韓璐

“高醫(yī)生，阿奇霉素到底能用嗎？我去看門診，給配的這個(gè)藥？”

“醫(yī)生，我家孩子感冒了，喉嚨發(fā)炎，家里的頭孢可以用嗎？”

這是兒科主治醫(yī)師高寧每天被咨詢得最多的問題，她曾任職于同濟(jì)大學(xué)附屬上海市東方醫(yī)院，擁有16年兒?？乒ぷ鹘?jīng)驗(yàn)，現(xiàn)在是在線健康咨詢及健康管理App“平安好醫(yī)生”的全職專家。在線上咨詢平臺(tái)工作的一年時(shí)間里，高寧每天接受數(shù)百人次的咨詢，以一個(gè)第三方評(píng)估專家的身份，開始對(duì)患者或患者家屬面對(duì)抗生素的態(tài)度與認(rèn)知有了更真切的感受，“很容易會(huì)發(fā)現(xiàn)，有一部分人對(duì)抗生素認(rèn)知不足，誤把抗生素作為消炎藥，自行服用。但另一方面，又有很多人抵觸、害怕抗生素，有時(shí)候甚至拒絕遵醫(yī)囑。”

在接受《二十一世紀(jì)商業(yè)評(píng)論》（下稱《21CBR》）記者采訪時(shí)，高寧對(duì)于這樣的狀況表示了些許無奈，“很多孩子的家長會(huì)到處打聽，想盡一切辦法，找渠道向醫(yī)生咨詢：抗生素副作用到底大不大？醫(yī)院主治醫(yī)生開具的處方合理嗎，你再幫我核實(shí)下？要是癥狀減輕了，可以停掉嗎？”

顯然，從一個(gè)醫(yī)務(wù)工作者角度看來，這并不是個(gè)理想狀態(tài)。事實(shí)上，高寧和所有醫(yī)生一樣，清楚了解并認(rèn)可抗生素的價(jià)值及其對(duì)生物史乃至人類歷史的意義。

1928年，英國細(xì)菌學(xué)家亞歷山大.弗萊明發(fā)現(xiàn)了世界上第一種抗生素——盤尼西林（青霉素），1943年大規(guī)模商業(yè)化后治愈了大量感染，尤其在二次世界大戰(zhàn)中功不可沒。1945年，弗萊明因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)盤尼西林而被授予諾貝爾獎(jiǎng)。不過，在那次頒獎(jiǎng)典禮上弗萊明就警告了全世界，不謹(jǐn)慎使用盤尼西林，最終會(huì)導(dǎo)致青霉素抗性菌的出現(xiàn)，而濫用者將負(fù)有全部道德責(zé)任，他希望人類可以避免這樣的不幸。

在80多年后的今天，包括盤尼西林在內(nèi)的抗生素就像魔鬼，讓人們恐懼、擔(dān)憂，下一個(gè)80年，我們將何去何從？

耐藥危機(jī)

弗萊明的預(yù)言，在兩年后就被證實(shí)了。1943年青霉素才開始大規(guī)模應(yīng)用于臨床，不久就出現(xiàn)了耐青霉素的金葡菌。到了1960年，80%以上的金葡菌對(duì)青霉素耐藥。

高寧向記者解釋，抗生素可怕的就是產(chǎn)生這樣的耐藥性?！翱股仄鹱饔玫臋C(jī)理，有的是通過抑制微生物的反噬，有的則是直接殺死微生物，使其蛋白質(zhì)變性。少量、過量或者濫用，使得微生物發(fā)生蛋白質(zhì)或者氨基酸變異，產(chǎn)生全新的微生物品種，抗生素就可能失效?！?/p>

細(xì)菌、微生物與抗生素的對(duì)壘就像游戲中的打怪、練級(jí)。細(xì)菌會(huì)根據(jù)不同抗生素的起效原理，升級(jí)自己的“技能”。有些細(xì)菌新“安裝”了外排泵，藥物進(jìn)入后，迅速實(shí)施外排機(jī)制，使得抗生素藥效無從發(fā)揮。比如青霉素這樣的抗生素，通過擊穿細(xì)胞的細(xì)胞壁進(jìn)行細(xì)菌破壞，有些細(xì)菌在繁衍過程中就不斷加厚細(xì)胞壁，使得自身無懈可擊。還有些菌種，生成了鈍化酶，激發(fā)藥物形成其他物質(zhì)，中和了藥效。

