王立銘

在“管住嘴”之外，我們有時(shí)不得不需要尋求藥物的幫助來(lái)限制能量的攝入。一個(gè)自然而然的思路就是人為降低食欲，如果一種藥物能讓患者覺(jué)得沒(méi)那么餓，或者很快就飽了，就可以降低總的食物攝入量。

減肥藥物歷史上出現(xiàn)過(guò)大約10種，經(jīng)過(guò)一些起伏變化，目前仍然被美國(guó)食品及藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)銷售的只有寥寥數(shù)種。這里面有許多鮮為人知的有趣故事，其中提煉自中草藥麻黃的麻黃堿更有著一個(gè)歷經(jīng)數(shù)十年波折卻非功德圓滿的故事，堪稱生物學(xué)基礎(chǔ)研究和藥物開(kāi)發(fā)相互支持的一個(gè)絕佳案例。

麻黃堿是一種從傳統(tǒng)中藥麻黃中發(fā)現(xiàn)的化學(xué)物質(zhì)。早在秦漢時(shí)期就已有記載，麻黃的莖煮湯具有發(fā)汗散寒、宣肺平喘、利水消腫的功效。經(jīng)過(guò)幾千年的傳統(tǒng)藥用，1885年，麻黃中的有效成分麻黃堿被日本化學(xué)家長(zhǎng)井長(zhǎng)義提純出來(lái)。此后的幾十年里，麻黃堿在西方世界被廣泛用于治療包括哮喘、鼻塞在內(nèi)的各種疾病。

1929年，美國(guó)化學(xué)家戈登·埃利斯（Gordon Alles）開(kāi)始實(shí)驗(yàn)各種麻黃堿類似物的藥用功效。他在動(dòng)物身上的實(shí)驗(yàn)談不上成功，于是決定拿自己做試驗(yàn)。他細(xì)心地選了一種看起來(lái)挺有前途的化合物，給自己來(lái)了一針。之后，埃利斯經(jīng)歷了魔幻般的一天，興奮、幽默、精神亢奮、睡不著覺(jué)、滿腦子胡思亂想。那種感覺(jué)大概就像是中了大獎(jiǎng)：首先當(dāng)然是藥物本身的刺激作用，同時(shí)埃利斯覺(jué)得，自己大概是找到了一種能讓人感覺(jué)“非常棒”的絕世好藥。

在很短時(shí)間內(nèi)，這種簡(jiǎn)稱為安非他明（Amphetamine/苯丙胺）的藥物就成功上市銷售并風(fēng)靡全球。一開(kāi)始制藥公司還小心翼翼地把它的藥用范圍限制在緩解鼻塞和哮喘——也就是麻黃堿原本的適用癥范圍里。不過(guò)很快，對(duì)安非他明的需求就剎不住車了：嗜睡癥的患者用它來(lái)保持清醒，抑郁癥的患者用它來(lái)改善情緒;甚至醫(yī)生還用它來(lái)治療帕金森氏癥。在正統(tǒng)的醫(yī)學(xué)使用范圍之外，考試前的學(xué)生們用它來(lái)保持精力復(fù)習(xí)功課，卡車司機(jī)們用它來(lái)在開(kāi)夜車的時(shí)候保持注意力。在第二次世界大戰(zhàn)的戰(zhàn)場(chǎng)上浴血奮戰(zhàn)的士兵們，無(wú)論是同盟國(guó)還是軸心國(guó)，都在廣泛使用安非他明藥片來(lái)保持自己的精氣神和戰(zhàn)斗力。

“二戰(zhàn)”結(jié)束后，士兵們解甲歸田，他們帶回了各種各樣戰(zhàn)爭(zhēng)留下的創(chuàng)傷，也帶回了服用安非他明的風(fēng)潮。也就是在那段時(shí)間里，人們慢慢意識(shí)到，安非他明會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重依賴性和戒斷反應(yīng)，是一種需要嚴(yán)格管制的精神麻醉品。從上世紀(jì)60年代開(kāi)始，世界各國(guó)開(kāi)始收緊對(duì)安非他明的使用限制。直到今天，全世界仍有數(shù)千萬(wàn)人沉醉于安非他明類藥物的快感中，人數(shù)超過(guò)了可卡因和鴉片類毒品的擁躉。

