呂佳琪　華雯妤　王　恬*

(1.南京農(nóng)業(yè)大學動物科技學院，南京210095；2.濟南磐升生物技術(shù)有限公司，濟南250000)

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胚胎營養(yǎng)環(huán)境對動物出生后營養(yǎng)代謝的調(diào)控研究

呂佳琪1華雯妤2王恬1*

(1.南京農(nóng)業(yè)大學動物科技學院，南京210095；2.濟南磐升生物技術(shù)有限公司，濟南250000)

摘要：動物胚胎營養(yǎng)環(huán)境受母體營養(yǎng)供應與胎盤營養(yǎng)轉(zhuǎn)運2個方面的影響。充足、合理的母體營養(yǎng)供應是胚胎健康發(fā)育的保障。胎盤負責轉(zhuǎn)運來自母體的營養(yǎng)，轉(zhuǎn)運的效率決定了胚胎的營養(yǎng)供給。胚胎的發(fā)育與所處的營養(yǎng)環(huán)境密不可分，不利的胚胎營養(yǎng)環(huán)境可以程序化胚胎發(fā)育，并持續(xù)影響代謝，導致動物成年發(fā)生慢性疾病。因此，深入研究母體營養(yǎng)供應對后代代謝的長期影響，有助于后代的健康生長，還可有效降低動物出生后代謝疾病的發(fā)生率。本文梳理了母體營養(yǎng)供應不足對動物出生后營養(yǎng)代謝的影響，初步綜述了營養(yǎng)程序化的發(fā)生機制。

關(guān)鍵詞：母體營養(yǎng)；胚胎發(fā)育；代謝程序化；營養(yǎng)代謝

成年代謝模式受多方面因素的影響，其中胚胎發(fā)育關(guān)鍵時期的營養(yǎng)環(huán)境是重要因素之一。前人研究已經(jīng)證明，胚胎營養(yǎng)環(huán)境對動物出生后的生長發(fā)育和代謝影響深遠[1]，這為研究成年代謝模式的發(fā)生和發(fā)展開拓了新的視野。20世紀80年代末，Barker等[2]首次提出代謝程序化假說，認為在不利的胚胎環(huán)境下，機體優(yōu)先保證關(guān)鍵器官(例如大腦)生長，并代償性降低其他器官(例如肝臟)的發(fā)育，從而改變了原有的代謝模式，進而引發(fā)能量攝入、儲存、利用等一系列代謝發(fā)生變化，最終導致成年代謝疾病。在不利環(huán)境下，為了保證存活而產(chǎn)生的一系列變化，被命名為節(jié)儉表型假說。胚胎的生長發(fā)育既依賴母體的營養(yǎng)供應，又與胎盤的營養(yǎng)轉(zhuǎn)運能力息息相關(guān)。

1母體營養(yǎng)供應

妊娠期是母體生長和胚胎發(fā)育的關(guān)鍵時期，母體的營養(yǎng)攝入除了滿足自身的基本代謝需要外，還要為胚胎發(fā)育持續(xù)提供營養(yǎng)。為了維持胚胎正常發(fā)育，母體必須通過胎盤為胎兒供給適量的葡萄糖、氨基酸、脂肪酸等營養(yǎng)素。妊娠期母體處于一種自然的胰島素抵抗狀態(tài)，母體和胚胎的血液葡萄糖存在濃度差，在濃度梯度作用下，養(yǎng)分通過胎盤供應胚胎生長的部分需要。隨著妊娠的進行，營養(yǎng)素濃度差逐漸增大，以確保胚胎對養(yǎng)分的大量攝取[3]；胚胎重量逐漸增加，胚胎水分含量逐漸下降；到1/3妊娠期時，白色脂肪組織(white adipose tissue,WAT)開始快速沉積，而WAT的沉積需要消耗大量能量；妊娠期結(jié)束時，胚胎發(fā)育所需能量的90%被用于形成WAT。能量不足或者能量過量攝入均可漸生性影響胚胎的基因表達，改變代謝類型，引起子宮內(nèi)發(fā)育不良或子宮內(nèi)生長過度。宮內(nèi)發(fā)育遲緩(intrauterine growth retardation，IUGR)胚胎通常發(fā)生脂肪和糖原儲備耗盡，一般都是子宮內(nèi)營養(yǎng)供應不足引起的。母體營養(yǎng)過量則導致胚胎子宮內(nèi)發(fā)育過度，體脂肪含量高于正常胚胎[4]。此外，母體本身的體重指數(shù)、妊娠期增重和行為習慣也會影響胚胎的生長發(fā)育。

