毛翠秀 李明珍 孫麗榮

【摘要】 目的：探討血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）與糖尿病腎病的關(guān)系。方法：選取2型糖尿病患者345例作為研究對象，根據(jù)24 h尿微量白蛋白水平（UMA）分為無糖尿病腎病組（N組）、早期糖尿病腎病組（EDN組）及臨床糖尿病腎病組（CDN組）；收集所有患者一般臨床資料及生化指標，比較三組臨床及生化指標的差異，分析糖尿病腎病的危險因素。結(jié)果：（1）EDN、CDN組血清GGT水平明顯高于N組，比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01或P<0.05），EDN組與CDN組血清GGT水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；（2）Pearson相關(guān)分析顯示：UMA與病程、收縮壓、舒張壓、BMI、GGT、血尿酸、血肌酐、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白、C反應(yīng)蛋白、血漿纖維蛋白原均呈正相關(guān)（P<0.01或P<0.05）；（3）二元Logistic回歸分析顯示：血清GGT、收縮壓、TC、Scr是糖尿病腎病的獨立危險因素（P<0.05）。結(jié)論：血清GGT可作為早期預測糖尿病腎病的重要指標。

【關(guān)鍵詞】 血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶； 2型糖尿?。?糖尿病腎病

Correlation Analysis of Serum Gamma-glutamyl Transpeptidase and Diabetic Nephropathy/MAO Cui-xiu，LI Ming-zhen，SUN Li-rong.//Medical Innovation of China，2016，13（08）：008-011

【Abstract】 Objective：To explore the association of serum gamma-glutamyl transpeptidase（GGT） with diabetic nephropathy.Method：345 cases of type 2 diabetic were selected as the research objects.They were divided into non-diabetic nephropathy group（group N），early diabetic nephropathy group（group EDN） and clinical diabetic nephropathy group（group CDN） according to their 24 hours urine microalbumin levels（UMA）.The clinical and biochemical data of the three groups were compared.The risk factors of diabetic nephropathy were analyzed.Result：（1）The level of serum GGT in group EDN and group CDN were higher than that in group N，the differences were significantly significant（P<0.01 or P<0.05）.The difference in the level of serum GGT between group EDN and group CDN was not statistically significant（P>0.05）.（2）Pearson correlation analysis showed that UMA had positive correlations with course of disease，SBP，DBP，BMI，GGT，SUA，Scr，TG，TC，LDL，SCRP and FIB（P<0.01 or P<0.05）.（3）The binary logistic regression indicated that GGT、SBP、TC、Scr were the independent risk factors of diabetic nephropathy（P<0.05）.Conclusion：Serum GGT can be used as an important predictive index of diabetic nephropathy.

【Key words】 Serum gamma-glutamyl transpeptidase； Type 2 diabetes mellitus； Diabetic nephropathy

First-authors address：Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.08.003

糖尿病腎?。―iabetic nephropathy，DN）是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥之一，也是導致糖尿病患者死亡的重要原因，其發(fā)病機制目前還未完全闡明。一些研究已證實，尿蛋白不僅是血管內(nèi)皮功能紊亂的標志，而且是糖尿病腎病、冠心病的危險因素[1-2]。血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）被認為是診斷肝膽疾病尤其是酒精性肝損傷的重要參考指標，近年來，其在代謝綜合征、冠心病、高血壓、糖尿病等疾病中越來越受到人們的關(guān)注[3-5]。本研究通過探討分析GGT與2型糖尿病患者糖尿病腎病的關(guān)系，為臨床中篩查糖尿病腎病提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集于天津醫(yī)科大學代謝病醫(yī)院住院的2型糖尿病患者345例作為研究對象，均符合世界衛(wèi)生組織（WHO）2006年修訂的糖尿病診斷標準，其中男190例，女155例，年齡22～84歲，糖尿病病程0～30年。根據(jù)Mogensen糖尿病腎病分期標準，24 h尿微量白蛋白（UMA）水平在30 mg/24 h以下者為無糖尿病腎病組（N組），30 mg/24 h以上者為糖尿病腎病組（DN組），DN組又分為早期糖尿病腎病組（EDN組，UMA 30～300 mg/24 h）和臨床糖尿病腎病組（CDN組，UMA>300 mg/24 h）。三組分別有222例，83例，40例患者。所有入選研究對象均已排除脂肪肝、慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝病、藥物性肝病、遺傳性肝病、急性心腦血管事件、酮癥、應(yīng)激狀態(tài)、嚴重肝腎功能不全，其他腎臟疾病以及大量飲酒。