安非他明的結(jié)局顯然談不上積極向上，但硬幣總有它的兩面。目光敏銳的醫(yī)生們觀察到了它在精神“效用”之外的一個(gè)意外作用：降低體重。1938年，美國(guó)醫(yī)生萊斯（Lesses）和邁爾森（Myerson）令人信服地證明，安非他明能夠用來(lái)減肥，它能強(qiáng)有力地抑制實(shí)驗(yàn)狗的食欲，也有效地降低了受試人的體重。在安非他明日后一步步滑向毒品的無(wú)底深淵的時(shí)候，這項(xiàng)研究讓它的命運(yùn)峰回路轉(zhuǎn)。

科學(xué)家和醫(yī)生們手里有了這么一種化學(xué)物質(zhì)，它有著確鑿無(wú)疑的臨床減肥效用，但也有著難以避免的成癮性副作用。類似的兩難局面在人類醫(yī)學(xué)史上出現(xiàn)了太多次，科學(xué)家們的對(duì)策總是一樣的：改。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是，如化學(xué)家們最初根據(jù)麻黃堿的結(jié)構(gòu)改造出了安非他明一樣，他們的后輩繼續(xù)利用化學(xué)修飾改造安非他明的結(jié)構(gòu)，試圖碰運(yùn)氣找到一種安非他明的類似物，在盡可能保持其臨床效用的同時(shí)，降低其副作用。很快，一種名叫芬弗拉明（Fenfluramine/氟苯丙胺）的化學(xué)物質(zhì)被合成了出來(lái)。在上世紀(jì)70年代，就在美國(guó)聯(lián)邦政府把安非他明正式列入二類限制藥物名單的同時(shí)，醫(yī)生們證明芬弗拉明同樣具備了抑制食欲和減肥的功效，卻完全沒(méi)有成癮性。

美國(guó)梅奧診所的醫(yī)生報(bào)道了多例因服用芬芬導(dǎo)致瓣膜性心臟病的病例。圖為該診所的醫(yī)生手拿芬芬減肥藥（攝于1997年）?

但是芬弗拉明的減肥效果不盡如人意，遠(yuǎn)沒(méi)有安非他明來(lái)得那么強(qiáng)勁，而且一旦停藥體重反彈很嚴(yán)重;另一方面，雖然沒(méi)有成癮的危險(xiǎn)，但芬弗拉明的其他副作用要比安非他明嚴(yán)重不少，諸如惡心、焦慮、頭痛等等。于是這種1973年上市的減肥藥一直賣(mài)得不溫不火。

直到1992年，美國(guó)羅切斯特大學(xué)教授邁克爾·溫特勞布（Michael Weintraub）證明，如果把芬弗拉明和市場(chǎng)上另外一種同樣表現(xiàn)平平的減肥藥芬特明（Phentermine）聯(lián)合使用，能夠產(chǎn)生“一加一遠(yuǎn)大于二”的神奇效果。在臨床試驗(yàn)中，平均體重200磅（約90.7公斤）的肥胖癥患者在接受芬弗拉明-芬特明聯(lián)合用藥后平均瘦身約30磅（約13.6公斤），減肥效果達(dá)到了驚人的15%，與此相比芬弗拉明單獨(dú)用藥的效果只有3%。興奮不已的溫特勞布給這個(gè)藥物組合起了一個(gè)響亮易記的名字芬芬（Fen-Phen，也就是芬弗拉明和芬特明的縮寫(xiě)）。這個(gè)朗朗上口的詞在之后的幾年內(nèi)響遍美國(guó)各地。在胖子們的熱情達(dá)到最高潮的1996年，全美的醫(yī)生開(kāi)出了1800萬(wàn)張芬芬處方。

和安非他明的故事一樣，芬芬的熱潮也很快煙消云散。1996年7月，美國(guó)梅奧診所的醫(yī)生們報(bào)道了24例因服用芬芬導(dǎo)致的瓣膜性心臟病病例，F(xiàn)DA立刻采取行動(dòng)要求全國(guó)的醫(yī)生匯報(bào)類似心血管病例，數(shù)字很快上升到數(shù)百人并持續(xù)攀升。特別是一位名叫瑪麗·林納（Mary Linnen）的美國(guó)年輕女性在服用芬芬后死亡，震撼了全體美國(guó)人的神經(jīng)。1997年9月，F(xiàn)DA勒令芬芬退市，成為美國(guó)醫(yī)藥歷史上的一次重要的公共危機(jī)。芬芬的教訓(xùn)讓美國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于減肥藥的批準(zhǔn)和監(jiān)管空前嚴(yán)厲，客觀上也導(dǎo)致了迄今為止僅有寥寥幾種減肥藥被允許上市銷售。