很多人會(huì)問超級(jí)細(xì)菌有沒有出現(xiàn)，一位臨床藥師向記者解釋，在醫(yī)院尤其是ICU病房病人的藥敏試驗(yàn)中，僅對(duì)一種或者兩種抗生素，譬如多粘菌素、米諾環(huán)素和替加環(huán)素過敏的情況并不少見。

人類與細(xì)菌之間的戰(zhàn)役，是以動(dòng)輒10年、20年的新藥研制周期，來對(duì)抗平均每20分鐘就能繁衍一代的細(xì)菌與微生物。類似耐萬古霉素腸球菌（VRE）和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）等多重耐藥和廣泛耐藥菌株在某些病區(qū)內(nèi)的流行播散，更是為全球抗生素研制帶來了緊迫感。但無外乎這樣的循環(huán)：研發(fā)藥物—細(xì)菌進(jìn)化出抗性—研制出新藥—再進(jìn)化出抗性。

不可否認(rèn)，耐藥性的產(chǎn)生其實(shí)是自然規(guī)律，沒有必要妖魔化，只是不合理的使用縮短了這個(gè)過程?！拔覀円龅模潜苊鉃E用、沒必要用的抗生素，從而減緩耐菌性的產(chǎn)生，延長抗生素的使用時(shí)間?！备邔幈硎?。

作為抗生素使用大國，中國任重道遠(yuǎn)。2015年，由中國科學(xué)院廣州地球化學(xué)研究所應(yīng)光國課題組發(fā)布的一項(xiàng)研究結(jié)果中表示，2013年中國抗生素使用量達(dá)到一年16.2萬噸，約占世界用量的一半，其中52%為獸用，48%為人用，超過5萬噸抗生素被排放進(jìn)入水土環(huán)境中。

2004年，中國衛(wèi)生部出臺(tái)了《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，要求各醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)抗菌藥物特點(diǎn)，臨床療效、細(xì)菌耐藥、不良反應(yīng)以及當(dāng)?shù)厣鐣?huì)經(jīng)濟(jì)狀況、藥品價(jià)格等因素，將抗菌藥物分為非限制使用、限制使用與特殊使用三類進(jìn)行分級(jí)管理。醫(yī)生的等級(jí)和開藥權(quán)限將一一對(duì)應(yīng)，并規(guī)定特殊使用級(jí)抗菌藥物不得在門診使用。

“每一種藥物在上市前都會(huì)做群體性實(shí)驗(yàn)，像青霉素使用時(shí)間很久，我們知道它的特性，可以避免一些速發(fā)性反應(yīng)，就會(huì)將這些副作用少、過敏反應(yīng)明確的常用抗生素的處方權(quán)交給年輕醫(yī)生。而隨著醫(yī)生等級(jí)的上升，可以控制大部分病癥并做出正確判斷的時(shí)候，就有了限制使用級(jí)抗生素的處方權(quán)?！备邔幐嬖V記者。

一系列的整治督導(dǎo)后，檢測(cè)結(jié)果顯示，中國醫(yī)院門診患者的抗菌藥物處方率從2006年的27.8%下降至2011年的15%，住院患者抗菌藥物使用率從80.5%下降至58%。

不過，讓高寧更擔(dān)心的，是來自食物鏈的威脅，“在治療上，大部分機(jī)構(gòu)在遵守這些約束原則，但在畜牧、水產(chǎn)養(yǎng)殖過程中，濫用抗生素的情況更猖獗?！倍切┩ㄟ^排泄物或者養(yǎng)殖過程進(jìn)入環(huán)境中的抗生素，再次通過食物鏈進(jìn)入人體并積聚，獸用抗生素對(duì)于細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生機(jī)理，與藥用抗生素是完全相同的。

“分開養(yǎng)殖的雞”

張瑩的老家在湖南，每年都會(huì)和丈夫一同回去探親。在離開家返回上海的前一天晚上，她的父親會(huì)連夜將家里養(yǎng)殖的10只雞宰殺，清洗，包裹好，讓張瑩帶給上海的親戚朋友。

