楊飛

摘要：抗腫瘤藥物引起的肝損傷是臨床常見的藥物性肝損傷，也是臨床醫(yī)生的職業(yè)風(fēng)險(xiǎn)之一。近年來受到醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。甘草酸制劑是一種抗炎類多功能的保肝藥物，近年來逐漸被應(yīng)用于抗腫瘤藥物引起的肝損傷臨床防治。本文對(duì)異甘草酸鎂防治抗腫瘤藥物引起的肝損傷的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述，現(xiàn)做如下分析總結(jié)。

關(guān)鍵詞：甘草酸制劑；抗腫瘤藥物；異甘草酸鎂

據(jù)相關(guān)資料統(tǒng)計(jì)[1]，在我國抗腫瘤藥物肝損傷占藥物性肝損傷的4.7%，老人、女性和幼兒為主要發(fā)病人群。在中國醫(yī)學(xué)中，中藥在疾病的治療中起到了重要的作用。甘草是其中常用的中草藥，在藥物的功效上，能夠清熱解毒、止咳祛痰、補(bǔ)脾益氣、調(diào)和諸藥。因此，在疾病的臨床治療中，中藥治療被廣泛的使用。甘草中的甘草酸和黃酮類甘草甙含有活性成分，其中的甘草酸是研究人員在1948年從三草中提取出的一種三萜皂苷類物質(zhì)，具有抗炎、抗菌、抗變態(tài)反應(yīng)、抗癌等作用，隨著對(duì)甘草酸的深入研究發(fā)現(xiàn)，其具有增加肝臟解毒能力的作用，能夠?qū)Ω渭?xì)胞炎癥起到抑制的作用，減小多種疾病對(duì)肝臟細(xì)胞造成的傷害[2]。

1 抗腫瘤藥物引起的肝損傷

1.1認(rèn)識(shí)藥物性肝損傷 藥物性肝損傷（DILI）是患者在臨床使用藥物的過程中，由于藥物本身或代謝產(chǎn)物引起肝臟細(xì)胞發(fā)生毒性反應(yīng)，進(jìn)而對(duì)肝臟造成了損傷。在人體的機(jī)體功能中，肝臟起到代謝和解毒的作用，但在受到基礎(chǔ)性疾病、藥物作用、代謝產(chǎn)物損傷、遺傳基因突變等因素的影響后，肝臟的代謝和解毒功能受到了不同程度的損傷。肝臟在受到損傷后，從開始的沒有任何癥狀到臨床出現(xiàn)發(fā)熱、黃疸、肝區(qū)疼痛等，當(dāng)癥狀發(fā)展嚴(yán)重時(shí)，如果沒有及時(shí)救治時(shí)，肝臟就會(huì)急性衰竭進(jìn)而導(dǎo)致死亡。藥物性肝損傷臨床分為急性損傷和慢性損傷兩種，輕者在停止使用藥物后能夠自行恢復(fù)，重者則需要積極的治療、搶救。藥物性肝損傷的發(fā)生人群既可能是無肝病史的健康者，也可能是有嚴(yán)重疾病史的患者。造成肝損傷的藥物用量既可能是正常用量的情況，也可能是超量用藥的情況。

目前，藥物性肝損傷發(fā)生的機(jī)制還沒有完全了解清楚，但經(jīng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，主要是3種途徑導(dǎo)致的損傷。①藥物及其中間代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接作用；②免疫特異質(zhì)及代謝特異質(zhì)對(duì)肝細(xì)胞造成的損傷；③其他因素，如氧化應(yīng)激反應(yīng)、線粒體失能、靜脈閉塞等對(duì)肝細(xì)胞的損傷[3]。

對(duì)于藥物性肝損傷，我國臨床標(biāo)準(zhǔn)使用的是醫(yī)學(xué)科學(xué)國籍組織委員會(huì)（CIOMS）指定的。2005年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）藥物肝毒性委員會(huì)修訂，臨床分型共三種，肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型。肝細(xì)胞損傷型是ALT超出2倍正常值上限或者ALT升高的倍數(shù)和ALP升高≥5；膽汁淤積型是ALT超出2倍正常值上限，ALP或ALT升高≤2；混合型是ALT高出正常值的上限2倍以上，同時(shí)ALP升高，升高倍數(shù)在2～5?；颊吒螕p傷的類型與年齡有著直接的關(guān)系，肝細(xì)胞損傷型通常是年齡較小的人易患，膽汁淤積型通常是年齡較大的人易患。如Spraggs等[4]報(bào)告在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，發(fā)現(xiàn)HLA-DQA1*02：01等位基因是分子靶向藥物拉帕替尼引起藥物性肝損傷異常的危險(xiǎn)因素，ALT升高超過3倍正常值上限，DQA1*02：01對(duì)出現(xiàn)肝功能異常的陰性預(yù)測(cè)值和陽性預(yù)測(cè)值分別為0.97和0.17。

