周智勇,董宏艷,馬文敏,王 宏,許 青,曾 源

解放軍第306醫(yī)院干部病房，北京 100101

497例原發(fā)性結(jié)直腸癌患者臨床特征分析

周智勇,董宏艷,馬文敏,王 宏,許 青,曾 源

解放軍第306醫(yī)院干部病房，北京 100101

目的 了解原發(fā)性結(jié)直腸癌患者的臨床特征，為今后原發(fā)性結(jié)直腸癌的防治提供參考。方法 采用回顧性病例-對(duì)照研究方法，收集解放軍第306醫(yī)院2008年1月-2014年7月收治的原發(fā)性結(jié)直腸癌患者，同時(shí)選取非結(jié)直腸癌對(duì)照者，提取兩組人群的臨床流行病學(xué)特征(年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤分化程度、應(yīng)用藥物、既往病史、血脂等)，所獲資料先進(jìn)行單因素分析，對(duì)初步篩選出的與大腸癌發(fā)病相關(guān)的因素，再納入多因素條件Logistic回歸模型統(tǒng)計(jì)分析。另外，針對(duì)腫瘤組病例，分析患者性別、年齡、腫瘤發(fā)生部位、分化程度相互之間的關(guān)系。結(jié)果 單因素分析顯示，病例組與對(duì)照組在服用他汀類降脂藥和/或二甲雙胍兩方面差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而在吸煙、飲酒、血脂水平、糖尿病、高血壓、冠心病、腦卒中、膽囊結(jié)石/切除、阿司匹林、胰島素等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；多因素分析顯示，服用他汀類降脂藥及二甲雙胍為避免原發(fā)性結(jié)直腸癌發(fā)生的保護(hù)因素(P<0.05)。病例組患者僅年齡與腫瘤分化程度之間存在相關(guān)性，青年組低分化腫瘤比例高于老年組(P=0.008)。而性別與腫瘤部位及分化程度、年齡與腫瘤部位、腫瘤部位與分化程度之間無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。結(jié)論 原發(fā)性結(jié)直腸癌青年患者惡性程度高于老年患者，服用他汀類降脂藥和/或二甲雙胍可減少原發(fā)性結(jié)直腸癌發(fā)生。

原發(fā)性結(jié)直腸癌；臨床特征；病例-對(duì)照研究；條件Logistic回歸

結(jié)直腸癌是威脅我國(guó)人民群眾生命的常見(jiàn)腫瘤，特別是近年來(lái)隨著生活水平改善，飲食結(jié)構(gòu)、生活方式的變化使得該病發(fā)病率與死亡率迅速攀升。根據(jù)2012年中國(guó)腫瘤登記年報(bào)資料，2009年全國(guó)腫瘤登記地區(qū)結(jié)直腸癌發(fā)病率為29.4/10萬(wàn)，結(jié)直腸癌新發(fā)病例占惡性腫瘤新發(fā)病例的10.3%，上升至全部惡性腫瘤的第三位，而在城市地區(qū)，該病發(fā)病率已居全部惡性腫瘤第二位[1]，因此，很有必要對(duì)該病的發(fā)病機(jī)制、早期防治展開(kāi)廣泛而深入的研究。本文針對(duì)近年來(lái)提出的結(jié)直腸癌的一些新的高危因素或保護(hù)因素進(jìn)行回顧性調(diào)查研究，旨在為結(jié)直腸癌的防治提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008年1月-2014年7月在解放軍第306醫(yī)院住院的原發(fā)性結(jié)直腸癌患者497例，男287例，女210例，年齡20～96歲，平均年齡(65.78±13.01)歲。納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理確診為原發(fā)性結(jié)直腸癌的新病例；排除標(biāo)準(zhǔn)：非原發(fā)性結(jié)直腸癌患者。選取同期住院的患者226例作為對(duì)照，男131例，女95例，年齡53～79歲，平均年齡(63.38±7.54)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：與病例組年齡、性別匹配，且全部接受腸鏡檢查排除腸癌及腸道腺瘤疾病者；排除標(biāo)準(zhǔn)：具有腫瘤史者。