1.1母體營養(yǎng)供應不足對動物出生后營養(yǎng)代謝的影響

大量的流行病學案例、動物試驗均能證明代謝程序化的存在，“胚胎程序化”是多種疾病的起源。妊娠期子宮內(nèi)營養(yǎng)供應不足[4]、低氧濃度、毒素作用[5]，都會導致動物出生后心臟病和一些代謝疾病(攝食過度、肥胖、內(nèi)分泌和代謝異常、Ⅱ型糖尿病、胰島素抵抗、高血壓和局部缺血性心臟病)的發(fā)生率升高。妊娠期母體營養(yǎng)對胚胎脂肪代謝具有程序化作用。妊娠期母體營養(yǎng)過剩或營養(yǎng)缺乏，均可改變胚胎脂肪細胞的發(fā)育，影響脂肪組織生成脂肪細胞的能力，以及現(xiàn)有脂肪細胞中脂質(zhì)的儲存。

Barker假說認為，低初生重與成年后胰島素耐受力降低、高血壓與高血脂均有相關(guān)性[6]。后期相關(guān)研究也為這個假說提供了支持[7]。妊娠期母體營養(yǎng)供應不足可造成子宮內(nèi)應激，胚胎在不利環(huán)境因子的作用下，基因表達改變，雖然胚胎得以存活，但成年代謝疾病的發(fā)生率卻明顯提高。而動物出生前后營養(yǎng)環(huán)境錯配的程度決定了成年代謝疾病的輕重。妊娠期母體營養(yǎng)供應不足，出生后予以新生后代足量甚至超量營養(yǎng)，會引起新生后代出現(xiàn)明顯的生長追趕，并顯著提高成年代謝疾病的發(fā)生率。初生重是胚胎期營養(yǎng)環(huán)境的直觀體現(xiàn)，妊娠期母體營養(yǎng)供應不足是引起IUGR的重要原因。

Barker假說能夠解釋成年疾病的發(fā)育程序化，但在胚胎程序化作用下，器官發(fā)育又會出現(xiàn)何種變化，誘發(fā)哪些疾病還有待于進一步探索。

1.1.1蛋白質(zhì)限制

母體蛋白質(zhì)限制與后代成年代謝疾病具有相關(guān)性。飼喂妊娠母豬蛋白質(zhì)含量為5%～9%的飼糧，會誘發(fā)后代IUGR；后代出生后寄養(yǎng)給正常飼喂的哺乳期母豬，會促使后代發(fā)生生長追趕并繼發(fā)胰島素抵抗[8-9]。研究還發(fā)現(xiàn)，妊娠期母體蛋白質(zhì)限制會損害后代胰腺發(fā)育，引發(fā)高胰島素血癥、葡萄糖耐受性降低、胰島素代謝通路病變和脂肪生成酶表達提高，更容易沉積脂肪[10]。胚胎期低蛋白質(zhì)、初生期生長追趕的后代，脂肪組織胰島素信號通路發(fā)育損害，成年代謝疾病發(fā)生率提高[11]。

然而，妊娠期高蛋白質(zhì)水平對后代的生長發(fā)育也不一定有利。研究顯示，妊娠期飼糧中添加蛋白質(zhì)不利于后代的宮內(nèi)發(fā)育，胚胎死亡率、小于胎齡兒發(fā)生率都有所提高，其影響機制還有待于進一步研究[12]。妊娠期母豬飼糧中添加1%精氨酸鹽酸鹽，能夠增強子宮和胎盤功能，提高窩產(chǎn)仔數(shù)、窩總重量和平均仔豬初生重，這可能是預防IUGR的有效途徑[13]。還有研究發(fā)現(xiàn)，妊娠前或妊娠期減少運動量可以降低低蛋白質(zhì)對后代生長發(fā)育、葡萄糖穩(wěn)態(tài)和瘦素水平的不利影響[14]。

1.1.2能量限制

研究表明，妊娠期降低母體食物供應量可引起初生后代β細胞含量降低，后代出生后即使提高營養(yǎng)水平，β細胞含量也不能恢復到正常水平；妊娠晚期降低飼糧能量水平，后代大鼠會發(fā)生胰島素抵抗和血管功能障礙；妊娠期中度、重度能量缺乏可引起后代體重降低、食欲過盛，繼發(fā)代謝綜合征(包括肥胖、高血壓、高胰島素血癥、高瘦素血癥以及神經(jīng)內(nèi)分泌基因表達變異)；如果胚胎期母體營養(yǎng)供應不足，后代沒有發(fā)生生長追趕，則以上癥狀不會發(fā)生[15]。荷蘭饑荒期調(diào)查為成年代謝疾病來自母體的假說提供了有力證據(jù)。饑荒期孕婦的能量攝入降低，其后代成年后，發(fā)生葡萄糖耐受性降低、微蛋白尿、呼吸道阻塞、冠心病的幾率提高[16]。動物試驗也顯示，后代的性別和妊娠期營養(yǎng)限制都不同程度地影響代謝程序化[17]。不同性別對血液瘦素的應答不同，可能是由于不同性別代謝疾病發(fā)生率不同。

