張漢群　倪婷婷　李杭　譚詩生　陳燕平

【摘要】 目的：探討醋酸甲地孕酮分散片聯合鹽酸羥考酮緩釋片和放療治療前列腺癌骨轉移的安全性和有效性的臨床觀察。方法：將前列腺癌骨轉移患者隨機分為兩組，試驗組34例，給予鹽酸羥考酮緩釋片常規(guī)鎮(zhèn)痛治療聯合醋酸甲地孕酮，待疼痛控制穩(wěn)定后給予前列腺+骨轉移放療；對照組35例，給予鹽酸羥考酮緩釋片常規(guī)鎮(zhèn)痛治療，待疼痛控制穩(wěn)定后給予前列腺+骨轉移放療。觀察兩組鹽酸羥考酮緩釋片藥物用藥劑量大小、維持治療時間、毒副反應情況及疼痛控制情況的變化。結果：試驗組鹽酸羥考酮緩釋片藥物維持劑量較小、維持治療時間短、毒副反應輕（惡心嘔吐和便秘），且疼痛控制情況好，與對照組比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論：醋酸甲地孕酮分散片聯合鹽酸羥考酮緩釋片和放療治療前列腺癌骨轉移的引起的疼痛，可以減少阿片類藥物使用劑量及維持治療時間短，降低阿片類藥物的毒副反應等作用，大大提高了患者的生活質量，值得臨床進一步推廣使用。

【關鍵詞】 甲地孕酮； 鹽酸羥考酮緩釋片； 放療； 前列腺癌

Clinical Observation of Megestrol Acctate Combined with Oxycodone Hydrochloride Sustained-release Tablets and Radiotherapy for the Pain of Bone Metastasis of Prostate Cancer/ZHANG Han-qun，NI Ting-ting， LI Hang，et al.//Medical Innovation of China，2016，13（06）：011-014

【Abstract】 Objective： To investigate the Megestrol Acetate Dispersible Tablets combined with Oxycodone Hydrochloride Sustained-release Tablets and radiotherapy for bone metastasis of prostate cancer on the safety and efficacy of clinical observation.Method： The prostate cancer patients with bone metastasis were randomly divided into two groups， the experimental group had 34 cases， they were treated with conventional analgesic Oxycodone Hydrochloride Sustained release Tablets combined with Megestrol Acetate， for pain control stability after radiotherapy of prostate and bone metastasis. 35 cases in the control group， they were treated with conventional analgesic therapy of sustained release tablets of Oxycodone Hydrochloride for pain control， stable after radiotherapy for prostate and bone metastasis. The sustained release tablets of Oxycodone Hydrochloride drug dosage size， maintenance treatment time， drug toxicity， change the control of pain between the two groups were observed. Result：The experimental group of sustained release tablets of Oxycodone Hydrochloride drug maintenance dosage was small， maintain the treatment time was short， mild side effects （nausea and vomiting and constipation） were light， pain control was good， there were statistically significant differences compared with the control group （P<0.05）.Conclusion： Megestrol Acetate Dispersible Tablets combined with Oxycodone Hydrochloride Sustained-release Tablets and radiotherapy for bone metastasis of prostate cancer induced pain， can reduce the use of opioids dose and maintain short treatment time， reduce opioid toxicity effect， greatly improving the quality of life of patients， is worthy of further promotion of the use of.

【Key words】 Megestrol Acetate； Oxycodone Hydrochloride Sustained-release Tablets； Radiotherapy；Prostate cancer

First-authors address：The Peoples Hospital of Guizhou，Guiyang 550002，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.06.004

前列腺癌是男性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，在世界范圍內，男性惡性腫瘤中前列腺癌的發(fā)病率居第2位，癌癥相關死亡原因排第6位[1]。在年齡>50歲的男性中，前列腺癌為最常見的惡性腫瘤，癌癥相關死亡原因升至第2位[2]。對于局限性前列腺癌患者，5年生存率接近100%，當前列腺癌患者出現遠處轉移時，5年生存率則降至31%[3]。晚期前列腺中發(fā)生骨轉移幾率高，骨轉移引起的疼痛對患者的食欲減退、體重下降、營養(yǎng)不良和全身狀況進行性惡化等表現起了促進的作用，控制疼痛對晚期前列腺癌患者的生活質量及下一步的治療起重要作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2011年1月-2014年1月本科收治以骨轉移瘤為首發(fā)表現就診，經前列腺穿刺活組織病理學檢查（活檢）證實為前列腺癌，未行手術去勢治療，院外經藥物去勢治療失敗，疼痛評分均大于7分以上，符合上述標準的患者共69例?；颊吣挲g58～83歲，中位年齡73歲；其中腺癌60例（87%），鱗癌及移行上皮癌9例（13%）。將患者隨機分為試驗組34例和對照組35例，兩組患者在年齡、骨轉移部位、疼痛評分、合并病及KPS評分方面比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 試驗組：甲地孕酮160 mg，2次/d，