1.2 調(diào)查方法及內(nèi)容 采用統(tǒng)一設(shè)計(jì)的調(diào)查表，由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的調(diào)查員復(fù)習(xí)既往病歷，對(duì)病例組和對(duì)照組患者進(jìn)行回顧性調(diào)查。調(diào)查表的內(nèi)容主要包括：一般情況(性別、年齡)、行為生活方式(吸煙、飲酒)、腫瘤情況(部位、分化程度、分期)、既往疾病史(高血壓、冠心病、糖尿病、腦卒中、膽結(jié)石等)、家族史、用藥史(阿司匹林、二甲雙胍、胰島素、降脂藥等)及血脂水平等。其中腫瘤部位以結(jié)腸脾曲為界分為右半結(jié)腸、左半結(jié)腸及直腸；腫瘤分化程度分為高、中、低3種，對(duì)于印戒細(xì)胞癌歸為低分化，對(duì)于介于兩種分化等級(jí)之間如“高-中分化”者計(jì)入較嚴(yán)重等級(jí)，對(duì)于無(wú)法獲取明確資料者則不予統(tǒng)計(jì)；腫瘤分期按照Dukes改良分期方法[2]。每天吸煙1支以上且持續(xù)半年以上者視為吸煙者。每周酒精攝入量 ≥30 g定義為飲酒。 糖尿病陽(yáng)性規(guī)定為明確的2型糖尿病病史，排除1型糖尿病及未確定類型者。 由于膽囊結(jié)石而接受膽囊切除術(shù)或曾通過(guò)超聲或 CT診斷為膽石癥超過(guò)1年者視為膽石癥陽(yáng)性。有明確的高血壓、冠心病、腦卒中史者定義為高血壓、冠心病、腦卒中陽(yáng)性。過(guò)去1年內(nèi)每周至少使用1次阿司匹林視為應(yīng)用阿司匹林，二甲雙胍、胰島素、降脂藥等同理。血脂水平由解放軍第306醫(yī)院檢驗(yàn)科采用HITACHI 7600生化儀檢測(cè)，參考值范圍：總膽固醇(CHOL)2.8～5.2 mmol/L、甘油三酯(TG)0.56～1.7 mmol/L、低密度脂蛋白(LDL)1.9～3.8 mmol/L、高密度脂蛋白(HDL)0.83～3.0 mmol/L。完成的調(diào)查表均經(jīng)過(guò)復(fù)查、審核，對(duì)有缺項(xiàng)、漏項(xiàng)者若無(wú)法補(bǔ)全信息，則在相應(yīng)項(xiàng)目統(tǒng)計(jì)時(shí)予以剔除。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，單因素分析主要采用χ2檢驗(yàn)及非參數(shù)檢驗(yàn)。經(jīng)單因素分析，初步篩選出差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的研究因素，納入多因素條件Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析，并計(jì)算各研究因素與原發(fā)性結(jié)直腸癌的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度OR值及其95%CI。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 497例原發(fā)性結(jié)直腸癌患者中，按病變部位分右半結(jié)腸癌123例，左半結(jié)腸癌106例，直腸癌266例，另有1例左半、右半結(jié)腸均累及，1例為升結(jié)腸、直腸同時(shí)累及；按分化程度分，低分化86例，中分化207例，高分化83例，另有121例資料不詳；按疾病分期統(tǒng)計(jì)，Dukes改良分期1期22例，2期112例，3期165例，4期186例，另有12例資料不詳。

2.2 單因素分析 病例組與對(duì)照組在服用降脂藥及二甲雙胍方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而在吸煙、飲酒、血脂水平、糖尿病、高血壓、冠心病、腦卒中、膽囊結(jié)石/切除、阿司匹林、胰島素等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)。

2.3 多因素分析 將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素代入條件Logistic回歸模型，采用Forward LR法進(jìn)行多因素分析。結(jié)果顯示，服用降脂藥及二甲雙胍為原發(fā)性結(jié)直腸癌發(fā)生的保護(hù)因素(P<0.05，見(jiàn)表2)。

表1 單因素分析結(jié)果Tab 1 Results of single-factor analysis

表2 多因素條件Logistic回歸分析結(jié)果Tab 2 Results of conditional Logistic regress analysis

2.4 患者性別、年齡、腫瘤發(fā)生部位、分化程度相互之間的關(guān)系 對(duì)病例組中資料齊全的患者進(jìn)行分析，年齡分組依據(jù)文獻(xiàn)[3]劃分為青年組(<45歲)、中年組(45～59歲)、老年組(≥60歲)[3]。結(jié)果顯示，患者年齡與腫瘤分化程度之間存在相關(guān)性，青年組低分化腫瘤比例(44.8%)高于老年組(24.0%)(P<0.05)。而性別與腫瘤部位及分化程度、年齡與腫瘤部位、腫瘤部位與分化程度之間無(wú)相關(guān)性(P>0.05，見(jiàn)表3～5)。