“這個(gè)雞種和你們的肉雞不一樣，我們散養(yǎng)的，自己吃的也不喂藥，比較健康營養(yǎng)。”張瑩的父親告訴記者，每年都會(huì)估算好女兒女婿回來的時(shí)間，然后養(yǎng)十來只雞，自己家的苞米是它們的食物，飼料并不常用。

張瑩父親提到不喂的“藥”，就包括了養(yǎng)殖業(yè)最常見的添加劑——獸用抗生素。

有數(shù)據(jù)表明，90%的抗生素被作為飼料添加劑食用，這個(gè)也是國際上較為普遍的做法，尤其是四環(huán)素類、土霉素、青霉素用量較多。

今年初，復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院青年研究人員王和興課題組在國際權(quán)威學(xué)術(shù)雜志發(fā)表的一項(xiàng)研究成果引起軒然大波。該課題組在2013年上海586名兒童的尿液中檢測(cè)出了21種抗生素。

該研究指出，受試兒童體內(nèi)的獸用抗生素可能來自食品或環(huán)境，呈現(xiàn)出長期低劑量的暴露特點(diǎn)，兒童肥胖也可能與獸用抗生素有關(guān)。

這一結(jié)論雖有待進(jìn)一步證實(shí)，但也在一定程度上反映出目前的養(yǎng)殖亂象。

“我們行業(yè)有一個(gè)惡習(xí)，就是宣傳所謂的‘藥物保健，比如，豬到了某一個(gè)階段，就得投喂什么藥物，其實(shí)這都是扯淡?！币晃欢嗄陱氖嘛暳咸砑觿I(yè)務(wù)的人士向記者感嘆，這個(gè)領(lǐng)域的經(jīng)濟(jì)利益，讓不少人走偏了方向。

所謂“藥物保健”，通常是這樣操作的：養(yǎng)殖母豬懷孕30天需投藥一次，70天投藥一次，分娩前后再投藥一次。育肥豬，斷奶前后投藥，50天左右投藥，100天左右再投藥。50天的小豬容易得呼吸道疾病，藥商就會(huì)讓養(yǎng)殖戶提前投藥預(yù)防。

“中國目前的養(yǎng)殖群體，往往還是文化水平較低、年齡較長的人群，傾向于選擇一些所謂的‘絕招、‘特效藥?！鄙鲜鋈耸勘硎?，對(duì)于養(yǎng)殖戶來說應(yīng)該做好環(huán)境管理，提高檢測(cè)，按規(guī)定做好疫苗接種工作。

只是，“正道”與“邪門”相比，太不劃算了。

藥物最大的特點(diǎn)就是控制類似于發(fā)燒、咳嗽、皮膚發(fā)紅等表現(xiàn)出來的癥狀，但疫苗是為了預(yù)防，一般沒有治療效果。他打了個(gè)比方：“我們小時(shí)候也會(huì)接種很多疫苗，需要花費(fèi)各種成本。給豬接種疫苗也是一筆不小的開支，就像乙肝疫苗，不接種不一定得病，但是接種就要花錢?！睂?duì)于計(jì)較眼前利益的養(yǎng)殖戶來說，用抗生素顯然更直截了當(dāng)，也節(jié)約成本。

至于養(yǎng)殖戶所用獸藥的來源，上述人士透露，很多養(yǎng)殖場用的是一些業(yè)務(wù)員送的藥或者自己找公司采購，有的去鎮(zhèn)上的店里買。全國幾千家獸藥企業(yè)難以監(jiān)管，更別說使用的抗生素種類了。“其實(shí)獸藥廠研制、生產(chǎn)的只是一部分，大量小型化工廠就可以合成抗生素，市面上那么多的禁用抗生素根本不是正規(guī)廠家生產(chǎn)的，監(jiān)管查處難度相當(dāng)大。”

可是，養(yǎng)殖戶也是一肚子苦水?！暗鹊缴≡偈┧?，早就來不及了，提前預(yù)防才能賣得出去。”張瑩的父母在老家經(jīng)營了一個(gè)600頭規(guī)模的養(yǎng)豬場，對(duì)于養(yǎng)殖過程中投藥與否的問題，毫不避諱，因?yàn)椤按蠹叶歼@么做”。