1.2 方法

1.2.1 體格檢查及生化指標測定 記錄患者的年齡、性別、病程等一般資料，測量身高、體重，計算體重指數(shù)（BMI），靜息狀態(tài)下，坐位測量肱動脈血壓3次，取其平均值。使用日立7070全自動生化分析儀測量血尿酸（SUA）、肝功能、腎功能、血漿纖維蛋白原（FIB）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），超敏C反應(yīng)蛋白（SCRP）；使用日式HLC-723G7全自動糖化血紅蛋白（HbA1c）分析儀檢測HbA1c。

1.2.2 糖尿病相關(guān)指標測定 口服75 g葡萄糖耐量試驗（OGTT）測定0、30、60、120、180 min血糖[采用ROCHEMODULARP800全自動生化分析儀（德國），己糖激酶法測定]及胰島素[采用ROCHE E170電化學發(fā)光儀（德國），電化學發(fā)光法測定]。穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)：HOMA-IR=空腹血糖（FPG）×空腹胰島素（FINS）/22.5。

1.2.3 24 h UMA檢測 所有研究對象于入院第2天留24 h尿并計尿量，混勻后取50 mL，采取放射免疫法測定UMA，尿液留取時應(yīng)排除因運動、應(yīng)激、感染等因素導致的蛋白尿。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件對所得數(shù)據(jù)進行分析，計量資料以（x±s）表示，計量資料均進行正態(tài)分布檢驗，組間均數(shù)比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD檢驗，計數(shù)資料比較采用 字2檢驗，各變量間相關(guān)關(guān)系采用Pearson相關(guān)分析，糖尿病危險因素篩查采用二元Logistic回歸分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組臨床資料比較 三組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；EDN組及CDN組收縮壓、舒張壓、BMI、GGT、TG、TC、FIB、血肌酐（Scr）、SCRP均高于N組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.01或P<0.05）；CDN組LDL、SUA、Scr明顯高于N組及EDN組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.01或P<0.05）；EDN組及CDN組在GGT、糖尿病病程、BMI、DBP、TG、TC、SCRP方面比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 Pearson相關(guān)分析 UMA與病程、收縮壓、舒張壓、BMI、GGT、SUA、Scr、TG、TC、LDL、SCRP、FIB均呈正相關(guān)（r分別為0.155、0.287、0.210、0.146、0.161、0.175、0.296、0.160、0.204、0.157、0.111、0.354，P<0.01或P<0.05）。

2.3 二元Logistic回歸分析 以糖尿病腎?。ㄓ?1，無=0）為因變量，以年齡、糖尿病病程、收縮壓、GGT、SUA、Scr、TG、TC為自變量，進行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示收縮壓、GGT、TC、Scr與糖尿病腎病獨立相關(guān)（P<0.05），見表2。

