劉國圣

摘 要 微生物制藥是一種新型制藥技術(shù)。近年來，隨著生物技術(shù)的快速發(fā)展，國內(nèi)外在微生物制藥催生生物藥物即微生物藥物方面的研究均取得了突破性成就，這對(duì)開發(fā)微生物資源以及醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展及創(chuàng)新有著重要意義，微生物技術(shù)在未來社會(huì)發(fā)展中將占有重要地位。闡述微生物制藥及微生物藥物的概念、微生物藥物的發(fā)展歷程，并對(duì)微生物制藥現(xiàn)狀以及微生物藥物的實(shí)際應(yīng)用進(jìn)行探討。

關(guān)鍵詞 微生物制藥；微生物藥物；研究進(jìn)展

中圖分類號(hào)：R943 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B 文章編號(hào)：1673-890X（2016）01--02

微生物與人類關(guān)系密切，它在給人類帶來災(zāi)難的同時(shí)也可以造福于人類，所以對(duì)微生物一直是生物學(xué)的研究熱點(diǎn)[1]。近年來，隨著生物技術(shù)的快速發(fā)展，微生物的轉(zhuǎn)化在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用取得突破性進(jìn)展，這給醫(yī)藥工業(yè)創(chuàng)造了極大的醫(yī)療價(jià)值和經(jīng)濟(jì)效益。

1 微生物制藥及微生物藥物的概念

微生物制藥是指利用微生物技術(shù)實(shí)現(xiàn)藥物產(chǎn)品的生產(chǎn)，微生物制藥以微生物發(fā)酵反應(yīng)過程以及微生物機(jī)體生長繁殖及代謝過程為基礎(chǔ)，利用高度工程化新型綜合技術(shù)及分離純化提取技術(shù)最終制劑成型。微生物制藥是工業(yè)微生物的重要組成部分，在近年來的新藥研發(fā)中，微生物制藥所占的比例越來越大。微生物藥物是指微生物生命活動(dòng)過程中產(chǎn)物次級(jí)代謝和衍生物。微生物藥物的合成過程具有條件溫和、環(huán)境污染小等特點(diǎn)[2]。微生物藥物的利用最早是從抗生素開始的，隨著生物技術(shù)的發(fā)展，微生物制藥及微生物藥物將會(huì)取得更大的研究成果。

2 微生物藥物的發(fā)展歷程

微生物最早被荷蘭人于1676年發(fā)現(xiàn)，顯微鏡下的球狀細(xì)菌、桿狀細(xì)菌以及螺旋狀細(xì)菌證實(shí)了微生物的存在。1929年，英國細(xì)菌學(xué)家弗萊明發(fā)現(xiàn)了青霉素，這是世界上被發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)抗生素，并于10 a后應(yīng)用于臨床，隨后又在微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了紅霉素、林可霉素、卡那霉素及其他大量抗生素。到20世紀(jì)50年代，代謝調(diào)控技術(shù)開始應(yīng)用于發(fā)酵氨基酸、核酸，微生物制藥進(jìn)一步發(fā)展，而且利用細(xì)胞和固定化酶可以實(shí)現(xiàn)連續(xù)發(fā)酵，大幅度提高了微生物制藥的生產(chǎn)效率。到20世紀(jì)80年代，基因工程、蛋白質(zhì)工程、細(xì)胞融合技術(shù)等先進(jìn)生物技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用使的微生物制藥進(jìn)入一個(gè)新的階段。棲身于地球的微生物種類繁多，數(shù)量巨大，雖然人類對(duì)微生物的研究至今已有大半個(gè)世紀(jì)的時(shí)間，但被我們發(fā)現(xiàn)的微生物不及現(xiàn)實(shí)數(shù)量的3%，因此對(duì)微生物的深入了解還需要一個(gè)漫長過程。

3 微生物制藥的類型

目前，微生物制藥的類型主要包括微生物菌體制藥、微生物轉(zhuǎn)化制藥、微生物酶制藥、微生物代謝產(chǎn)物制藥等[3]。微生物菌體制藥是指利用菌體直接制藥，例如利用蟲夏草、茯苓制成藥用真菌，利用蘇云金桿菌制成生物防治制劑及SCP和活性乳制劑等。微生物轉(zhuǎn)化制藥是指外源化合物利用生物體系中的細(xì)胞或者酶作為催化劑實(shí)現(xiàn)有機(jī)合成的方法，相比傳統(tǒng)合成方法，微生物轉(zhuǎn)化制藥具有選擇性好、催化率高、生產(chǎn)環(huán)境污染小、反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點(diǎn)。例如，青蒿素就是基于天然活性成分通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到的藥物。微生物酶制藥是指以微生物產(chǎn)生的各種酶制藥，微生物產(chǎn)生的酶的種類有很多，而且大多數(shù)酶具有反應(yīng)條件溫和、選擇性好、效率高等特點(diǎn)，人類恰當(dāng)選育菌種、配制培養(yǎng)基，并通過誘導(dǎo)、抑制等調(diào)控作用可生產(chǎn)出大量有用的酶。例如，通過此方法制得的天冬酰胺酶有良好的抗癌作用，納豆激酶和鏈激酶可治療血栓。另外，還有脂肪酶、蛋白酶和糖化酶等。微生物的代謝產(chǎn)物有2種，一種是初級(jí)代謝產(chǎn)物，另一種是次級(jí)代謝產(chǎn)物。微生物的次級(jí)代謝產(chǎn)物是在初級(jí)代謝產(chǎn)物的基礎(chǔ)上合成的，其結(jié)構(gòu)多樣，有很強(qiáng)的活性、廣泛性以及臨床有效性，所以很多微生物的代謝產(chǎn)物以及衍生物在臨床上被應(yīng)用于治療各種疾病，如安斯霉素有抗癌作用，南昌霉素可以抗雞球蟲病。