張瑩的父親在接受記者采訪時(shí)提到：“抗生素也是要成本的，但生豬本身養(yǎng)殖周期就很長，大概4-5個(gè)月，要是趕上豬肉價(jià)格低迷，每頭生豬出欄平均都要虧200元。如果再感染細(xì)菌，死幾批生豬，只有喝西北風(fēng)了。肉雞42天就可以出欄，養(yǎng)殖時(shí)間短。我們就想快點(diǎn)周轉(zhuǎn)，養(yǎng)殖過程中不要有紕漏，自然要提前預(yù)防?！敝劣谝檬裁此?，“總歸聽別人推薦效果好的，要不就去獸醫(yī)那里買就可以了?！?/p>

相比散戶，規(guī)?；B(yǎng)殖場的管理就有序得多。以目前國內(nèi)最大的養(yǎng)殖企業(yè)溫氏集團(tuán)為例，采用“公司+農(nóng)戶”的封閉式養(yǎng)殖管理模式，養(yǎng)殖戶只需要自己投資建起養(yǎng)殖場，從品種繁育、飼料生產(chǎn)、疫病防治、獸藥生產(chǎn)、技術(shù)服務(wù)都由公司統(tǒng)一提供并監(jiān)管。在最后銷售時(shí)，溫氏集團(tuán)與農(nóng)戶以內(nèi)部價(jià)格結(jié)算，確保養(yǎng)殖戶不受市場風(fēng)險(xiǎn)與利益誘惑的影響。在2013年受到禽流感影響時(shí)，溫氏集團(tuán)的商品肉雞銷售毛利率出現(xiàn)負(fù)值，但是支付給合作農(nóng)戶（或家庭農(nóng)場）的每只商品肉雞委托養(yǎng)殖費(fèi)用仍保持相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)，每只2.49元，與2012年的每只2.58元相比，基本保持不變。

溫氏集團(tuán)副總裁黃松德告訴《21CBR》記者：“大部分使用的藥物，都是自己公司研制生產(chǎn)的，剩余需要采購的部分也是確定藥廠和供應(yīng)商，統(tǒng)一集中采購。”

針對(duì)國內(nèi)養(yǎng)殖業(yè)普遍存在的抗生素濫用情況，黃松德強(qiáng)調(diào)，源頭在于選種，“我們挑選的是抗病能力強(qiáng)的種苗，很多品種都有自己的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，我們是以防疫為主?！币匀怆u飼養(yǎng)為例，通常每只肉雞用藥成本為1元，而溫氏僅需要四分之一或者三分之一的用藥量。

被放大的危機(jī)

同所有食品添加劑所引發(fā)的安全問題一樣，抗生素在養(yǎng)殖業(yè)的使用，強(qiáng)調(diào)的也是合理合規(guī)。

復(fù)旦課題組的負(fù)責(zé)人不愿多提此次研究，也不希望引起無謂的社會(huì)恐慌，“科研上的‘有相關(guān)性并不代表‘因果關(guān)系。”實(shí)驗(yàn)室相關(guān)人士向記者強(qiáng)調(diào)。

施祖灝是國家輕工業(yè)食品質(zhì)量監(jiān)督檢測(cè)站南京站的技術(shù)負(fù)責(zé)人，多年從事動(dòng)物源性食品安全檢測(cè)，對(duì)于復(fù)旦課題組的檢測(cè)結(jié)果表示十分吃驚，“一般在畜禽養(yǎng)殖過程中，抗生素的使用是必不可少的，但使用過藥物不代表畜禽體內(nèi)一定存在殘留或者被檢測(cè)出。藥物的體內(nèi)代謝和殘留消除是一個(gè)復(fù)雜的過程，很多藥物會(huì)被很快代謝，代謝之后還能被檢出的可能性很低。實(shí)際工作中，采用最靈敏的高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜儀進(jìn)行檢測(cè)分析，檢出率通常也只是個(gè)位數(shù)。至于兒童通過肉類食物攝入獸藥殘留，然后還能從尿液中被檢測(cè)出來，而且接近于60%的檢出率，我覺得基本不可能。”他猜測(cè)，“可能是受試兒童生病服用了抗生素藥物?！?