1.1.3高糖、高脂肪營養(yǎng)

胚胎期營養(yǎng)過剩同樣不利于胚胎發(fā)育，容易引起后代體內(nèi)糖脂平衡失調(diào)。試驗證明，妊娠期動物攝入高脂肪飼糧，后代在不同日齡會表現(xiàn)出高膽固醇血癥[18]、肥胖、胰島素抵抗和高血壓[19]。飼喂妊娠期和哺乳期大鼠高脂肪飼糧，斷奶后飼喂正常飼糧，發(fā)現(xiàn)這些大鼠的后代成年后飼喂高脂肪飼糧極易誘發(fā)代謝綜合征[20]。

Brenseke等[21]研究認為，妊娠期高脂肪飼糧可引起胚胎體內(nèi)氧化與抗氧化失衡，提高胚胎氧化應激水平，繼而提高動物出生后代謝疾病發(fā)生率。妊娠期高脂肪飼糧會改變后代肝臟線粒體含量和過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活子1α表達，從而引發(fā)成年代謝綜合征。妊娠期、哺乳期大鼠飼喂果糖，后代斷奶時空腹胰島素水平、葡萄糖和瘦素水平提高[22]。在胚胎發(fā)育關(guān)鍵期，過量果糖會直接作用于脂肪組織，影響下丘腦發(fā)育，阻斷下丘腦和脂肪的信號通路傳導，促使后代發(fā)生肥胖[23]。

1.1.4微量元素、維生素和常量元素

微量元素在胚胎發(fā)育過程中發(fā)揮著重要的作用，胚胎期缺乏微量元素可影響動物代謝模式的形成。目前，有關(guān)微量元素對妊娠母體和胚胎發(fā)育的研究較少，胚胎期微量元素與成年代謝疾病相關(guān)性的研究更為鮮見。鐵是血紅蛋白的重要組成成分，鐵的含量決定紅細胞的攜氧能力，影響組織供氧，妊娠期鐵缺乏容易引起胚胎發(fā)育異常。大鼠妊娠期鐵缺乏可導致后代平均動脈壓和心收縮壓升高，原因可能是腎內(nèi)血流動力學的變化影響了血壓。Lisle等[24]研究發(fā)現(xiàn)，胚胎期鐵缺乏可引起12周齡大鼠腎單位數(shù)下降，心臟收縮壓升高。研究也發(fā)現(xiàn)，妊娠期缺鐵除影響后代血壓外，還可改變后代鈉離子的處理能力[25]。飼喂妊娠期大鼠缺鐵飼糧，后代出生后飼喂高脂肪飼糧，可引起內(nèi)臟脂肪堆積、動脈壓升高[26]。鉻在碳水化合物代謝、脂肪代謝過程中也發(fā)揮著重要的作用，鉻能提高糖尿病人的胰島素敏感性。研究顯示，大鼠妊娠前和妊娠期限制鉻攝入量的65%，可引起后代體重升高，體脂肪(特別是內(nèi)臟脂肪)含量升高，原因可能是11β-羥基類固醇脫氫酶1和瘦素表達升高引起內(nèi)臟脂肪的堆積[27]。

妊娠期維生素缺乏也會影響動物出生后營養(yǎng)代謝。大鼠妊娠期限制維生素攝入量的50%，后代體脂肪含量升高，去脂體重降低，表明維生素缺乏可引起成年肥胖[28]。Kumar等[29]研究發(fā)現(xiàn)，大鼠妊娠期缺乏維生素B12和泛酸可引起后代體脂肪含量升高、脂肪代謝異常，原因可能是皮質(zhì)類固醇應激或脂肪細胞功能發(fā)生了變異。研究還發(fā)現(xiàn)，妊娠期和哺乳期缺乏維生素D可引起大鼠后代肌纖維蛋白質(zhì)含量降低，還可能誘發(fā)胰島素抵抗[30]。妊娠期缺乏維生素A，后代腎單位數(shù)降低[31]，可引起高血壓[32]；維生素A的缺乏也會引起后代β細胞數(shù)減少，葡萄糖耐受性降低[33]。