表3 腫瘤發(fā)生部位與分化程度的關(guān)系[例數(shù)(%)]Tab 3 Relationship between tumor’s location and the degree of differentiation [n(%)]

表4 患者性別與腫瘤部位、分化程度的關(guān)系[例數(shù)(%)]Tab 4 Relationship of gender with tumor’s location and the degree of differentiation [n(%)]

注：1例左半、右半結(jié)腸均累計(jì)，1例升結(jié)腸、直腸同時(shí)累及。

表5 患者年齡與腫瘤部位、分化程度的關(guān)系[例數(shù)(%)]Tab 5 Relationship of age with tumor’s location and the degree of differentiation [n(%)]

3 討論

結(jié)直腸癌的發(fā)生是由環(huán)境、飲食、生活習(xí)慣和遺傳等多因素協(xié)同作用的結(jié)果，是在致癌物作用下，結(jié)合細(xì)胞遺傳因素導(dǎo)致細(xì)胞遺傳突變而逐漸發(fā)展為癌[4]。明確結(jié)直腸癌發(fā)生的流行病學(xué)特征，從而采取措施及早干預(yù)，將對(duì)減少結(jié)直腸癌發(fā)病、改善預(yù)后發(fā)揮重要作用。本研究回顧性分析了原發(fā)性結(jié)直腸癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素、保護(hù)性因素及腫瘤的部分臨床特征，現(xiàn)從以上兩方面進(jìn)行討論。

3.1 原發(fā)性結(jié)直腸癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素及保護(hù)因素 關(guān)于吸煙與結(jié)直腸癌發(fā)生的關(guān)系，Liang等[5]進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)吸煙與結(jié)直腸癌發(fā)生存在相關(guān)性，這種相關(guān)性在各吸煙人群(仍在吸或已戒煙、不同吸煙指數(shù)、不同開(kāi)始吸煙年齡)中均存在；進(jìn)一步分析顯示吸煙人群發(fā)生直腸癌的危險(xiǎn)要明顯高于結(jié)腸癌。但在我們的研究中未能發(fā)現(xiàn)這一聯(lián)系，有可能是因?yàn)楸敬窝芯繕颖玖枯^小的原因。

對(duì)于飲酒與結(jié)直腸癌的關(guān)系，F(xiàn)edirko等[6]發(fā)現(xiàn)重度飲酒者(折合為乙醇，>12.5g/d)發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增高。本次研究中飲酒的準(zhǔn)確信息不夠全面，因此未能對(duì)飲酒者分層統(tǒng)計(jì)。根據(jù)我們的研究結(jié)果，飲酒與原發(fā)性結(jié)直腸癌之間無(wú)明確相關(guān)性，這與Lim等[7]的研究結(jié)論相似。

血脂是否會(huì)影響結(jié)直腸癌發(fā)生，來(lái)自歐洲的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[8]關(guān)注了這一問(wèn)題。該研究從10個(gè)西歐國(guó)家52萬(wàn)受試者中篩選出1 238例結(jié)直腸癌患者及與之相匹配的對(duì)照組人群，進(jìn)而統(tǒng)計(jì)分析了血脂諸項(xiàng)指標(biāo)與結(jié)直腸癌發(fā)生的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HDL與結(jié)直腸癌發(fā)生存在負(fù)相關(guān)，即高濃度HDL是結(jié)直腸癌發(fā)生的保護(hù)因素，而其他幾項(xiàng)血脂指標(biāo)則與之無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。我們的研究則發(fā)現(xiàn)血脂4項(xiàng)(CHOL、TG、LDL、HDL)均與原發(fā)性結(jié)直腸癌發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性，但TG、HDL的統(tǒng)計(jì)P值均約0.06，對(duì)于這兩個(gè)結(jié)果按照既定界值解讀為無(wú)顯著性差異，但是否因?yàn)橛^察例數(shù)不夠，從而掩蓋了其與原發(fā)性結(jié)直腸癌之間可能存在的統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性，這有待于今后增加樣本量得出進(jìn)一步的結(jié)論。服用他汀類降脂藥可以減少結(jié)直腸癌的發(fā)生，這一結(jié)論也見(jiàn)于其他的文獻(xiàn)[9]。研究[10-11]發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物除了能夠抑制膽固醇生物合成，還能夠抑制細(xì)胞增殖及炎癥反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而發(fā)揮抑制腫瘤生長(zhǎng)的效應(yīng)，這可能是其抗腫瘤的部分機(jī)理。也有研究[12]否定他汀類藥物對(duì)結(jié)腸癌發(fā)生的保護(hù)效應(yīng)。

