黃濤 秦潔

[摘要] 糖尿病腎病是糖尿病患者常見的微血管并發(fā)癥之一，也是引起終末期腎病的主要原因。二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑是一種新型降糖藥，不僅降低血糖，還對糖尿病腎病有保護(hù)作用。DPP-4抑制劑可通過升高內(nèi)源性胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的水平，改善機(jī)體高血糖狀態(tài)，減少白蛋白尿，降低血壓，延緩糖尿病腎病的進(jìn)展，并且還能調(diào)節(jié)非GLP-1底物的表達(dá)，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。對DPP-4抑制劑的研究，為糖尿病及其并發(fā)癥的治療提供了新的方向。

[關(guān)鍵詞] DPP-4抑制劑；胰高血糖素樣肽-1；糖尿病腎??；糖尿病

[中圖分類號] R587.2；R692.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2016）06-0155-05

Research in the protective effect of dipeptidyl peptidase 4 inhibitors on diabetic nephropathy

HUANG Tao1 QIN Jie2

1.Department of Endocrinology and Metabolism，the Affiliated Peoples Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China；2.Department of Endocrinology and Metabolism，Shanxi Provincial Peoples Hospital，Taiyuan 030012，China

[Abstract] Diabetic nephropathy is one of the common microvascular complications of diabetes， also is the main cause of end-stage renal disease. Dipeptidyl peptidase-4 （DPP-4） inhibitors are new drugs for treatment of diabetes，which not only lower blood sugar，but also has protective effect on diabetic nephropathy. Through increasing the endogenous glucagon-like peptide-1（GLP-1） levels，DPP-4 inhibitors improve the body's blood sugar，reduce albuminuria，lower blood pressure and slow the progress of diabetic nephropathy. And DPP-4 inhibitors have renal protective effect independent of GLP-1 through influencing the expression of other DPP-4 substrates. The study of DPP-4 inhibitors offers a new direction for the treatment of diabetes and its complications.

[Key words] Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors；Glucagon-like peptide-1；Diabetic nephropathy；Diabetic

近年來，隨著人們生活與飲食結(jié)構(gòu)的顯著改變，糖尿病等威脅人類健康的非傳染性疾病越來越多。2007～2008年，在CDS組織下進(jìn)行了全國14個省市糖尿病流行病學(xué)調(diào)查，估計我國20歲以上成年人2型糖尿病患病率為9.7%。2011年，若WHO 1999年的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)加上糖化血紅蛋白（HbA1c）≥6.5%同時作為糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，則糖尿病的患病率為11.6%[1]。1型糖尿病患者中有20%～40%發(fā)生糖尿病腎病（DN），2型糖尿病患者有15%～20%發(fā)生DN，糖尿病腎病是糖尿病患者最常見且嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥，也是引起終末期腎?。‥SRD）及糖尿病患者死亡的主要原因之一[2]。且腎功能的逐漸減退和發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險增高顯著相關(guān)[3]。二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑是一種基于腸促胰素的新型口服降糖藥物，目前備受關(guān)注。它抑制DPP-4，減少體內(nèi)胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的失活，從而升高內(nèi)源性GLP-1的水平，增加胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，達(dá)到控制血糖的目標(biāo)。在2013年版《中國2型糖尿病防治指南》中，DPP-4抑制劑已成為2型糖尿病高血糖治療途徑的二線治療藥物之一。有研究顯示，DPP-4抑制劑不僅通過降低血糖水平阻斷高血糖對DN的促進(jìn)作用，還可能具有GLP-1非依賴性途徑的腎臟保護(hù)作用，故DPP-4抑制劑在糖尿病及DN的治療中具有重要意義。本文就DPP-4抑制劑對DN的保護(hù)作用做一綜述。