鎂是碳水化合物代謝酶的一種輔助因子，通過參與細胞周期、細胞分化和增殖發(fā)揮多種生物學功能。母豬妊娠期缺鎂可引起后代體脂肪含量升高[34]、葡萄糖耐受性降低和胰島素抵抗[35]。鋅在動物生長發(fā)育中也發(fā)揮著重要的作用，是多種酶發(fā)揮生物學功能的必需元素。隨著胚胎的快速生長，對鋅的需求量逐漸提高。妊娠母鼠缺鋅可損害后代的胰島素敏感性，引起體重異常增大[36]。妊娠期缺鋅的大鼠后代，如果攝入過量營養(yǎng)會導致胰島素抵抗[37]。妊娠晚期，胚胎骨骼發(fā)育需要母體供應足夠的鈣。妊娠母體缺鈣會引起后代血壓升高[38]，原因可能是細胞離子轉(zhuǎn)運發(fā)生變化，影響了激素分泌，進而引起血壓升高。

1.2胚胎營養(yǎng)程序化的發(fā)生機制

為了探究胚胎期母體營養(yǎng)供應不足導致成年代謝疾病的原因，人類開展了大量研究，結(jié)果顯示，干預開始的時機以及持續(xù)的時間影響著胚胎期營養(yǎng)程序化的結(jié)果，存在以下2種假說。

Barker的“節(jié)約表型”假說認為，在不良的營養(yǎng)環(huán)境下，胚胎為了維持存活，保證關(guān)鍵器官(腦、心)發(fā)育，犧牲了次要器官(胰腺、腎臟)的發(fā)育，導致動物對出生后營養(yǎng)環(huán)境不適應，進而引發(fā)成年代謝疾病。妊娠期低蛋白質(zhì)可引起后代腎臟腎單位數(shù)下降，β細胞數(shù)減少，肝小葉增大、數(shù)量減少，肌肉含量下降，內(nèi)臟脂肪中較大脂肪細胞比例增大，引起高血壓、高血脂、肥胖和葡萄糖耐受性不良[39]。

Simmons等[40]的“胚胎救助理論”將葡萄糖耐受性不良歸因于外周胰島素抵抗，否定了β細胞發(fā)育低下的說法。大鼠試驗研究證實，外周發(fā)生胰島素抵抗，以犧牲次要器官(肺、骨骼肌)為代價，確保了關(guān)鍵器官的葡萄糖供應[41]。胚胎期IUGR大鼠組織胰島素和胰島素樣生長因子-1(insulin like growth factor 1,IGF-1)含量處于較低水平。當IUGR大鼠進入生長追趕期，為了維持生命、抵御低血糖，體組織IGF-1迅速升高，引起了胰島素抵抗。

為了探究母體營養(yǎng)供應與后代出生后代謝變化的關(guān)系，人們通過降低母體妊娠期的總體營養(yǎng)水平，或單一降低某一種營養(yǎng)素水平而維持其他營養(yǎng)素水平不變，來研究肥胖和其他一些代謝疾病的形成根源，研究主要包括以下幾個方面。

1.2.1氧化應激

研究已經(jīng)證實，妊娠期胚胎氧化應激是后代出生后代謝異常的重要原因[42]。妊娠期蛋白質(zhì)和微量元素缺乏會導致胚胎處于氧化應激狀態(tài)，進而引發(fā)代謝異常。維生素A、維生素C和維生素E都有抗氧化功能。臨床醫(yī)學研究表明，早產(chǎn)兒體內(nèi)這3種維生素含量均低于正常新生兒[43]，這可能是早產(chǎn)兒容易發(fā)生氧化應激的原因。妊娠期母體營養(yǎng)供應不足、高血壓、炎癥、感染等都可引發(fā)胚胎氧化應激，動物出生后發(fā)生生長追趕，增加了對營養(yǎng)素的氧化和消耗，逐漸形成代謝疾病。

1.2.2生物節(jié)律紊亂

妊娠期母體營養(yǎng)供應不平衡或者營養(yǎng)搭配失衡容易改變后代的生物節(jié)律，從而引發(fā)肥胖、高血壓等代謝疾病。在人類妊娠晚期、大鼠初生期，大腦視交叉上核的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)開始形成，主管調(diào)節(jié)生物鐘，決定了動物睡眠和覺醒的節(jié)律。這些神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)很容易受妊娠期母體營養(yǎng)供應狀況的影響而改變其節(jié)律調(diào)節(jié)功能。妊娠期大鼠營養(yǎng)供應不足會破壞后代固有的攝食規(guī)律，減少夜間攝食量，增加日間攝食，引起代謝紊亂。