有研究[13]發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病與結(jié)直腸癌發(fā)生相關(guān)，這種相關(guān)性在不同性別、不同腫瘤部位的患者中均存在，此后有學(xué)者提出胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)-高胰島素血癥理論來(lái)解釋這一結(jié)果[14]，該理論認(rèn)為，因?yàn)?型糖尿病的生理基礎(chǔ)是胰島素抵抗，機(jī)體代償性增加胰島素分泌以克服外周胰島素抵抗，增加的胰島素和自由IGF-1水平會(huì)促進(jìn)結(jié)腸細(xì)胞增殖，在其他因素聯(lián)合作用下，最終導(dǎo)致結(jié)直腸癌發(fā)生。而且，外源性應(yīng)用胰島素會(huì)進(jìn)一步提高血中胰島素濃度，促進(jìn)腫瘤發(fā)生，這也與其他研究的結(jié)果吻合[15]。而另一常用降糖藥物—二甲雙胍，則在幾項(xiàng)研究中被發(fā)現(xiàn)具有減緩結(jié)腸息肉形成、延長(zhǎng)結(jié)直腸癌患者整體生存時(shí)間的作用[16-17]，其機(jī)理被認(rèn)為是該藥能夠激活單磷酸腺苷活化的蛋白激酶(AMP-activatedproteinkinase，AMPK)，AMPK激活后可以抑制蛋白合成進(jìn)而抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖，從而表現(xiàn)出強(qiáng)力的抗增殖效應(yīng)[18]。本研究中未發(fā)現(xiàn)2型糖尿病、使用胰島素與原發(fā)性結(jié)直腸癌之間存在關(guān)聯(lián)，但發(fā)現(xiàn)二甲雙胍具有預(yù)防原發(fā)性結(jié)直腸癌發(fā)生的作用，這與前述文獻(xiàn)[16-17]結(jié)果相似。提示今后對(duì)于結(jié)直腸癌高危人群可否口服二甲雙胍加以預(yù)防，對(duì)該藥的使用劑量、療程及安全性值得臨床探索。

有研究[19]指出，腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)激活是高血壓的病因之一，而RAS系統(tǒng)激活也參與了包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的許多惡性腫瘤的進(jìn)展[20]。本研究發(fā)現(xiàn)冠心病、腦卒中與原發(fā)性結(jié)直腸癌無(wú)明顯相關(guān)，這與Robertson等[12]的結(jié)論一致。在一項(xiàng)對(duì)14 033例患者為期20年的隨訪研究中，Rothwell等[21]發(fā)現(xiàn)每日服用至少75mg阿司匹林，堅(jiān)持?jǐn)?shù)年，即可顯著減少結(jié)直腸癌的發(fā)生率和死亡率，這種獲益在近端結(jié)腸尤其明顯,作者分析與該藥能夠抑制環(huán)氧合酶-2(COX-2)有關(guān)。在我們的研究中，則未能觀察到阿司匹林具有這一保護(hù)作用。

Shao等[22]觀察到接受膽囊切除術(shù)的患者，其發(fā)生結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加，但與直腸癌無(wú)關(guān)，這與我們的觀察結(jié)果不一致。

3.2 腫瘤的部分臨床特征 我們針對(duì)病例組的統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性結(jié)直腸癌青年患者腫瘤的惡性程度高于老年患者，而性別與腫瘤部位及分化程度、年齡與腫瘤部位、腫瘤部位與分化程度之間均無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。而B(niǎo)enedix等[23]通過(guò)觀察則認(rèn)為右半結(jié)腸癌較左半結(jié)腸癌更多發(fā)于老年人和女性患者，且腫瘤分化程度更差，由此他認(rèn)為右半結(jié)腸癌與左半結(jié)腸癌具有不同的腫瘤特性，據(jù)此將結(jié)直腸癌分層將有助于今后對(duì)其的優(yōu)化治療。Fairley等[24]研究發(fā)現(xiàn)<50歲的年輕結(jié)直腸癌患者，其腫瘤分化程度較差的比例更高，該結(jié)論與本文相似；Ghazi等[25]研究也發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者中，性別與腫瘤分化程度之間無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。對(duì)于以上研究結(jié)論的不同，有可能存在人種差異、地域環(huán)境等因素的影響，還需要不斷擴(kuò)大觀察以準(zhǔn)確掌握結(jié)直腸癌的臨床特征，指導(dǎo)臨床診治。