表2 二元Logistic回歸分析

自變量 B S.E. Wald P值 OR（95%CI）

年齡 -0.08 0.017 0.195 0.658 0.992（0.959，1.027）

病程 0.007 0.023 0.083 0.773 1.007（0.962，1.053）

收縮壓 0.023 0.009 6.262 0.012 1.024（1.005，1.043）

TG 0.080 0.186 0.186 0.666 1.083（0.753，1.559）

TC 0.343 0.192 5.807 0.024 1.020（1.002，1.045）

Scr 0.017 0.008 4.672 0.031 1.017（1.002，1.033）

SUA 0.001 0.002 0.108 0.743 1.001（0.996，1.005）

GGT 0.020 0.009 4.512 0.034 1.020（1.002，1.038）

常量 -7.130 1.795 15.773 0.000 0.001

3 討論

糖尿病腎病（DN）是糖尿病主要的慢性并發(fā)癥之一，也是導致終末期腎病（ESRD）的主要原因，其發(fā)病機制尚未完全闡明。近年來相關(guān)研究顯示：糖代謝紊亂（糖基化終末產(chǎn)物的形成、多元醇通路的激活、蛋白激酶C活性增高）及腎臟血流動力學改變在DN的發(fā)病過程中起著重要作用，同時也認為多種細胞因子的異常表達、遺傳基因易感性、氧化應(yīng)激等因素也有一定的作用[6]。微量白蛋白尿是DN首要的臨床表現(xiàn)，可作為評價早期腎臟損害的重要指標。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著尿微量白蛋白水平的增加，血清GGT逐漸升高，EDN組及CDN組GGT均高于N組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），且二元Logistic回歸分析進一步顯示，GGT為糖尿病腎病的獨立危險因子，說明血清GGT水平與2型糖尿病患者糖尿病腎病的發(fā)生密切相關(guān)。血清GGT引起尿蛋白水平增加的確切機制仍不清楚，考慮與血清GGT引起的糖代謝紊亂有關(guān)[7]。推測可能還與以下機制有關(guān)：第一，Yilmaz等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在早期慢性腎臟疾病患者中，血清GGT水平與內(nèi)皮功能紊亂密切相關(guān)，而內(nèi)皮功能紊亂作為動脈粥樣硬化進程中的早期特征之一，最終可以導致尿蛋白排泄率的增加[9]。第二，近年來研究發(fā)現(xiàn)，血清GGT與氧化應(yīng)激有密切聯(lián)系，可能為氧化應(yīng)激的標志[10]。目前流行病學研究普遍認為，正常水平的血清GGT也可以作為氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)的早期敏感酶，引起機體氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，從而加重腎臟損害[11]。第三，有研究發(fā)現(xiàn)，血清GGT與C反應(yīng)蛋白密切相關(guān)，可能參與了機體的炎癥反應(yīng)[12]。因此，血清GGT導致2型糖尿病患者尿蛋白水平增加，推測可能與糖代謝紊亂、內(nèi)皮功能紊亂、氧化應(yīng)激以及炎癥反應(yīng)等多種機制有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示EDN組及CDN組收縮壓、舒張壓、BMI、GGT、TG、TC、FIB、血肌酐（Scr）、SCRP均高于N組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.01或P<0.05）。提示2型糖尿病患者尿蛋白產(chǎn)生增加是多種代謝紊亂所導致的結(jié)果，其中高血壓、脂代謝紊亂、血尿酸作為DN蛋白尿形成的危險因素，已得到相關(guān)研究結(jié)果證實[13-15]。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，EDN組及CDN組的FIB水平較N組明顯升高，根據(jù)相關(guān)研究報道，F(xiàn)IB濃度增加可促進血漿和全血粘度的增高，刺激血管平滑肌增生以及血小板聚集，導致外周循環(huán)產(chǎn)生微小血栓，血流動力學發(fā)生異常，從而形成了糖尿病微血管病變的病變基礎(chǔ)[16]。本研究二元Logistic回歸分析顯示，除血清GGT為糖尿病腎病的危險因素以外，收縮壓、TC、Scr亦是糖尿病腎病的獨立危險因素。

綜上所述，2型糖尿病患者血清GGT與DN獨立相關(guān)，血清GGT參與微量蛋白尿的產(chǎn)生，并且可作為微量蛋白尿的預測因素。臨床上UMA的測定步驟繁瑣，尿液收集時間長，影響因素較多，從而限制了其在早期診斷DN中的應(yīng)用。相反，外周循環(huán)血液的指標測量起來比較方便、快速，因此血清GGT不僅可以反映機體的炎癥、氧化應(yīng)激及血管內(nèi)皮功能狀態(tài)，還有助于幫助臨床醫(yī)生及時、簡便、經(jīng)濟地篩查DN，對DN的診斷具有重要的提示作用。但關(guān)于其引起2型糖尿病患者尿蛋白增加的具體機制以及遠期應(yīng)用價值，尚需多中心、大樣本量的臨床及實驗研究證實。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，高血壓、脂代謝紊亂等多種代謝紊亂同時參與了尿蛋白的產(chǎn)生，因此，在糖尿病腎病治療上，除降低尿蛋白改善腎臟功能外，積極控制血糖、血壓、血脂等多種代謝紊亂也是糖尿病腎病的治療基礎(chǔ)。

參考文獻

[1] Diercks G F，van Boven A J，Hillege J L，et al.The importance of microalbuminuria as a cardiovascular risk indicator：a review[J].Can J Cardiol，2002，18（5）：525-535.