1.2.3激活下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸

HPA軸對應激反應的調(diào)節(jié)，是IUGR個體代謝異常的主要機制之一。糖皮質(zhì)激素在胚胎期含量較低，參與母體代謝調(diào)節(jié)，且受11β-羥基類固醇脫氫酶2活性的影響。在母體營養(yǎng)供應不足的應激作用下，子宮內(nèi)皮質(zhì)醇含量升高，會對胚胎產(chǎn)生長遠影響，引起代謝異常。皮質(zhì)醇濃度與血壓、胰島素抵抗均有相關(guān)性。研究也表明，IUGR與初生期血清皮質(zhì)醇、血壓均偏高具有相關(guān)性，初生重較大的動物成年后血清皮質(zhì)醇含量較低，原因可能與糖皮質(zhì)激素是生命早期程序化的重要介質(zhì)和靶點有關(guān)[44]。

1.2.4食欲調(diào)節(jié)

下丘腦是食欲調(diào)節(jié)的重要中樞，能夠調(diào)節(jié)瘦素的分泌。瘦素是一種抑制食欲的神經(jīng)肽，在生命初期參與食欲和機體組成的程序化。母體營養(yǎng)供應不足可引起下丘腦食欲中樞程序重排，從而引起動物出生后代謝異常。大鼠的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育在初生期逐步完成，此時血清瘦素水平急劇升高(4～10日齡的雌性大鼠血清瘦素水平提高了5～10倍)。研究表明，大鼠初生期3～13 d注射瘦素能逆轉(zhuǎn)由于母體營養(yǎng)供應不足所帶來的程序化效應，注射瘦素會抑制高脂肪飼糧導致的IUGR大鼠初生期體重急速增長，使能量攝入、體重、脂肪含量、空腹血糖、胰島素和瘦素水平均趨于正常[45]。

1.2.5表觀遺傳

表觀遺傳是在不影響基因序列的前提下調(diào)控基因表達，通過調(diào)控DNA和組蛋白的變化，影響染色質(zhì)的獲取，允許轉(zhuǎn)錄因子在基因調(diào)節(jié)區(qū)與它們的結(jié)合位點相互作用。表觀遺傳是一種累積效應，環(huán)境因素對所有的基因表達都有深遠影響?；虻姆g后修飾主要包括組蛋白N-末端的乙?；图谆?。

母體攝入的營養(yǎng)水平和質(zhì)量也會影響DNA甲基化和組蛋白乙?；降恼{(diào)控，引起代謝程序化。胚胎期營養(yǎng)水平可以作為表觀遺傳變化的誘因，進而影響基因表達。臨床醫(yī)學統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，荷蘭饑荒期妊娠所產(chǎn)后代，胰島素樣生長因子-2甲基化水平偏低[46]。視黃醇類X受體與內(nèi)皮型一氧化氮合酶甲基化水平較高的新生兒，幼齡時期較為肥胖。這些均證明了胚胎期表觀遺傳程序化可影響動物出生后的代謝模式[47]。試驗也證明，IUGR大鼠胰-十二指腸同源盒1(pancreatic-duodenal homeobox 1,Pdx1)表達水平降低[48]。在一系列表觀遺傳調(diào)控下，Pdx1基因的遠端啟動因子與其上游刺激因子結(jié)合不足，通過補充組蛋白脫乙?；甫┘耙种莆颯in3A，使組蛋白H3和H4發(fā)生脫乙?；瑢е翽dx1基因沉默，β細胞功能降低。這種表觀遺傳調(diào)控從大鼠2周齡持續(xù)到4月齡，最終誘發(fā)糖尿病。此外，多種因素(母體應激、營養(yǎng)供應不足、缺氧、接觸有害物質(zhì))可導致胚胎發(fā)育環(huán)境不良，引起妊娠母體應激，通過表觀遺傳效應影響后代HPA軸的發(fā)育，從而提高代謝疾病的發(fā)生率。

1.2.6端?？s短與細胞凋亡

端粒(telomere,TL)是染色體末端的一段DNA高度重復序列，它與TL蛋白共同構(gòu)成“帽子”結(jié)構(gòu)，維持染色體結(jié)構(gòu)的完整。DNA分子每完成1次分裂復制，TL都會縮短一點；當TL耗盡，細胞會啟動凋亡程序，進入凋亡期。胚胎營養(yǎng)程序化影響TL的長短，代謝異常的動物，染色體TL較短。Jennings等[49]發(fā)現(xiàn)，母體營養(yǎng)不良型IUGR大鼠，腎臟細胞染色體TL較短，初生期有明顯的生長追趕。另據(jù)報道，胚胎期母體營養(yǎng)和初生期生長追趕還影響主動脈細胞[50]以及胰島細胞[51]的TL長度。由此可見，端粒使早期生長與心血管疾病緊密相關(guān)。氧化應激和細胞凋亡很可能是導致IUGR細胞端?？s短的原因。幼齡期細胞凋亡率的提升會加速器官的老化，縮短壽命。