1 DPP-4抑制劑與GLP-1的特點

我們熟知的2型糖尿病病因是胰島β細(xì)胞分泌胰島素功能缺陷、肝糖原輸出葡萄糖增加和肌肉、組織攝取葡萄糖減少這三方面，但隨著2型糖尿病病因研究的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)還包括腸促胰素作用減弱、胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素增多、血脂代謝紊亂、腎小管重吸收葡萄糖增多、下丘腦調(diào)控血糖功能紊亂這五方面[4]，故而新型口服降糖藥物DPP-4抑制劑問世。GLP-1是機(jī)體在營養(yǎng)攝入時刺激腸道而釋放的一類腸促胰島素激素，主要由小腸下段和結(jié)腸的L細(xì)胞分泌，其受體廣泛分布于胰腺β、δ細(xì)胞，還有胃小凹、小腸黏膜、心、腎、肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)[5]。其主要的生理功能：①葡萄糖依賴性地促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素；②增加胰島β細(xì)胞積聚，促進(jìn)β細(xì)胞增殖分化，減少凋亡；③抑制胰高血糖素的分泌，減少肝葡萄糖輸出；④劑量依賴型地延緩胃排空、產(chǎn)生短暫飽腹感，減退食欲；⑤通過作用于下丘腦降低熱量攝取[6]。但內(nèi)源性GLP-1在體內(nèi)半衰期極短，約2 min，因為其很快會被DPP-4酶降解而失活。DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4酶，有效增加內(nèi)源性GLP-1的水平。大量研究顯示，DPP-4抑制劑不僅能降低血糖，還很大程度降低低血糖發(fā)生風(fēng)險，延緩糖尿病病程及其并發(fā)癥的發(fā)展，尤其適用于胰島功能減退的2型糖尿病患者，其安全性和耐受性良好，還能與多種口服降糖藥物以及胰島素聯(lián)合使用，可使糖尿病患者明顯受益。DPP-4抑制劑有西格列汀、利格列汀、沙格列汀、阿格列汀、維格列汀，利格列汀應(yīng)用于糖尿病腎損害各個階段，可無需改變劑量，其余幾種藥物在腎小球濾過率（GFR）≥50 mL/min時無需減量[7]。

2 DPP-4抑制劑的GLP-1依賴性腎臟保護(hù)作用

在機(jī)體高血糖狀態(tài)下，可致炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、脂代謝紊亂，產(chǎn)生糖基化終末產(chǎn)物等多種因素導(dǎo)致或加重DN。DPP-4抑制劑可降低DPP-4酶對GLP-1的滅活，糾正高血糖狀態(tài)。胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）存在于腎臟中，在人及大鼠的近端小管細(xì)胞、腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、足細(xì)胞、系膜細(xì)胞中均可檢測到GLP-1R mRNA的表達(dá)[8]。GLP-1可作用于腎小球系膜細(xì)胞的GLP-1R，激活cAMP通路，減少晚期糖基化終末產(chǎn)物受體的表達(dá)，減輕腎臟損害[9]。

在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的1型糖尿病大鼠中，Liu等[10]給予維格列汀治療，GLP-1水平增加，抑制腎臟間質(zhì)擴(kuò)張，延緩腎小球基底膜增厚，改善腎小球纖維化，減少大鼠白蛋白尿和TGF-β過度表達(dá)。Mega等[11]發(fā)現(xiàn)長期給予Zucker糖尿病肥胖大鼠DPP-4抑制劑（西格列汀）治療，可減輕腎小球、腎小管間質(zhì)和血管的損傷，降低腎臟脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。

在一項大型隨機(jī)安慰劑對照試驗中，口服西格列汀的2型糖尿病患者經(jīng)過平均2.1年的隨訪，Scirica等[12]發(fā)現(xiàn)這些患者不僅提高了血糖控制，還改善了尿微量白蛋白排泄率。在另一項隨機(jī)、雙盲、對照試驗中[13]，共217例接受RAAS抑制劑治療的伴微量白蛋白尿的2型糖尿病患者，隨機(jī)分配到利格列汀治療組或安慰劑組。研究表明，利格列汀治療顯著減少2型糖尿病腎病患者的蛋白尿，且獨(dú)立于血糖水平或收縮壓的變化。Schernthaner等[14]的研究顯示DPP-4抑制劑和SGLT-2抑制劑降低血糖水平無額外的低血糖風(fēng)險，還可以減少蛋白尿。DPP-4抑制劑和SGLT-2抑制劑對腎臟潛在的益處仍在進(jìn)一步研究。

國內(nèi)也有一些研究證實DPP-4抑制劑對糖尿病腎病的保護(hù)作用。胡軍等[15]將74例合并早期腎損害的2型糖尿病患者隨機(jī)分配到西格列汀組和對照組，治療12周后發(fā)現(xiàn)西格列汀組的胱抑素C和β2微球蛋白較對照組顯著下降，表明西格列汀能改善糖尿病腎病的腎臟損害程度。陳洋等[16]將糖尿病大鼠模型隨機(jī)分組，不同劑量的西格列汀均使血清超氧化物歧化酶（SOD）活性升高，使尿8-羥基脫氧鳥苷（8-OHdG）降低，表明其抗氧化作用可減輕糖尿病大鼠腎臟的氧化損傷。

