapy group was higher than the other two groups. The difference was significant (P=0.000). Conclusion The dose of rifamycin drugs was low for retreatment pulmonary tuberculosis patients in many tuberculosis dispensaries and special hospitals, which may affect the treatment effect of the patients.

Tuberculosis, pulmonary; Rifamycins; Retrospective studies

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.01.010

“十一五”國(guó)家科技重大專項(xiàng)(2008ZX10003-015、2008ZX10003-014、2008ZX10003-008)

李亮，Email：Liliang69@hotmail.com；李琦，Email：lq0703@hotmail.com；高微微，Email：gwwjys@sina.com

2015-04-24)