1.2.7低度炎癥

代謝異常的動物?；加心撤N低度炎癥。胚胎期、初生期生長不良很可能對炎性通路造成影響而引發(fā)炎癥，這可能是連接IUGR與代謝異常的機制之一。C-反應蛋白(C-reactive protein, CRP)是肝臟分泌的一種急性期反應物蛋白，CRP水平升高預示冠狀動脈疾病和糖尿病發(fā)生率增大。研究發(fā)現(xiàn)，IUGR后代成年后CRP水平明顯偏高[52]，這說明妊娠期母體營養(yǎng)不良會導致后代發(fā)生低度炎癥。其原因可能是在營養(yǎng)不足的應激環(huán)境下，糖皮質(zhì)激素水平在母體血液和胚胎均有升高，刺激胚胎腎上腺軸，引起持續(xù)的炎癥反應。子宮內(nèi)營養(yǎng)不良還引起胚胎期和出生后肌肉生長損害，使脂肪不成比例地異常堆積。脂肪組織分泌的炎性因子可能引起低度慢性炎癥，引起代謝異常。

1.2.8線粒體功能

線粒體是生成腺苷三磷酸的重要細胞器，線粒體功能異常會導致氧化磷酸化被破壞，減少腺苷三磷酸的生成。IUGR模型動物骨骼肌、肝臟和大腦均出現(xiàn)線粒體功能損害[53]。IUGR大鼠β細胞線粒體功能降低，胰島素分泌受損，并產(chǎn)生更多活性氧。線粒體功能障礙易誘發(fā)成年胰島素抵抗和代謝紊亂。有些線粒體基因多態(tài)性與多種代謝綜合征相關(guān)[54]。IUGR后代表現(xiàn)出若干種與線粒體功能相關(guān)的基因表達異常。

2胎盤營養(yǎng)轉(zhuǎn)運

胚胎期發(fā)育影響動物出生后的代謝。胚胎生長除了受母體營養(yǎng)供應影響外，還與胎盤的營養(yǎng)運輸能力直接相關(guān)。母體和胚胎之間有一個“胎盤屏障”，它阻止了胚胎和母體血液直接接觸。母體要將營養(yǎng)素輸送給胚胎，必須通過轉(zhuǎn)運蛋白、電化學梯度以及擴散通道來實現(xiàn)。“胎盤屏障”的營養(yǎng)轉(zhuǎn)運過程很復雜，胎盤絨毛有內(nèi)外2層，營養(yǎng)素、氧氣和水必須通過這2層膜才能輸送給胚胎?？拷阁w血液循環(huán)的一層，由滋養(yǎng)層細胞構(gòu)成，稱作合胞體滋養(yǎng)層(syncytiotrophoblast，SCTB)。SCTB構(gòu)成了負責胎盤運送功能的上皮細胞，上皮細胞由2層極化膜組成，分別是靠近母體血液循環(huán)的微絨毛膜(microvillous membrane，MVM)和靠近胚胎毛細血管的基質(zhì)膜(basement membrane，BM)。除了SCTB，營養(yǎng)素還需要通過胚胎毛細血管內(nèi)皮才能到達胚胎。這一層膜的通透性根據(jù)物質(zhì)溶解物的大小而定，允許氨基酸、葡萄糖等一些小分子營養(yǎng)素通過，而對一些大分子具有屏障作用?？傊?，SCTB僅容許較小溶解物自由通過，是胚胎營養(yǎng)輸送的限速屏障。

在MVM和BM的轉(zhuǎn)運蛋白運作下，胎盤運輸營養(yǎng)素(葡萄糖、氨基酸、脂肪酸)，促進胚胎發(fā)育，這與SCTB和胚胎毛細血管內(nèi)皮的作用密不可分。SCTB直接接觸母體血液循環(huán)，促使營養(yǎng)素在MVM轉(zhuǎn)運。進入膜間隙胞漿的營養(yǎng)素與BM相互作用，被胚胎毛細血管內(nèi)皮攝取，實現(xiàn)了營養(yǎng)的輸送。胎盤MVM和BM中葡萄糖、氨基酸、脂肪酸轉(zhuǎn)運關(guān)鍵蛋白定位見表1。