一氧化氮（NO）是一種內(nèi)皮依賴性血管舒張因子，DPP-4抑制劑可增加NO的釋放，恢復(fù)內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）的活性，增加缺血再灌注動脈內(nèi)皮細(xì)胞的存活[17]。 Glorie 等[18]研究發(fā)現(xiàn)，在腎臟缺血再灌注的大鼠模型中，給予維格列汀的劑量達(dá)到一定水平能夠保護(hù)腎臟，降低大鼠的血清肌酐水平；還發(fā)現(xiàn)維格列汀能夠減弱腎小管細(xì)胞的凋亡，顯著降低血清中丙二醛的水平?？赡芘c免疫細(xì)胞滲入、抗細(xì)胞凋亡及抗氧化等機(jī)制有關(guān)。Alter 等[19]敲除糖尿病大鼠eNOS基因，構(gòu)建糖尿病腎病的動物模型，發(fā)現(xiàn)給予利格列汀聯(lián)合血管緊張素受體阻滯劑（ARB）治療可顯著降低尿微量白蛋白的排泄率和氧化應(yīng)激；而單獨(dú)給予利格列汀治療也可顯著降低大鼠的氧化應(yīng)激標(biāo)記物，改善腎小球硬化，單獨(dú)使用ARB沒有產(chǎn)生這樣的結(jié)果。Abd等[20]用西格列汀治療N-硝基-L精氨酸甲酯（L-NAME）誘導(dǎo)的高血壓腎病大鼠，發(fā)現(xiàn)西格列汀的腎臟保護(hù)作用，通過增加血清GLP-1水平，誘導(dǎo)表達(dá)eNOS，上調(diào)腎臟GLP-1R的表達(dá)，增加血清NO水平，增強(qiáng)抗氧化機(jī)制。動物試驗顯示，西格列汀能降低自發(fā)性高血壓大鼠的血壓[21]。DPP-4抑制劑降低血壓的機(jī)制仍不明確，可能與通過GLP-1間接減少鈉鹽攝入，增加尿鈉排出及舒張血管物質(zhì)濃度有關(guān)。

DPP-4抑制劑升高內(nèi)源性GLP-1水平，控制血糖，擴(kuò)張血管，降低血壓，對糖尿病腎病起到保護(hù)作用，其作用機(jī)制眾多，但具體途徑仍不明確，多數(shù)研究來源于動物實驗，仍需要繼續(xù)深入研究來證實。而DPP-4抑制劑對糖尿病腎病的作用不僅僅依賴于GLP-1，還與GLP-1非依賴性作用相關(guān)。

3 DPP-4抑制劑的GLP-1非依賴性腎臟保護(hù)作用

DPP-4是一種位于細(xì)胞表面的絲氨酸蛋白酶家族的Ⅱ型跨膜糖基化蛋白，廣泛分布于血漿、腎臟、胃腸道、淋巴結(jié)及結(jié)締組織等體內(nèi)組織，其中腎臟分布最多，在包括腎小管上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和T細(xì)胞等多種細(xì)胞表面表達(dá)[22]。DPP-4以兩種形式存在，膜結(jié)合型和可溶型，細(xì)胞表面的膜結(jié)合型DPP-4脫落進(jìn)入血循環(huán)為可溶型，可溶型DPP-4與DPP-4抑制劑的降糖作用有關(guān)，而膜結(jié)合型DPP-4與DPP-4抑制劑其他非血糖依賴性的作用相關(guān)[23]。除GLP-1外，DPP-4還可作用于其他底物，如激素、神經(jīng)肽Y、P物質(zhì)、趨化因子及細(xì)胞因子等。目前已知，DPP-4抑制劑發(fā)揮GLP-1非依賴性的腎臟保護(hù)作用是通過調(diào)節(jié)基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α（SDF-1α）、金屬內(nèi)肽酶meprin β及腦鈉尿肽（BNP）等分子的表達(dá)。

SDF-1α是一種調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移及發(fā)育的趨化因子，與C-X-C趨化因子受體4（CXCR4）特異性結(jié)合介導(dǎo)機(jī)體的炎性反應(yīng)、胚胎發(fā)育、腫瘤生長等多種生物學(xué)過程。SDF-1α是目前已知的DPP-4的最適底物，在體內(nèi)其能被DPP-4迅速降解，而DPP-4抑制劑能阻斷這種降解。有研究表明，西格列汀增加了SDF-1α的水平[24]。SDF-1α與CXCR4結(jié)合后活化下游的磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）通路，誘導(dǎo)Akt磷酸化，阻斷轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）/Smad3信號通路，最終抑制纖維連接蛋白（FN）的表達(dá)[25]，導(dǎo)致系膜細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)減少，對腎臟產(chǎn)生保護(hù)作用。Fujita等[26]對12例口服ARBs的2型糖尿病合并早期腎損害患者進(jìn)行一項兩種DPP-4抑制劑（西格列汀、阿格列汀）的交叉研究，觀察到尿液中白蛋白和氧化應(yīng)激標(biāo)志物8-羥基脫氧鳥嘌呤（8-OHdG）水平下降，尿中cAMP和血漿中SDF-1α水平增加。該研究表明SDF-1α為DPP-4酶的底物，作用較強(qiáng)的DPP-4抑制劑聯(lián)合ARB類藥物對早期糖尿病腎病除控制之外，還通過激活SDF-1α-cAMP途徑減少腎臟氧化應(yīng)激。