在芬芬慘敗的時(shí)候，科學(xué)家們已經(jīng)知道，芬弗拉明是通過(guò)操縱大腦中一種名為5-羥色胺的神經(jīng)信號(hào)分子發(fā)揮食欲控制功效的。說(shuō)得更具體一點(diǎn)，芬弗拉明之所以能夠抑制食欲，是因?yàn)樗軌蛱岣呶覀兇竽X中5-羥色胺的水平，從而直接激活了一個(gè)特殊的5-羥色胺受體蛋白（5HT2CR受體）。5-羥色胺是動(dòng)物大腦中一種非常重要的神經(jīng)信使，能夠影響人類的許多高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)，如情緒、睡眠和性行為，現(xiàn)在市場(chǎng)上大多數(shù)抗抑郁藥物也是通過(guò)5-羥色胺系統(tǒng)發(fā)揮作用的。

失去了芬弗拉明和芬芬并不是減肥藥的末日，化學(xué)家們可以在實(shí)驗(yàn)室里合成和檢驗(yàn)成千上萬(wàn)的新化合物，只要保證對(duì)5HT2CR受體蛋白的激活和對(duì)人體的安全性，新的減肥藥物就能在芬弗拉明和芬芬的灰燼上鳳凰涅槃。

到了2012年，被從麻黃堿到芬芬黑歷史折磨的FDA，終于在極端審慎的反復(fù)評(píng)估后，歷史性地批準(zhǔn)了一個(gè)全新的減肥藥Belviq（氯卡色林）。氯卡色林與安非他明和芬弗拉明相比，都是通過(guò)直接或者間接地激活5-羥色胺信號(hào)，特別是激活其受體分子5HT2CR，起到抑制食欲的功能。

除了抑制食欲這個(gè)陣營(yíng)之外，減肥藥領(lǐng)域還有一個(gè)陣營(yíng)能通過(guò)抑制身體對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收起到減肥效果，它發(fā)揮功能的地方是小腸。通過(guò)破壞腸道內(nèi)負(fù)責(zé)消化營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的酶——淀粉酶、蛋白酶、脂肪酶等等，食物中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)不能被消化分解。藥物奧利司他（Orlistat）正是消化系統(tǒng)中胰脂肪酶的抑制劑?；谶@個(gè)簡(jiǎn)單的原理，服用奧利司他能減少約30%的食物脂肪吸收，讓三到五成的肥胖者減輕5%的體重。效果雖然談不上驚世駭俗，不過(guò)考慮到奧利司他不錯(cuò)的安全性，也算是為全世界的胖子們提供了一個(gè)選擇。事實(shí)上，在美國(guó)和歐洲市場(chǎng)，奧利司他也是唯一一種可以非處方購(gòu)買(mǎi)的減肥藥物。

但是奧利司他有一個(gè)讓人特別尷尬的特點(diǎn)：因?yàn)槟苡行ё钄嘀久附到庵痉肿?，服用奧利司他的患者很容易有油膩大便自動(dòng)漏出的尷尬體驗(yàn)。

最近幾年，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了幾種新藥上市。除了2012年批準(zhǔn)的氯卡色林之外，還有同年批準(zhǔn)的復(fù)方制劑Qsymia（Qsymia的兩種有效成分早已分別單獨(dú)上市，其中之一就是運(yùn)氣還不錯(cuò)的芬特明），以及2014年上市的大分子減肥針劑利拉魯肽（Saxenda）。

今天，全世界仍有大量的實(shí)驗(yàn)室在深入研究究竟是什么調(diào)節(jié)了人類的胃口。沿著歷史演進(jìn)的邏輯，我們可以樂(lè)觀地想象，未來(lái)會(huì)有更多的藥物能幫助我們更好地控制食欲和體重，帶著億萬(wàn)年進(jìn)化賜給人類的好胃口快樂(lè)地生活。

（作者系浙江大學(xué)生命科學(xué)院教授）