[2] de Zeeuw D，Remuzzi G，Parving H H，et al.Albuminuria，a therapeutic target for cardiovascular protection in type 2 diabetic patients with nephropathy[J].Circulation，2004，110（8）：921-927.

[3] Mao Y，Qi X，Xu W，et al.Serum gamma-glutamyl transferase：a novel biomarker for coronary artery disease[J].Med Sci Monit，2014，20（234）：706-710.

[4] Ha K H，Kim H C，Park S，et al.Gender differences in the association between serum gamma-glutamyltransferase and blood pressure change： a prospective community-based cohort study[J].

J Korean Med Sci，2014，29（10）：1379-1384.

[5] Yousefzadeh G，Shokoohi M，Yeganeh M，et al.Role of gamma-glutamyl transferase（GGT） in diagnosis of impaired glucose tolerance and metabolic syndrome： a prospective cohort research from the Kerman Coronary Artery Disease Risk Study （KERCADRS）[J].Diabetes Metab Syndr，2012，6（4）：190-194.

[6] Yamagishi S，F(xiàn)ukami K，Ueda S，et al.Molecular mechanisms of diabetic nephropathy and its therapeutic intervention[J].Curr Drug Targets，2007，8（8）：952-959.

[7] Sun J，Ren J，Pang Z C，et al.The association of gamma-glutamyltransferase and C-reactive protein with IFG/IGT in Chinese adults in Qingdao，China[J].Clin Chim Acta，2011，412（17-18）：1658-1661.

[8] Yilmaz M I，Turgut F，Kanbay M，et al.Serum gamma-glutamyltransferase levels are inversely related to endothelial function in chronic kidney disease[J].Int Urol Nephrol，2013，45（4）：1071-1078.

[9] Feldt-Rasmussen B.Microalbuminuria，endothelial dysfunction and cardiovascular risk[J].Diabetes Metab，2000，26（Suppl 4）：64-66.

[10] Nakagawa H，Isogawa A，Tateishi R，et al.Serum gamma-glutamyltransferase level is associated with serum superoxide dismutase activity and metabolic syndrome in a Japanese population[J].J Gastroenterol，2012，4（2）：187-194.

[11] Yamada J，Tomiyama H，Yambe M，et al.Elevated serum levels of alanine aminotransferase and gamma glutamyltransferase are markers of inflammation and oxidative stress independent of the metabolic syndrome[J].Atherosclerosis，2006，189（1）：198-205.

[12] Sunto A，Mochizuki K，Miyauchi R，et al.Serum gamma-GTP activity is closely associated with serum CRP levels in non-overweight and overweight middle-aged Japanese men[J].J Nutr Sci Vitaminol （Tokyo），2013，59（2）：108-114.

[13]高超，陳星華，潘陽彬，等.2型糖尿病患者血尿酸與尿蛋白水平的相關(guān)性研究[J].中華腎臟病雜志，2014，30（1）：35-40.

[14] Tien K J，Tu S T，Chen H C，et al.Triglycerides are independently associated with albuminuria in Taiwanese Type 2 diabetic patients[J].J Endocrinol Invest，2012，35（9）：800-803.

[15] James M T，Grams M E，Woodward M，et al.A meta-analysis of the association of estimated GFR，albuminuria，diabetes mellitus，and hypertension with acute kidney injury[J].Am J Kidney Dis，2015，66（4）：602-612.

[16] Kaur S，Singh P，Indu V，et al.Fibrinogen，Lp（a），microalbuminuria and left ventricular mass index：cardiovascular disease risk factors in diabetes[J].Indian J Clin Biochem，2012，27（1）：94-96.

（收稿日期：2015-10-19） （本文編輯：王利）