Meprin是一種位于近端腎小管刷狀緣膜上的金屬內(nèi)肽酶，可降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，并生成生物活性蛋白。Meprin β的基因多態(tài)性與蛋白表達(dá)水平均與不同腎臟疾病密切相關(guān)。在動物試驗中，與野生型小鼠相比，敲除小鼠的meprin β基因減輕了小鼠腎缺血-再灌注后對腎臟的損傷[27]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，與DPP-4+/+小鼠相比，DPP-4-/-小鼠和給予維格列汀的小鼠腎組織中的meprin β降低，提示DPP-4可調(diào)節(jié)腎臟中meprin β的表達(dá)[28]。因此，DPP-4抑制劑對腎臟的保護(hù)作用也有可能與meprin β的減少相關(guān)。

BNP是心臟分泌的一種多肽類神經(jīng)激素，有降低血壓、利鈉、利尿、減輕心臟后負(fù)荷、調(diào)節(jié)循環(huán)血量等作用。DPP-4能將BNP降解為生物活性低的BNP（3-36），DPP-4抑制劑呈劑量依賴性抑制這種降解[29]。有研究發(fā)現(xiàn)，與野生型糖尿病小鼠相比，在BNP過度表達(dá)的轉(zhuǎn)基因（BNP-Tg）糖尿病小鼠中，尿白蛋白顯著減少，腎功能明顯改善，病理可見系膜基質(zhì)僅有輕度積聚，腎小球不發(fā)生肥大，說明BNP表達(dá)增加可延緩糖尿病腎病的進(jìn)展[30]。

DPP-4抑制劑還可能調(diào)節(jié)其他物質(zhì)對糖尿病腎病產(chǎn)生影響。張洋等[31]觀察糖尿病腎病微炎性反應(yīng)模型小鼠，發(fā)現(xiàn)糖尿病小鼠較非糖尿病小鼠的甘油三酯（TG）和總膽固醇（TC）顯著升高，而且糖尿病腎臟中脂質(zhì)沉積和細(xì)胞內(nèi)膽固醇顯著增加，因為炎性反應(yīng)可上調(diào)糖尿病腎病小鼠足細(xì)胞低密度脂蛋白受體（LDLr）的表達(dá)，從而增加足細(xì)胞中膽固醇的攝入，這引起足細(xì)胞一系列損傷，加速糖尿病腎病的進(jìn)展。Monami等[32]對13項DPP-4抑制劑的研究進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑治療的患者的TC和TG均有下降。一項DPP-4抑制劑對血脂影響的meta分析[33]的結(jié)果顯示，DPP-4抑制劑能改善TG和TC，且血脂的改善與血糖降低無相關(guān)性。目前認(rèn)為DPP-4抑制劑改善糖尿病患者血脂異?？赡芘c增加餐后脂類的動員和氧化有關(guān)。

4 結(jié)論

DPP-4抑制劑作為一種新型降糖藥物，在臨床上的應(yīng)用逐漸增多，其降糖效果已經(jīng)得到肯定，然而除了降糖效果外，發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑還具有降低血壓、調(diào)節(jié)血脂、保護(hù)血管內(nèi)皮等多種作用，起到心血管及腎臟保護(hù)作用，這些作用除與其增加GLP-1水平引起的降糖效應(yīng)和發(fā)揮GLP-1的腎臟保護(hù)作用有關(guān)外，還可能與DPP-4調(diào)節(jié)非GLP-1底物的作用相關(guān)。GLP-1分布廣泛，DPP-4底物眾多，故DPP-4抑制劑影響腎臟疾病的作用機(jī)制也是多方面的，在上述的實驗中得到證實。然而目前的研究結(jié)果主要來自于動物試驗及短期臨床試驗，尚需要更大規(guī)模的長期臨床試驗和數(shù)據(jù)來評價這類藥物在腎臟疾病方面的應(yīng)用空間，為糖尿病腎病的治療提供新思路，而目前針對不同DPP-4抑制劑的大型研究正在進(jìn)行中，我們期待有更積極的結(jié)果。

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（收稿日期：2015-12-14）