施祖灝坦言，中國的食品安全與公眾感受還是有一些差別的，以激素雞為例，“其實(shí)根本就是誤解，肉雞本身生長速度就很快，加激素反而會(huì)引起大量死亡或發(fā)病。媒體當(dāng)時(shí)所指的激素，是指抗炎作用的地塞米松，而不是催熟激素，而那些用于植物的生長調(diào)節(jié)劑和動(dòng)物生長激素根本是兩回事。”

值得慶幸的是，近幾年國家食品抽檢的批次在提高，不合格率在下降。“政府目前的抽檢比例其實(shí)很高，個(gè)別省份的抽檢率已經(jīng)做到了每千人四批次，也就是說，如果一個(gè)省有2000萬人的話，一年就有8萬批次的食品安全抽檢。如此高的抽檢頻率下，不合格率大致在3.7%左右，總體達(dá)到了安全指標(biāo)。而且大部分是菌落總數(shù)、大腸菌群等微生物超標(biāo)，真正涉及抗生素超標(biāo)這樣的食品安全級(jí)別的情況并不多。”施祖灝說。

盡管情況有所改善，施祖灝依舊強(qiáng)調(diào)：“抗生素殘留與激素、瘦肉精等禁用藥物殘留不一樣，其對(duì)人最主要的危害還是體現(xiàn)在誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生的耐藥性上。這種耐藥性不是人或者畜個(gè)體對(duì)藥物的耐藥，而是細(xì)菌針對(duì)藥物的敏感性降低。或許你從來沒有感染過，但卻發(fā)現(xiàn)已經(jīng)對(duì)抗生素?zé)o效了，若是人畜共用抗生素還會(huì)加快耐藥性的產(chǎn)生?！?/p>

事實(shí)上，從國家層面制定的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范來看，中國基本與歐美國家的標(biāo)準(zhǔn)相同，甚至更嚴(yán)格，比如在美國允許使用的萊克多巴胺（瘦肉精中的一種）在中國就是被禁用的。

這樣的差別背后，是養(yǎng)殖產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)之間的不同。美國的整體養(yǎng)殖業(yè)態(tài)是規(guī)?；拇笮宛B(yǎng)殖廠、農(nóng)場，可以集中控制藥物的使用量。但中國目前存在大量散養(yǎng)戶和中小型養(yǎng)殖企業(yè)，控制起來很難。若想改變現(xiàn)狀，就要不斷提高中國規(guī)?；曫B(yǎng)水平，減少散養(yǎng)。在養(yǎng)殖業(yè)，牲畜出欄前，通常會(huì)有5-7天不等的停藥期，就是讓其體內(nèi)的藥物殘留代謝完全，但停藥期能否被執(zhí)行很大程度上取決于養(yǎng)殖戶或企業(yè)的飼養(yǎng)管理水平。

溫氏集團(tuán)副總畜牧師譚會(huì)澤博士介紹，集團(tuán)所選用的抗生素嚴(yán)格按照國家的公示清單，同時(shí)也會(huì)跟合作養(yǎng)戶反復(fù)強(qiáng)調(diào)，出欄前要使用空白料7-10天。針對(duì)養(yǎng)殖過程有無使用違禁藥物、雞肉有無藥物殘留等問題，溫氏集團(tuán)有一套完善的監(jiān)管方法，技術(shù)中心的每位技術(shù)人員管理30位農(nóng)戶。從去年開始，每個(gè)合作養(yǎng)戶的每批肉雞上市前，都必須抽查2-3只雞，檢測(cè)其肝臟和肌肉里的藥物殘留量，而這項(xiàng)檢測(cè)費(fèi)用每年要花4000多萬元。

至于抗生素生產(chǎn)、養(yǎng)殖過程中殘留或者排泄的抗生素治理，則是另一個(gè)嚴(yán)肅又復(fù)雜的話題。“分解或者中和環(huán)境中抗生素的方法本身是否有效、環(huán)保、經(jīng)濟(jì)，付出的代價(jià)是否值得，還有很多需要商榷的地方?！币晃粡氖驴股厮饷镐N售的環(huán)境人員表示，“不要想著污染后來解決，成本太過昂貴。”