口服，共4～6周，鹽酸羥考酮緩釋片30 mg，每

12小時一次，同時口服。對照組：鹽酸羥考酮緩釋片30 mg，每12小時一次，口服。兩組待疼痛控制在4分以下給予放療前準備工作及放療，兩組放療方法相同，均采用三維適形調強放療技術（IMRT）。

1.3 觀察指標 （1）主要觀察指標：①72 h內疼痛控制情況（疼痛評分小于4分）；②72 h內鹽酸羥考酮緩釋片使用劑量大小的變化；③72 h內是否有其他止痛藥物干預止痛治療；④72 h后鹽酸羥考酮緩釋片維持治療時間變化。（2）次要觀察指標：①觀察兩組惡心嘔吐和便秘情況；②治療前后患者食欲變化情況；③治療前后患者體重的變化，治療前后體重增加或減少1 kg為增加或減少，凡未超過1 kg者為穩(wěn)定；④生活質量狀況的評價：以KPS評分標準為指標，治療前后評分增加≥10分者為好轉，治療前后評分變化<10分者為穩(wěn)定；⑤不良反應情況：主要觀察血糖、血壓、血栓性靜脈炎等變化。（3）兩組放療結束后各隨訪6個月，隨訪內容包括：疼痛控制情況、毒副反應情況等。疼痛評分采用數字評分法（NRS法）：0～4分輕度疼痛；4～7分為中度疼痛；7以上為重度疼痛。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件對數據進行分析，計數資料以百分比表示，比較采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組主要觀察指標的比較 試驗組72 h內疼痛控制22例，對照組10例，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（ 字2=9.055，P=0.003），見表1和圖1；在

72 h內鹽酸羥考酮緩釋片劑量大?。?～30 mg）、72 h內其他藥物止痛干預治療及72 h后鹽酸羥考酮緩釋片維持治療時間（第1個月）方面，試驗組較對照組均有明顯優(yōu)勢，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1、圖2～3。

2.2 兩組次要觀察指標的比較 在惡心嘔吐、便秘和食欲發(fā)生率方面，試驗組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；但兩組在體重、KPS評分和不良反應方面比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

3 討論

前列腺癌是男性最常見的惡性腫瘤之一，隨著經濟水平的提高及醫(yī)學診療水平的提高，我國前列腺癌發(fā)病率呈上升趨勢，經濟發(fā)達地區(qū)較經濟落后地區(qū)發(fā)病率高[4-7]。臨床上對局限性前列腺癌手術切除是治療的金標準。對于晚期或進展期前列腺，內分泌治療是主要的治療手段，絕大部分患者對內分泌治療敏感[8]。前列腺癌最常見的遠處轉移部位為骨骼。約65%～75%中晚期前列腺癌患者在癌癥自然過程中發(fā)生骨轉移[9]。一般認為前列腺癌細胞易通過淋巴管或血管轉移至骨，尤其是腰椎、骨盆。腫瘤細胞先侵入血管和/或淋巴管，循環(huán)至骨的毛細血管，穿透血管叢進入骨組織并最終形成轉移。前列腺癌及骨基質細胞產生的間質因子起著催化作用，這些因子在骨吸收過程中釋放，使惡性腫瘤細胞易于生長浸潤[10]。

前列腺的生長是由雄激素來控制的，循環(huán)血中最主要的雄激素是睪酮，它在前列腺基質里在5-ɑ-還原酶的作用下轉化成了有活性的更有效力的形式——ɑ-雙氫睪酮。分泌型上皮細胞和基質細胞含有細胞內雄激素受體，雙氫睪酮和雄激素受體在雙氫睪酮結合區(qū)形成復合物，進而改變DNA結合區(qū)的結構，它反向結合啟動子上雄激素反應區(qū)的DNA序列和增強子上雄激素調節(jié)基因的DNA序列，產生一系列的反應，睪酮會刺激分泌型上皮細胞產生和分泌前列腺腺液。此機制有很多調節(jié)路徑，從下丘腦分泌黃體酮即控制外周血睪酮水平的激素，到前列腺基質5-ɑ-還原酶的局部調節(jié)，這些因素同時起作用維持細胞增殖、細胞死亡和前列腺上皮細胞凋亡之間的平衡。目前比較明確的觀點是雄激素與前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展有關。

前列腺癌骨轉移的骨痛始發(fā)時常表現為典型的隱匿性疼痛，數周或數月后疼痛逐漸加劇，疼痛部位通常位于受腫瘤侵犯的骨轉移灶或其臨近部位。目前，骨轉移引起疼痛可能發(fā)生的機制為代謝和生物等因素共同作用的結果。當癌細胞轉移到骨組織形成骨破壞時，微小骨折片會刺激疼痛神經受體， 或者過度骨質增生和骨骼形態(tài)的改變也會刺激疼痛神經受體， 產生痛覺；另外，腫瘤轉移可釋放一些細胞因子和炎性因子可以刺激神經受體，或細胞因子和炎性因子致使周圍組織水腫使神經受到壓迫，也可導致疼痛的發(fā)生[11]。骨轉移引起的疼痛是晚期腫瘤長期困擾患者的一個重要問題，疼痛又干擾患者的日常生活，更加重患者向惡病質方向發(fā)展，且疼痛干擾患者下一步治療（如放療、化療等）。目前常規(guī)止痛治療方式較多，骨轉移引起疼痛止痛方法多采用藥物止痛和放療止痛，但藥物止痛過程較長，且須長期服藥，不良反應較多。因此，如何快速減輕患者疼痛，并盡快為下一步治療措施的實施及提高患者生活質量顯得尤為重要。