2.1葡萄糖

葡萄糖是胚胎和胎盤生長的主要能量底物。胚胎的生糖作用非常有限,胚胎發(fā)育對糖的需求幾乎完全依賴母體血糖。胎盤的葡萄糖轉(zhuǎn)運通過葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(glucose transporters,GLUT)參與的易化擴散方式進行。葡萄糖通過MVM和BM的轉(zhuǎn)運主要依賴GLUT1的作用。

2.2氨基酸

氨基酸是胚胎組織發(fā)育所必需的營養(yǎng)素。胚胎血漿中，大多數(shù)氨基酸濃度都比母體血液中濃度高，證明氨基酸跨越SCTB的轉(zhuǎn)運很活躍。胎盤中有15種以上的氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白，每一種轉(zhuǎn)運蛋白都負責轉(zhuǎn)運若干種氨基酸，目前研究最深入的是System A和System L。System A是一種Na+依賴性氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，可促進小分子中性氨基酸(丙氨酸、絲氨酸和甘氨酸)轉(zhuǎn)運進入細胞。System A在SCTB的雙層膜上均有活性，在MVM的活性較高，受多種激素(胰島素、瘦素、胰島素樣生長因子1和白細胞介素-6)激活調(diào)控。System A在妊娠晚期的胎盤有3種亞型：SNAT1、SNAT2和SNAT4。System L是一種Na+非依賴性氨基酸轉(zhuǎn)運載體，用于轉(zhuǎn)運大分子中性氨基酸。System L受葡萄糖與胰島素激活，其轉(zhuǎn)運活性依賴于其他轉(zhuǎn)運載體的活性。受胎兒對營養(yǎng)素的需求影響，System L在胎盤大量表達，用于轉(zhuǎn)運重要的氨基酸和激素。System L在胎盤不同部位的亞型不同，MVM主要有LAT1亞型，BM有LAT2、LAT3和LAT4三種亞型[55]。目前認為，氨基酸跨MVM的轉(zhuǎn)運是氨基酸輸送的限速步驟。通過MVM的氨基酸在LAT3、LAT4和LAT1的協(xié)助下，濃度梯度易化擴散通過BM，進入胚胎毛細血管，完成營養(yǎng)輸送。

2.3脂肪酸

脂肪酸在胚胎生長中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，包括腦的發(fā)育和脂肪增長。母體血液中，脂質(zhì)主要以甘油三酯、磷脂和膽固醇酯的形式存在。甘油三酯不能通過SCTB屏障，必須先在胎盤甘油三酯脂肪酶的作用下降解為游離脂肪酸(free fatty acids，F(xiàn)FAs)。FFAs在胎盤的游離脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白作用下被胎盤攝入，供應胚胎的營養(yǎng)需要。母體血液中的甘油三酯在脂蛋白脂酶和內(nèi)皮脂酶作用下水解生成FFA，F(xiàn)FA在脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白、脂肪酸移位酶以及膜脂肪酸結(jié)合蛋白的協(xié)助下通過MVM。FFAs通過胞漿的轉(zhuǎn)運需要脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白和脂肪酸移位酶協(xié)助完成。

2.4膽固醇

膽固醇是胚胎發(fā)育必不可少的營養(yǎng)素，既是

細胞膜的重要組成成分，又是類固醇激素的重要前體物質(zhì)。雖然胚胎自身可以合成膽固醇，但不足以滿足胚胎發(fā)育的要求，需要通過脂蛋白載體將母體膽固醇輸送進入胚胎[56]。脂蛋白載體包括低密度脂蛋白、高密度脂蛋白以及極低密度脂蛋白，它們在SCTB中各有相應的脂蛋白特異性受體表達。膽固醇從胎盤轉(zhuǎn)運進入胚胎需要特異性轉(zhuǎn)運蛋白協(xié)助，包括位于內(nèi)皮細胞和胚胎的儲片夾傳輸?shù)鞍譇1和G1(ABCA1和ABCG1)，以及位于MVM的ABCA1[57]和位于BM的ABCG1[58]。