由于本研究系來(lái)自對(duì)住院病歷的回顧性分析，對(duì)于病歷中無(wú)法提供的信息諸如生活方式、膳食習(xí)慣如進(jìn)食紅肉、體育鍛煉、BMI等因素均無(wú)法統(tǒng)計(jì)；而且回顧性研究病歷中信息有可能不夠全面準(zhǔn)確；加之研究樣本量小，這些均是本文的不足，期待在今后的工作中不斷完善豐富。

本文對(duì)解放軍第306醫(yī)院近年來(lái)收治的原發(fā)性結(jié)直腸癌病例的臨床特征、可能的危險(xiǎn)因素及保護(hù)因素進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)原發(fā)性結(jié)直腸癌青年患者惡性程度高于老年患者，服用他汀類降脂藥和/或二甲雙胍可減少原發(fā)性結(jié)直腸癌發(fā)生。而吸煙、飲酒、血脂水平、糖尿病、高血壓、冠心病、腦卒中、膽囊結(jié)石/切除、阿司匹林、胰島素等因素與原發(fā)性結(jié)直腸癌發(fā)生無(wú)明顯關(guān)聯(lián)；性別與腫瘤部位及分化程度、年齡與腫瘤部位、腫瘤部位與分化程度之間無(wú)明顯相關(guān)性。以上結(jié)論對(duì)臨床工作具有一定指導(dǎo)價(jià)值，今后仍需繼續(xù)圍繞結(jié)直腸癌的病因和臨床特征展開(kāi)研究，以促進(jìn)該病的早期防治，進(jìn)一步改善患者的預(yù)后。

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(責(zé)任編輯：馬 軍)

Clinical characteristics of 497 patients with primary colorectal cancer

ZHOU Zhiyong,DONG Hongyan,MA Wenmin,WANG Hong,XU Qing,ZENG Yuan

Department of Geriatric Medicine,the 306th Hospital of PLA,Beijing 100101,China

Objective To explore the clinical characteristics of patients with primary colorectal cancer and provide some references for prevention and treatment of this disease in the future. Methods Primary colorectal cancer patients admitted in PLA 306th Hospital from Jan. 2008 to Jul. 2014 were collected in the retrospective case-control study. Non-colorectal cancer patients were collected as controls. Both groups’ clinical characteristics (age,sex,tumor location,tumor differentiation degree,medications,past medical history,serum lipid level) were compared with Chi-square test or nonparametric test firstly,then multi-variables Logistic regression analysis was conducted to those variables which were found closed related with primary colorectal cancer. In addition,the relationship among patients’ sex,age,tumor location and tumor differentiation degree in case group were analyzed respectively. Results Single-variable analysis showed there was significant difference in using statin and/or metformin between two groups (P<0.05),but no difference in smoking,alcohol drinking,serum lipid level,diabetes,hypertension,coronary artery disease,stroke,cholecystectomy,using Aspirin and insulin between two groups. Multi-variables analysis showed that statin and/or metformin could prevent primary colorectal cancer (P<0.05). In case group,age was related with tumor differentiation degree (P<0.05),the proportion of poorly differentiated tumor in younger group was higher than that in elder group (P=0.008),but gender was not related with tumor site and differentiation degree,age was not related with tumor site,tumor site was not related with differentiation degree (P>0.05). Conclusion The proportion of poorly differentiaed colorectal cancer in young people is higher than old patients. Using statin and/or metformin could prevent primary colorectal cancer.

Primary colorectal cancer; Clinical characteristics; Case-control study; Conditional Logistic regression

周智勇，主治醫(yī)師，博士，研究方向：消化道腫瘤的早期診治。E-mail: 28752705@qq.com

曾源，博士，副主任醫(yī)師，研究方向：老年醫(yī)學(xué)和心血管疾病診治。E-mail: CZ83507@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.02.008

R735.3+4

A

1006-5709(2016)02-0148-05

2015-06-18