1.2抗腫瘤藥物引起的肝損傷 在導(dǎo)致肝損傷的藥物中，抗腫瘤的藥物中包括具有細(xì)胞毒性的藥物、對(duì)分子起到靶向作用的藥物，傳統(tǒng)的中藥和中藥制劑。之所以臨床上抗腫瘤藥物會(huì)造成肝損傷情況，是因?yàn)樵谟盟帟r(shí)門診、基層醫(yī)院對(duì)患者的用藥情況沒有重視，沒有嚴(yán)密觀察、記錄患者用藥后的情況，并且沒有嚴(yán)格評(píng)價(jià)、統(tǒng)計(jì)。導(dǎo)致肝損傷的抗腫瘤藥物中，順鉑（PDD）、吉西他濱（GEM）、阿糖胞苷（Ara-C）占據(jù)了藥物種類中的前3位，而且通過對(duì)用藥方式的觀察發(fā)現(xiàn)，采用靜脈用藥方式導(dǎo)致肝損傷的比例最高，在用藥后的2 w內(nèi)就會(huì)發(fā)生。此外，利妥昔單抗聯(lián)合化療在治療淋巴瘤的過程中，激活了乙型肝炎病毒（HBV），造成了肝損傷，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)爆發(fā)性肝炎、肝衰竭，導(dǎo)致死亡。這項(xiàng)研究的報(bào)告是中國醫(yī)師首先提出的，在提出后引起國際醫(yī)學(xué)界的重視，經(jīng)臨床證實(shí)后被認(rèn)可。確認(rèn)患者使用抗腫瘤藥物后，潛在的乙型肝炎病毒會(huì)被誘發(fā)，然后為治療肝炎病毒停止抗腫瘤的治療，而腫瘤也因此復(fù)發(fā)，造成患者的死亡情況極為常見。因此，美國FDA在2004年發(fā)出警告，在患者臨床使用利妥昔單抗治療腫瘤前，必須對(duì)患者進(jìn)行乙型肝炎病毒的篩查工作，如果患者是攜帶乙型肝炎病毒或有乙型肝炎病史，在抗腫瘤治療過程中或者治療結(jié)束后的數(shù)月內(nèi)，要密切監(jiān)測(cè)患者的肝功能和乙型肝炎DNA的各項(xiàng)指標(biāo)，防止乙型肝炎病毒被激活，對(duì)病毒進(jìn)行積極的治療。美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）和美國肝臟疾病研究協(xié)會(huì)（AASLD）同樣對(duì)治療提出建議，患者最好在接受利妥昔單抗腫瘤治療前和在抗腫瘤治療后進(jìn)行乙型肝炎病毒的檢查，并且分別提出預(yù)防方式。此外甲磺酸伊馬替尼、索拉菲尼也同樣在抗腫瘤治療過程中會(huì)導(dǎo)致肝損傷的發(fā)生，并且均有病例報(bào)道。

對(duì)于抗腫瘤藥物導(dǎo)致的藥物性肝損傷在臨床的診斷上具有一定的困難性，這是因?yàn)樵谂R床上對(duì)該癥狀的忽視所造成的。目前臨床上對(duì)藥物性肝損傷的診斷主要是依靠動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)肝功能的指標(biāo)，標(biāo)準(zhǔn)是應(yīng)用RUCAM評(píng)分表但明顯具有局限性。對(duì)藥物性肝損傷的認(rèn)定是患者在接受抗腫瘤的化療前，機(jī)體體征正常沒有任何基礎(chǔ)疾病。在化療后，臨床癥狀發(fā)生改變對(duì)血液進(jìn)行生化指標(biāo)的檢查顯示出異常狀況。而在停止抗腫瘤的化療后，患者的體征逐漸恢復(fù)，肝功能的異常情況有所緩解改善，當(dāng)再次進(jìn)行抗腫瘤的治療后，肝損傷的情況迅速發(fā)展，并逐漸嚴(yán)重。

針對(duì)抗腫瘤治療造成的藥物性肝損傷情況，臨床醫(yī)學(xué)中研究出了能夠改善患者情況的藥物，甘利欣于1994問世。在此后的臨床應(yīng)用中，國內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)對(duì)于肝動(dòng)脈化療栓塞后發(fā)生藥物性肝損傷的患者，甘利欣的治療效果明顯。通過對(duì)化療患者肝損傷情況的觀察發(fā)現(xiàn)，甘利欣能夠降低轉(zhuǎn)氨酶，對(duì)抗腫瘤治療時(shí)的藥物損傷起到一定作用。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，在藥物的研究上，新型甘草酸制劑異甘草酸鎂的安全性和有效性經(jīng)證實(shí)被認(rèn)可，逐漸在臨床上代替甘利欣。