Extravillous Space：絨毛外；Glucose：葡萄糖；Amino Acids：氨基酸；Fatty Acids：脂肪酸；MVM：微絨毛膜microvillose membrane；TG：甘油三酯triglyceride；FFA：游離脂肪酸free fatty acids；Carrier-bound FA：脂肪酸及其載體的結(jié)合體Carrier-bound fatty acids；Syncytium：合胞體；GLUT：葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白glucose transporters；LAT：大分子中性氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白large neutral amino acid transport；X：交換蛋白exchangers；LPL：脂蛋白脂酶lipoprotein lipase；EL：內(nèi)皮脂酶endothelial lipase；FAT/CD36：脂肪酸轉(zhuǎn)移酶fatty acid translocase；System A：累積轉(zhuǎn)運蛋白the accumulative transporters；FATP：脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白fatty acid transport protein；FABPpm：膜脂肪酸結(jié)合蛋白plasma membrane fatty acid binding protein；FABP-bound FA：脂肪酸結(jié)合蛋白與脂肪酸的結(jié)合體fatty acid binding protein-bound fatty acid；BM：基質(zhì)膜basement membrane；Fetal Capillary Endothelium：胎兒毛細管內(nèi)皮；Villous Stroma：絨毛間質(zhì)；Fetal Capillary Lumen：胎兒毛細管腔。

圖1胎盤MVM和BM中葡萄糖、氨基酸、脂肪酸轉(zhuǎn)運關(guān)鍵蛋白的定位

Fig.1Location of key proteins involved in macronutrient (glucose, amino acids, fatty acids)

transport at the MVM and BM of placenta

3小結(jié)

成年代謝模式與胚胎期營養(yǎng)環(huán)境密不可分。母體營養(yǎng)狀況直接決定了胚胎的營養(yǎng)供應，充足、合理的母體營養(yǎng)供應是胚胎發(fā)育的必備條件。胎盤是母體向胚胎輸送營養(yǎng)的門戶，胎盤中多種營養(yǎng)轉(zhuǎn)運蛋白決定了營養(yǎng)的運輸效率。母體營養(yǎng)供應和胎盤營養(yǎng)轉(zhuǎn)運效率共同決定了胚胎的營養(yǎng)供給。不利的胚胎環(huán)境可提高氧化應激水平，加快細胞凋亡，影響出生后食欲，誘發(fā)生長追趕，提高成年代謝疾病風險。在規(guī)模化、集約化、標準化的畜禽生產(chǎn)中，通過優(yōu)化妊娠母畜的營養(yǎng)搭配，改善后代動物出生后的生長性能，能夠有效提高營養(yǎng)素利用效率，比直接調(diào)控生長期動物營養(yǎng)更節(jié)約成本，提高了經(jīng)濟回報。此外，妊娠期營養(yǎng)干預改善后代動物代謝程序化，可以降低動物代謝疾病風險，有利于實現(xiàn)健康養(yǎng)殖。深入研究動物代謝異常的胚胎起源，使人們能夠更好地理解代謝模式的產(chǎn)生和發(fā)展，為人類營養(yǎng)學和醫(yī)學研究提供寶貴的借鑒和啟發(fā)。

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(責任編輯王智航)

Effects of Embryonic Nutrition Environment on the Nutritional Metabolism after Birth

LYU Jiaqi1HUA Wenyu2WANG Tian1*

(1. Institution of Animal Science and Technology, Nanjing Agricultural University, Nanjing 210095, China;2. Jinan Pansheng Biotechnology Limited Company, Jinan 250000, China)

Abstract:Fetal nutrition is under the influence of both the maternal nutrition supply and placental nutrition transport. Adequate and appropriate maternal nutrition supply is the guarantee of healthy fetal development. The placenta is responsible for nutrient transport. The nutrition supply for the fetal depends on the efficiency of the transfer. Fetal development is closely connected with the embryonic environment. Adverse fetal environment can programme the embryonic development, cause lasting effects on the metabolism, and lead to chronic disease in adulthood. Therefore, the study of long-term effects of maternal nutrition supply will contribute to the health of future generations, and effectively reduce the incidence of adult metabolic diseases. This article introduced the influence of poor fetal nutrition on the metabolism of offspring, and discussed the mechanisms of nutritional programming.[Chinese Journal of Animal Nutrition, 2016, 28(2)：335-344]

Key words:maternal nutrition; fetal development; metabolism programming; nutrition metabolism

*Corresponding author, professor, E-mail: tianwang@njau.edu.cn

中圖分類號：S852.1

文獻標識碼：A

文章編號：1006-267X(2016)02-0335-10

作者簡介：呂佳琪(1981—)，女，遼寧丹東人，博士研究生，從事動物生長發(fā)育的營養(yǎng)調(diào)控研究。E-mail： lvjiaqi163@163.com*通信作者：王恬，教授，博士生導師，E-mail： tianwang@njau.edu.cn

基金項目：國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃(973)(2012CB124703)

收稿日期：2015-09-28

doi：10.3969/j.issn.1006-267x.2016.02.005