4 微生物藥物的開發(fā)

目前，微生物藥物的開發(fā)技術(shù)主要集中于基因工程技術(shù)、組合生物轉(zhuǎn)化技術(shù)、組合生物合成技術(shù)、RNA聚合酶功能修飾技術(shù)等?；蚬こ碳夹g(shù)是在微生物藥物生物合成原理基礎(chǔ)上對(duì)已有的微生物藥物產(chǎn)生菌進(jìn)行分子水平改造而獲得微生物新藥?？梢詫⒁环N特殊的酶基因可以通過基因工程技術(shù)克隆到另一個(gè)具有相同化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗生素產(chǎn)生菌中，由此基因工程菌所產(chǎn)生的雜合抗生素雖然與二親株的產(chǎn)物屬于同一類型，但有不同于二親株產(chǎn)物。組合生物轉(zhuǎn)化技術(shù)是通過組合轉(zhuǎn)化產(chǎn)生結(jié)構(gòu)多樣性的化合物，應(yīng)用于該技術(shù)的酶或者微生物需要有特殊的轉(zhuǎn)化功能。組合生物轉(zhuǎn)化技術(shù)的應(yīng)用可以從已知的化合物中獲取新的衍生物，讓簡單的化合物復(fù)雜化、有效化。例如，讓7種酶參與巖白菜內(nèi)酯的兩輪催化，結(jié)果可獲取的衍生物超過600種。組合生物合成技術(shù)可以將參與微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物合成過程的酶進(jìn)行基因轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生新的非天然基因簇，最終可獲取多種新的“非天然的天然化合物?！苯M合生物合成技術(shù)在紅霉素的重組與改造和聚酮類化合物的組合生物合成應(yīng)用中均取得了顯著成果，目前該生物合成技術(shù)已成為國內(nèi)外藥物領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。RNA聚合酶功能修飾技術(shù)的應(yīng)用主要是為了調(diào)節(jié)抗生素的合成水平，通過RNA聚合酶的作用促成DNA向RNA的轉(zhuǎn)錄，有效地完成基因表達(dá)，所以該技術(shù)具有基因表達(dá)調(diào)控作用。

5 微生物藥物的實(shí)際應(yīng)用

人類對(duì)微生物的研究最早是從抗生素開始的，抗生素是最廣泛的微生物藥物之一，不僅可以抗細(xì)菌性感染，而且有免疫調(diào)節(jié)以及抗腫瘤等作用，抗生素在臨床應(yīng)用中發(fā)揮著重要作用。癌癥是一種威脅患者生命的疾病，死亡率非常高，近年來其發(fā)病率不斷升高，尤其我國大陸癌癥發(fā)病率幾乎占了全球的1/2。近年來，微生物藥物開始應(yīng)用于抗癌領(lǐng)域，如絲裂霉素C、放線菌素D等微生物藥物在抗癌治療中的應(yīng)用發(fā)揮了重要作用。心腦血管疾病是指心臟血管和腦血管的疾病，是威脅人類健康的主要?dú)⑹种?，如今從為生物次?jí)代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了洛伐他汀和普伐他汀，這種抑制劑可抑制膽固醇合成過程，后經(jīng)過化學(xué)合成獲取了一系列可以有效治療高血脂癥的他汀藥物。即腫瘤和心血管疾病之后，糖尿病同時(shí)也是威脅人類健康的一大殺手，而且其發(fā)病率呈逐漸上升趨勢，嚴(yán)重威脅著人們的身體健康。如今德國研制出來的米格列醇以及日本研制出來的伏格列波糖已經(jīng)應(yīng)用于糖尿病的臨床治療。

6 結(jié)語

相比傳統(tǒng)制藥，微生物制藥工業(yè)具有條件溫和、環(huán)境污染小、原料廉價(jià)等優(yōu)點(diǎn)，有利于實(shí)現(xiàn)環(huán)境資源的可持續(xù)利用，而且對(duì)新藥的開發(fā)有積極推動(dòng)作用。總之，微生物制藥將成為醫(yī)療領(lǐng)域的重要組成部分，有著非常廣闊的發(fā)展前景。

參考文獻(xiàn)

[1]李晶，江靜雯，劉文軍，等.生物制藥產(chǎn)業(yè)的研究現(xiàn)狀及趨勢[J].生物產(chǎn)業(yè)技術(shù)，2010，（6）：36-41.

[2]王立紅，趙云英，趙昌晶，等.微生物制藥技術(shù)的研究進(jìn)展[C].//第四屆京津冀一體化畜牧獸醫(yī)科技創(chuàng)新研討會(huì)暨“瑞環(huán)杯”新思想、新方法、新觀點(diǎn)論壇論文集.2014：191-193.

[3]陶阿麗，蘇誠，余大群，等.微生物制藥研究進(jìn)展與展望[J].廣州化工，2012，40（16）：17-19.

（責(zé)任編輯：劉昀）