醋酸甲地孕酮為半合成孕激素衍生物，其臨床上可用于痛經、閉經、功能性子宮出血、先兆流產、習慣性流產、月經遲延、子宮內膜異位癥等，亦可與雌激素配伍制成各種劑型的避孕藥，尤其大劑量醋酸甲地孕酮可用于晚期乳腺癌和子宮內膜腺癌等治療[12]。對前列腺癌的可能作用機制：（1）通過負反饋抑制垂體黃體生成素分泌，間接減低睪丸及腎上腺分泌雄激素。（2）在前列腺癌細胞內阻斷5-ɑ-還原酶、阻止睪酮變成活性的二氫睪酮。醋酸甲地孕酮在前列腺癌中有效止痛，可能與此機制有關，通過抑制腫瘤生長達到止痛治療。（3）在前列腺上競爭受體，阻斷活性的二氫睪酮的作用。（4）阻斷肝藥酶加速睪酮的代謝、失活。但有研究發(fā)現甲地孕酮可以增加食欲，增加患者體重從而改善惡液質綜合癥、減輕疼痛，全面提高患者的生存質量[13-17]。Pannuti等[18]研究發(fā)現，甲地孕酮治療頭2周對癌癥止痛率為89%，而非激素敏感性腫瘤骨轉移疼痛的止痛率也達43%左右。本研究中試驗組中有12例止痛不佳，對照組有25例止痛效果不佳，考慮上述患者可能為非激素敏感性腫瘤骨轉移。

鹽酸羥考酮緩釋片為目前常用阿片類止痛藥物，口服后，會出現兩個釋放相，即提供快速鎮(zhèn)痛的早期快釋放相和隨后的持續(xù)釋放相，藥物持續(xù)作用12 h。本品吸收良好，口服生物利用度為60%～87%，與即釋口服制劑的相對生物利用度為100%，24～36 h內達穩(wěn)態(tài)血藥濃度。用藥劑量與血藥峰值濃度（Cmax），以及用藥劑量與藥時曲線下面積（AUC）成比例變化。其平均表觀消除半衰期為4、5 h，約1 d內達穩(wěn)態(tài)。

本研究顯示甲地孕酮分散片聯合鹽酸羥考酮緩釋片治療前列腺癌骨轉移引起的疼痛在72 h內疼痛控制（小于4分）、72 h內鹽酸羥考酮緩釋片劑量大?。?～30 mg）、72 h內其他藥物干預止痛治療及72 h后鹽酸羥考酮緩釋片維持劑量（第1個月）有明顯優(yōu)勢，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。目前對甲地孕酮分散片止痛作用機制尚不十分明確，因口服甲地孕酮分散片160 mg后能迅速吸收，血藥濃度升高較快，2 h后可達到峰值，吸收半衰期為2.5 h?？紤]因其血藥濃度升高較快，可能迅速阻止睪酮變成活性的二氫睪酮及阻斷活性的二氫睪酮的作用，進一步阻止骨破壞，減輕疼痛發(fā)生。試驗組中仍有12例患者72 h內疼痛評分仍大于4分，考慮該部分患者可能為非激素敏感性骨轉移，故止痛效果不佳。試驗組72 h內鹽酸羥考酮緩釋片使用劑量較對照組小、72 h內其他藥物干預止痛治療次數較對照組少，當疼痛控制良好時，阿片類止痛藥物使用劑量以最小維持劑量，未出現爆發(fā)痛，故使用其他止痛藥物干預次數就減少，這均與甲地孕酮分散片有止痛作用有關。72 h后鹽酸羥考酮緩釋片維持劑量在第1個月顯示有差異，考慮仍與甲地孕酮分散片止痛有關，在第2～6個月并未顯示有差異性，考慮與后期所有患者均給予骨轉移病灶行放療，放療具有止痛作用，故兩組差異不顯著。鹽酸羥考酮緩釋片主要毒副反應為惡心嘔吐和便秘，為常見不良反應，最嚴重毒副反應為呼吸抑制，兩組均未發(fā)生呼吸抑制。惡心嘔吐、便秘和食欲試驗組較對照組有差異。惡心嘔吐和便秘與羥考酮使用劑量大小即維持時間有關，使用劑量大、時間長，發(fā)生率較高，使用劑量小，發(fā)生率低，試驗組疼痛控制良好，羥考酮使用劑量小，故發(fā)生惡心嘔吐和便秘幾率小。

因此，甲地孕酮聯合鹽酸羥考酮緩釋片和放療治療前列腺骨轉移引起的疼痛有效率高，安全性好，特別是對激素依耐性前列腺癌骨轉移的患者，值得臨床進一步推廣。

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（收稿日期：2015-10-06） （本文編輯：蔡元元）