2 異甘草酸鎂防治抗腫瘤藥物肝損傷的作用機(jī)理

新型甘草酸制劑異甘草酸鎂是臨床上預(yù)防抗腫瘤藥物性肝損傷的第4代甘草酸制劑，是一種全新結(jié)構(gòu)的手性化合物，純18α異構(gòu)體甘草酸制劑含量接近100%，具有較強(qiáng)的親脂性，患者在使用后很容易與體內(nèi)的靶細(xì)胞受體結(jié)合，具有明顯的抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜、抗生物氧化和恢復(fù)肝臟功能等效果，在藥學(xué)方面的優(yōu)勢(shì)明顯，臨床應(yīng)用的效果高于其他藥物。與前面3代的甘草酸制劑比較，異甘草酸鎂在防治抗腫瘤藥物肝損傷上具有下面幾點(diǎn)優(yōu)勢(shì)，①構(gòu)型具有單一立體的特點(diǎn)，能夠使藥效更容易揮發(fā)出來，②能夠?qū)Ω渭?xì)胞起到高效的保護(hù)作用，恢復(fù)肝功能，③具有靶向的作用，提升肝臟內(nèi)的藥物濃度，使腎臟中的藥物減少，從而減少了不良反應(yīng)，④藥物能夠快速起效，半衰期長，僅需給藥1次/d。研究結(jié)果證實(shí)[5]，異甘草酸鎂能夠促進(jìn)肝細(xì)胞的增殖，對(duì)肝臟起到保護(hù)治療的作用，改善調(diào)節(jié)性細(xì)胞的免疫功能。

3 異甘草酸鎂應(yīng)用于防治抗腫瘤藥物肝損傷的臨床研究

在異甘草酸鎂的臨床應(yīng)用上，王湛[6]等人在“異甘草酸鎂治療化療后肝功能異常60例臨床觀察”中將進(jìn)行化療的腫瘤患者分為兩組，每組30例，治療組使用異甘草酸鎂200 mg/d，治療10 d，對(duì)照組沒有使用保肝藥物。結(jié)果顯示，使用異甘草酸鎂治療的效果明顯比不適用保肝藥物的治療效果好，肝功能得到明顯的改善，ALT、AST、TBIL的明顯下降并且恢復(fù)。而熊華聯(lián)等人在“不同劑量異甘草酸鎂治療化療藥物性肝損害的療效對(duì)比”中將患者分為三組，分別使用80 mg/100 mg/200 mg不同劑量的異甘草酸鎂，結(jié)果顯示治療7 d后，使用200 mg組的治療效果明顯，與其他相似實(shí)驗(yàn)的延研究結(jié)果相一致，從而進(jìn)一步說明異甘草酸鎂在治療藥物性肝損傷時(shí)，使用高劑量的效果更為顯著。

4 總結(jié)

醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域內(nèi)的藥物不良反應(yīng)情況是公共衛(wèi)生問題，這就需要在臨床藥物的研究和應(yīng)用上要克服局限性，觀察評(píng)價(jià)藥物的有效性、安全性，從而促進(jìn)藥物的深度開發(fā)。醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步使抗腫瘤藥物不斷被研發(fā)出來，而診斷水平的提高和治療效果的顯著使腫瘤治療的預(yù)后得到改善，但在藥物的使用中，不良反應(yīng)情況時(shí)有發(fā)生，人們對(duì)抗腫瘤藥物性肝損傷的關(guān)注度越來越高。肝臟是藥物代謝的主要場(chǎng)所，因此抗腫瘤藥物對(duì)肝臟造成的損傷也是最大的，對(duì)患者的治療和預(yù)后都產(chǎn)生了影響，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致死亡。所以，需要醫(yī)師在臨床治療過程中規(guī)范用藥，對(duì)容易發(fā)生肝損傷的高危人群進(jìn)行治療前與治療后的預(yù)防。新型甘草酸制劑是最新一代的藥物，對(duì)治療抗腫瘤藥物導(dǎo)致的肝損傷具有起效快、作用準(zhǔn)確、不良反應(yīng)小等特點(diǎn)，從而提高患者的生存機(jī)率。但醫(yī)師在用藥時(shí)，一定要掌握正確的用法用量，從而保護(hù)患者的肝功能。

參考文獻(xiàn)：

[1]房澍名，龔新雷，秦叔逵，等.新型甘草酸制劑防治抗腫瘤藥物肝損傷的現(xiàn)狀和進(jìn)展[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2013，18（9）：833-841.

[2]李蓉蓉，宋小駿，倪江洪，等.臨床藥師參與1例藥源性肝損傷診治實(shí)踐[J].中國藥業(yè)，2012，21（13）：57-58.

[3]高衛(wèi)紅，邵偉杰，雷濤，等.異甘草酸鎂治療抗結(jié)核藥物性肝損害45例[J].中國藥業(yè)，2014，5（11）：122-122.

[4]SpraggsCF，BuddleLR，BrileyLP，etal.HLA-DQA1*02：01 is a major risk factors for lapatinib-induced hepatoxicity in womenwith advanced breast cancer[J].Clin Oncol，2011，29（6）：667-673.

[5]甘戈，顧成杰.73例抗腫瘤藥物致肝損害不良反應(yīng)事件分析[J].中國藥物警戒，2011，8（11）：690-693.

[6]王湛，王杰軍.異甘草酸鎂治療化療后肝功能異常60例臨床觀察[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，16（7）：869-871.

編輯/張燕